專利名稱：治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等均是當(dāng)今世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一，是死亡的首要原因，是人類健康的頭號殺手。為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如專利申請?zhí)枮?3113176、名稱為“通塞脈浸膏在制備治療腦中風(fēng)藥物中的應(yīng)用”和專利申請?zhí)枮?3119593、名稱為“注射用脈絡(luò)寧口服固體制劑的制備方法”均為治療這方面疾病的藥物；但是這兩種產(chǎn)品均使用了石斛這種藥材；它存在的主要問題是一方面，由于石斛這種藥材在長期的進(jìn)化演變中，種子萌發(fā)率低，生長條件苛刻，再加上人類長期大量的采挖，自然界中生存的已經(jīng)很少，瀕臨滅絕，已被國家列為二級保護(hù)植物；所以它們的藥材來源存在一定的問題；另一方面，由于患心腦血管疾病的患者逐年增多，所以需要向市場提供更多的、效果顯著的、沒有副作用的治療藥品。鑒于這些情況，尋找一種藥材配伍簡單、治療效果理想，沒有毒副作用，制備工藝合理有效的治療藥物制劑成了人們急需解決的事情。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法；在這種藥品中不使用石斛這種藥材，制成的藥品同樣能夠比較有效的治療心腦血管疾病如冠心病、腦血栓、老年性癡呆等因血管窄縮、血流量減少等原因致使供血不足引發(fā)的疾病；本發(fā)明根據(jù)祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論，采用金銀花，牛膝，玄參，燈盞細(xì)辛或三七中的一種或兩種配伍做成制劑；它具有清熱滋陰、活血化淤、通脈舒絡(luò)，具有擴張血管、改善微循環(huán)、增加血流量及抗凝血、溶血栓等作用。例如冠心病是冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致心肌缺血，缺氧而引起心臟病，配伍合用，可起到改善心肌代謝作用、增加冠狀動脈血流，改善心肌的血供以緩解心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長期使用；同時本發(fā)明還保護(hù)了國家二級保護(hù)植物，有利于自然環(huán)境正常、和諧的發(fā)展。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算，它主要由金銀花10-80重量份，牛膝15-85重量份，玄參15-80重量份，燈盞細(xì)辛、三七中的一種或兩種20-85重量份制作而成。準(zhǔn)確的說，它主要由金銀花50重量份，牛膝50重量份，玄參50重量份，燈盞細(xì)辛、三七中的一種或兩種50重量份制作而成。本發(fā)明所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。本發(fā)明所述的優(yōu)選制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、微丸劑、軟膠囊劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、凝膠劑。本發(fā)明的制備方法將藥物粉碎加3～10倍量水浸泡1～5小時，煎煮1～5次，每次1～3小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.20，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.20～1.40，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，然后分別制成不同的制劑。準(zhǔn)確的說將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加無菌注射用水至全量，再加入10mg/ml甘露醇，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，即得注射劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，再加入0.1％焦亞硫酸鈉和注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得注射劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羥丙基纖維素，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入預(yù)膠化淀粉、乳糖的混合粉(預(yù)膠化淀粉∶乳糖＝1∶2)與主藥比例為1∶1，加入2％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，以95％乙醇為潤濕劑制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸鎂和5％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，壓片，即得分散片劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)，濃度為30～50％乙醇為潤濕劑，濃度為3～5％PVP為粘合劑，置包衣造粒機內(nèi)，調(diào)節(jié)包衣制粒機主機轉(zhuǎn)速100～120r、min、鼓風(fēng)量10×10L/ml制備中藥微丸，成型時間為10～15min，制備結(jié)束后，繼續(xù)滾圓1h，隨即調(diào)節(jié)熱風(fēng)速度50℃～60℃干燥，即得微丸劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混勻，制成內(nèi)容物，以明膠為囊材，制丸，干燥，即得軟膠囊劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羥丙基纖維素，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉鈉，壓片，即得片劑。
將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為40～70％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為70～90％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得膠囊制劑。
根據(jù)中醫(yī)藥理論，金銀花清熱解毒，涼散風(fēng)熱；牛膝補肝腎，逐瘀通經(jīng)，兩者共為君藥；玄參涼血滋陰，為臣藥；三者配伍，擴張血管、改善微循環(huán)、增加血流量及抗凝血、溶血栓等作用；若佐以燈盞細(xì)辛，可起到活血化瘀，通經(jīng)活絡(luò)的作用，燈盞花素通過改善血管循環(huán)增加腦血流量、降低血管阻力，提高血腦屏的通透性，擴張冠脈血管和外周血管，減輕心肌耗氧量，增加心肌營養(yǎng)性血流，增強機體耐缺氧能力，可以增強組方治療心腦血管所致的后遺癥，例如癱瘓等的作用；若佐以三七，散瘀止血，消腫定痛，其黃酮苷有明顯增加冠狀脈血流量，減慢心律以及減少心肌耗氧量，配伍使用增強治療心絞痛的作用。本發(fā)明對于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。而且本發(fā)明為純中藥制劑，其不良反應(yīng)小、可供病人長期使用。本發(fā)明所需的藥材來源豐富，而且提供了多種制劑的詳細(xì)制作工藝，可以直接用于指導(dǎo)實際生產(chǎn)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比較，組方構(gòu)成簡單、制備方法科學(xué)、合理，得到的制劑產(chǎn)品能夠有效防治心腦血管方面的疾??；尤其是燈盞花素，可以增強組方治療心腦血管所致的后遺癥，例如癱瘓等的作用；三七所含的黃酮苷有明顯增加冠狀脈血流量，減慢心律以及減少心肌耗氧量，配伍使用增強治療心絞痛的作用。綠原酸為君藥金銀花的主要有效成分之一，在水溶液中不穩(wěn)定，易氧化分解，本申請人通過大量實驗發(fā)現(xiàn)用焦亞硫酸鈉可以解決該制劑穩(wěn)定性的問題；本申請人還發(fā)現(xiàn)PH值直接影響三七所含的黃酮苷在注射劑中的穩(wěn)定性、澄明度，只有當(dāng)PH值為7.5-8.0時產(chǎn)品的穩(wěn)定性、澄明度最好。本發(fā)明制劑還可用于治療肝腎綜合癥，糖尿病，肺心病等。在方中不再使用石斛這種國家保護(hù)的植物；達(dá)到了發(fā)明的目的。
申請人進(jìn)行了一系列實驗，可以證明本發(fā)明提供的藥物具有有效的效果；實驗例1提取工藝篩選君藥金銀花的主要有效成分之一為綠原酸，具有抗炎、抗病毒、降血脂、免疫調(diào)節(jié)、保肝利膽之功效等；君藥牛膝的主要活性成分之一為齊墩果酸，具有護(hù)肝、降糖、降脂、抗炎、抗氧化作用，兩者是本發(fā)明產(chǎn)品的重要起效成分，提取工藝直接影響產(chǎn)品的療效和質(zhì)量。
齊墩果酸％綠原酸％水提醇沉法0.75 0.62回流萃取法0.63 0.52醇提水沉法0.48 0.50結(jié)果顯示本發(fā)明的提取工藝合理可行，有效成分提取率高。
實驗例2成型工藝篩選成型工藝直接關(guān)系到產(chǎn)品的性狀和在體內(nèi)的吸收利用，是本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)。
平均崩解時間采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑或膠囊劑取6個單位，計算完全通過篩網(wǎng)時間的平均值。
溶化性取顆粒劑10g，加熱水20倍，攪拌5分鐘，立即觀察。
(1)顆粒劑
①輔料(用量3％)淀粉漿阿拉伯膠 低取代羥丙基纖維素顆粒外觀 溶化變形且粘連潮濕且溶化變形顆粒微潮溶化性 全部溶解t＜30s全部溶解t＞30s全部溶解t＜30s制粒難易程度 易制粒且顆粒均勻 難制粒、顆粒過粘 易制粒且顆粒均勻②低取代羥丙基纖維素對溶化性的影響(n＝3)低取代羥丙基纖維素用量(％) 1 2 3溶化性 全部溶解t＞30s 全部溶解t＝20s全部溶解＝25s(2)膠囊劑①粘合劑 用量％外觀崩解時限(min)甲基纖維素 5 顆粒微潮30淀粉 5 潮濕且溶化變形 45低取代羥丙基纖維素 5 顆粒微潮40②甲基纖維素對崩解時限的影響(n＝3)甲基纖維素用量(％)1 2 3 5 9崩解時限(min) 4025203130(3)片劑崩解劑的篩選①崩解劑用量％外觀 崩解時限(min)干燥淀粉5 片疏松 29羧甲基淀粉鈉5 硬度好，有光澤度 30羧甲基纖維素5 硬度好，光潔 55②羧甲基淀粉鈉用量對崩解時限的影響(n＝3)羧甲基淀粉鈉用量(％) 1 2 3 5 7崩解時限(min)4222293538(4)注射液綠原酸為君藥金銀花的主要有效成分之一，在水溶液中不穩(wěn)定，易氧化分解，抗氧劑的選擇對產(chǎn)品的穩(wěn)定性至關(guān)重要。本申請人還發(fā)現(xiàn)PH值直接影響三七所含的黃酮苷在注射劑中的穩(wěn)定性、澄明度。
①抗氧劑的選擇(PH7.5-8.0) 0月 3月抗氧劑 用量％色澤澄明度 綠原酸(mg/ml)色澤澄明度 綠原酸(mg/ml)- - 淡黃色 澄明3.48 淡黃色 澄明3.13亞硫酸氫鈉 0.1 淡黃色 差 3.42 黃棕色 差 3.22焦亞硫酸鈉 0.1 淡黃色 澄明3.50 淡黃色 澄明3.24硫脲 0.1 淡黃色 澄明3.41 淡黃色 澄明3.12
亞硫酸氫鈉 0.2淡黃色澄明 3.49 黃棕色 差3.41焦亞硫酸鈉 0.2淡黃色澄明 3.45 淡黃色 差3.28硫脲 0.2淡黃色澄明 3.57 黃棕色 差3.21②PH值的選擇 0月 3月pH值 澄明度色澤 澄明度色澤6.0 差黃棕色 差黃棕色6.5 差黃棕色 差黃棕色7.0 差淡黃色 差黃棕色7.5 明淡黃色 澄明 淡黃色8.0 澄明 淡黃色 澄明 淡黃色8.5 明淡黃色 差淡黃色(5)粉針劑賦形劑的選擇粉針劑更有利于綠原酸的穩(wěn)定，為確保干燥后的結(jié)晶均勻，色澤一致，質(zhì)地良好，具有良好的物理強度和較快的溶解度，本申請人進(jìn)行了賦形劑的篩選。
賦形劑 用量(mg/ml) 澄明度 成型性 溶解速度(s)- -差 收縮40甘露醇 5良好稍收縮 35甘露醇 10 良好無收縮 15葡萄糖 5良好粗糙30葡萄糖 10 良好稍收縮 20甘氨酸 5差 粗糙36甘氨酸 10 差 粗糙32(6)分散片分散片是指遇水可迅速崩解形成均勻的粘性混懸液的非包衣片劑，它兼俱片劑和液體制劑的優(yōu)點；除了具有普通片穩(wěn)定性好，便于攜帶，服用方便等優(yōu)點外，還有生物利用度較高的優(yōu)點，既可直接吞服，也可投入水中迅速崩解，形成均勻的混懸液后服用，特別適用于吞服困難的患者，本申請人為了提高藥物的生物利用度，便于患者服用，研制了分散片。
①初步崩解劑篩選崩解劑均為片劑重量的5％，混勻，以95％乙醇為潤濕劑制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入硬脂酸鎂0 5％，壓片，測崩解時限。
序號崩解劑崩解時限/min1 交聯(lián)CMC-Na26.852 CMS-Na27.833 PVPP 30.224 L-HPC 45.015 MCC10246.146 MCC10148.167 HPMC 60.07根據(jù)以上結(jié)果，選序號1、2、3進(jìn)一步優(yōu)化。
②制備工藝改進(jìn)(外加崩解劑)取浸膏，以95％乙醇為潤濕劑制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入崩解劑均為片劑重量的5％，硬脂酸鎂05％，壓片，即得。測崩解時限。
序號 崩解劑崩解時限/min1 交聯(lián)CMC-Na11.062 CMS-Na23.143 PVPP 7.51據(jù)實驗結(jié)果，選PVPP(交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮)為崩解劑。
③輔料和工藝的進(jìn)一步篩選序號 制粒方法崩解劑加入方法/％稀釋劑/％崩解時限/min內(nèi)加 外加 預(yù)膠化淀粉乳糖1 全粉末直接壓片5 4.5 9.172 濕法制粒 5 4.5 5.153 濕法制粒5 5 4.5 17.034 濕法制粒5 4.5 31.325 濕法制粒5 5 2.25 2.252.516 濕法制粒5 5 3.0 1.5 19.037 濕法制粒2 5 1.5 3.0 1.548 濕法制粒5 2 1.5 3.0 7.53結(jié)果表明，確定處方7，即處方中稀釋劑為預(yù)膠化淀粉∶乳糖(1∶2)與主藥比例為(1∶1)，崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(內(nèi)加2％，外加5％)，潤滑劑為硬脂酸鎂(0.5％)制得的分散片性能好。
(7)微丸等量浸膏粉分別加入不同賦型劑、不同粘合劑及潤濕劑，采用流化床制粒技術(shù)與工藝制備微丸。即浸膏粉加入賦型劑、粘合劑及潤濕劑，置包衣造粒機內(nèi)，調(diào)節(jié)包衣制粒機主機轉(zhuǎn)速100～120r/min、鼓風(fēng)量10×10L/ml制備中藥微丸。制備結(jié)束后，繼續(xù)滾圓1h。隨即調(diào)節(jié)熱風(fēng)速度50℃～60℃干燥一定時間即可。
浸膏粉賦形劑 潤濕劑粘合劑 成型時間(min) 外觀性狀微丸大小g 種類 用量g 濃度 種類濃度 種類20無 水 30％ 蜂蜜 10～15min 粘連成團(tuán)不能成型20無 30～50％ 乙醇20％ 蔗糖 15～20min 粘連成團(tuán)不能成型20無 70～90％ 乙醇1～5％PVP15～20min 粘連成團(tuán)不能成型20無 30～50％ 乙醇3～5％PVP15～20min 粘連成團(tuán)不能成型20淀粉 10 30～50％ 乙醇1～5％PVP10～15min 成不規(guī)則狀 不易成型20微晶纖維素10 30～50％ 乙醇3～5％PVP10～15min 球形圓整100％過18目篩20微晶纖維素10 70～90％ 乙醇3～5％PVP15～20min 成不規(guī)則狀 不易成型20淀粉 10 30～50％ 乙醇3～5％PVP15～20min 球形圓整88％過18目篩結(jié)果表明最佳處方為浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1，濃度為30～50％乙醇為潤濕劑，濃度為3～5％PVP為粘合劑，成型時間為10～15min，制得微丸外觀性狀球形圓整，全部通過18目藥典篩，性能良好。
(8)軟膠囊將各軟膠囊于40℃存放6個月，在37℃，100rpm的人工胃液中測定其崩解時間。
輔料的選擇處方號 干浸膏粉(g)填充劑 崩解時間1 10 聚乙二醇6000(550g) 1.1h2 10 聚乙二醇6000(550g)+5％-10％甘油(100g)20min
3 10聚乙二醇6000(400g) 45min4 10三酸甘油酯(550g) 40min5 10三酸甘油酯(550g)±5％-10％甘油(100g) 15min6 10三酸甘油酯(400g) 30min由結(jié)果可見，最佳處方為干浸膏粉10g、三酸甘油酯550g、5％-10％甘油100g，甘油可減少聚乙二醇6000的硬化作用。
結(jié)果顯示，采用本發(fā)明所選用的輔料所制得的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，可控；使得本發(fā)明所得的產(chǎn)品成型性好。
實驗例3治療心腦血管所致后遺癥的臨床療效對象45例患者均為門診部住院患者，分為3組，其中男24例，女21例，年齡35-75歲，發(fā)病時間2-15天。所有病例均有肢體癱瘓。其中癱瘓肢體肌力0-1級4例，2-4級23例，有失語者15例，語言欠清者22例，有嗆咳者8例，有高血壓者21例，有頭痛頭暈者14例。30例全部經(jīng)頭顱CT.檢查證實，其中有10例伴腦萎縮。方法治療1組本發(fā)明口服液(金銀花、牛膝、玄參、燈盞細(xì)辛)1日3次，每次20ml，療程2周。治療2組本發(fā)明口服液(金銀花、牛膝、玄參、三七)1日3次，每次20ml，療程2周。治療3組脈絡(luò)寧口服液(金銀花、牛膝、玄參、石斛)1日3次，每次20ml，療程2周。
療效判定根據(jù)全國第三屆腦血管會議所定標(biāo)準(zhǔn)分為①基本痊愈意識恢復(fù)正常，肌力達(dá)4-5級，生活自理；②顯效偏癱、失語明顯恢復(fù)，肌力提高2級以上，③有效自覺癥狀減輕，肌力提高8級，但生活不能自理；④無效前后癥狀無變化。
結(jié)果 基本痊愈顯效有效無效治療1組 10 1 2 2治療2組 8 4 1 2治療3組 7 3 1 4結(jié)果顯示，含有燈盞細(xì)辛的本發(fā)明制劑，藥物組合配伍后能有效的治療心腦血管所致的后遺癥。
實驗例4治療心絞痛的臨床療效一般資料將2000年以來符合WHO關(guān)于心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)的60例患者隨機分為3組。治療1組20例，男10例，女10例；年齡45～74歲；其中穩(wěn)定型心絞痛12例，不穩(wěn)定型心絞痛5例，變異型心絞痛3例。治療2組20例，男11例，女9例；年齡50～81歲；其中穩(wěn)定型心絞痛14例，不穩(wěn)定型心絞痛5例，變異型心絞痛1例。治療3組20例，男12例，女8例；年齡47～74歲；其中穩(wěn)定型心絞痛12例，不穩(wěn)定型心絞痛4例，變異型心絞痛4例。兩組年齡、性別及心絞痛類型無統(tǒng)計學(xué)差異。
治療方法治療1組本發(fā)明口服液(金銀花、牛膝、玄參、三七)1日3次，每次20ml，療程2周。治療2組本發(fā)明口服液(金銀花、牛膝、玄參、燈盞細(xì)辛)1日3次，每次20ml，療程2周。治療3組脈絡(luò)寧口服液(金銀花、牛膝、玄參、石斛)1日3次，每次20ml，，療程2周。三組均治療10d為1個療程。
療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效癥狀消失或基本消失，心電圖恢復(fù)正?；虼笾抡！Ｓ行ОY狀發(fā)作次數(shù)、程度、持續(xù)時間明顯減輕，心電圖ST段回升0.05mV以上或倒置T波變淺或由平坦變?yōu)橹绷?；無效2個療程后癥狀及心電圖無明顯變化。
組別 顯效有效無效治療1組15 4 1治療2組11 4 5治療3組9 5 6結(jié)果顯示，含有三七的本發(fā)明制劑，藥物配伍使用后能有效的治療心絞痛。
實驗例5對血瘀模型家兔血液流變性的影響實驗1組脈絡(luò)寧注射劑；實驗2組本發(fā)明注射劑(金銀花、牛膝、玄參、燈盞細(xì)辛、三七)；家兔40只，隨機分為5組，每組8只，♀♂各半，分別為空白對照組、模型對照組、陽性藥對照組及實驗組。各組動物先耳緣靜脈注射(iv)給藥?？瞻准澳Ｐ蛯φ战M注射生理鹽水(NS)1ml/kg，陽性藥組iv葛根素注射液30mg/kg(以NS配成30mg/ml)，實驗組分別注射0.25mg/ml的藥液(以NF配成)，給藥量均為1ml/kg，連續(xù)給藥兩周(14d)，于給藥的第2、13d，除空白對照組外，各兔分別經(jīng)耳緣靜脈注10％高分子右旋糖酐5ml/kg，每日兩次，造成血瘀模型。末次給藥后，再次注射10％高分子右旋糖酐5ml/kg，15min后，心臟采取空腹血6ml，進(jìn)行血液流變學(xué)指標(biāo)檢測，其中血小板聚集率用LBY-NJ2型血小板聚集儀，采用比濁法測定其它采用LBY-N6A+旋轉(zhuǎn)式錐板粘度儀測定。
①對家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響對家兔血小板聚集和纖維蛋白原的影響(x±s，n＝6)組別劑量(ml/kg)體重(kg)血小板聚集(％) 纖維蛋白原(g/L)空白組 - 2.31±0.15 15.54±2.46 2.53±1.16模型組 - 2.45±0.08 38.27±15.052.97±1.41陽性藥組3 2.37±0.11 15.74±3.47 2.55±1.83
實驗1組2 2.32±0.1514.86±2.382.60±0.94實驗2組2 2.43±0.1314.28±3.162.52±1.85②對家兔紅細(xì)胞聚集性的影響組別 劑量ml/kg聚集指數(shù)剛性指數(shù)變形指數(shù)電泳指數(shù)空白組 -1.91±0.22 3.43±0.42 0.71±0.05 4.32±0.46模型組 -2.92±0.70 4.62±2.16 0.76±0.16 6.75±2.14陽性藥組 32.35±0.55 2.96±0.88 0.64±0.15 5.38±2.24實驗1組22.27±0.21 2.94±0.61 0.66±0.13 5.17±0.64實驗2組22.28±0.33 2.93±0.81 0.64±0.12 4.97±0.60結(jié)果顯示，本發(fā)明制劑療效不低于脈絡(luò)寧注射劑，并且沒有使用藥材來源不易的石斛。
實驗例6對大鼠實驗性肝硬化的治療雄性Wistar大鼠，體重200～250g，分為3組；實驗1組肝硬化模型對照組，實驗2組正常對照組，實驗3組本發(fā)明注射劑組。除實驗2組，其余實驗組采用復(fù)合病因刺激制肝硬化模型，即飼以低蛋白高脂膳食，30％酒精為飲料，靜脈注射CCL4。治療組第二天開始給藥，每天一次，腹腔注射本發(fā)明注射劑組0.05ml/100g，對照組注射等量生理鹽水。于實驗第2，4，6，8周末每組處死動物6～8只。取小塊肝組織2％二甲胂酸鈉緩沖戊二醛固定，作電鏡標(biāo)本觀察，其余肝組織95％酒精脫水，丙酮脫脂進(jìn)行膠原蛋白測定。
對肝硬化程度和肝膠原蛋白含量的影響(8周末)組別肝硬化程度 肝膠原蛋白含量-+++ +++ 平均 mg/g肝100093.0 30.1±6.5260000 14.5±1.8313121.75 20.3±2.7結(jié)果顯示實驗8周末肝硬化對照組動物均形成肝硬化，本發(fā)明制劑可以治療肝硬化。
具體的實施方式實施例1金銀花10，牛膝15，玄參15，燈盞細(xì)辛20，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得膠囊制劑。本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2粒。
實施例2金銀花10，牛膝15，玄參15，三七20，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入申基纖維素3％，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉鈉，壓片，即得片劑。
實施例3金銀花10，牛膝15，玄參15，燈盞細(xì)辛10、三七10，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羥丙基纖維素，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
實施例4金銀花80，牛膝85，玄參80，燈盞細(xì)辛85，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，再加入0.1％焦亞硫酸鈉和注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得注射劑。
實施例5金銀花80，牛膝85，玄參80，三七85，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加無菌注射用水至全量，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，即得注射劑。
實施例6金銀花80，牛膝85，玄參80，燈盞細(xì)辛30、三七55，將藥物粉碎加3倍量水浸泡1小時，煎煮1小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10，加乙醇至含醇量為40％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.20，加乙醇至含醇量為70％，靜置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，加蒸餾水，糖漿，即得口服液。
實施例7金銀花50，牛膝50，玄參50，燈盞細(xì)辛50，將藥物粉碎加10倍量水浸泡5小時，煎煮5次，每次3小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.20，加乙醇至含醇量為70％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.40，加乙醇至含醇量為90％，靜置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，滴入以石臘中，即得滴丸劑。
實施例8金銀花50，牛膝50，玄參50，三七50，將藥物粉碎加3倍量水浸泡1小時，煎煮1小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10，加乙醇至含醇量為40％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.20，加乙醇至含醇量為70％，靜置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，加入煉蜜，制丸，即得丸劑。
實施例9金銀花50，牛膝50，玄參50，燈盞細(xì)辛40、三七10，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混勻，制成內(nèi)容物，以明膠為囊材，制丸，干燥，即得軟膠囊劑。
實施例10金銀花50，牛膝50，玄參50，燈盞細(xì)辛30、三七20，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入預(yù)膠化淀粉、乳糖的混合粉(預(yù)膠化淀粉∶乳糖＝1∶2)與主藥比例為1∶1，加入2％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，以95％乙醇為潤濕劑制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸鎂和5％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，壓片，即得分散片劑。
實施例11金銀花50，牛膝50，玄參50，燈盞細(xì)辛10、三七40，將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)，濃度為30～50％乙醇為潤濕劑，濃度為3～5％PVP為粘合劑，置包衣造粒機內(nèi)，調(diào)節(jié)包衣制粒機主機轉(zhuǎn)速100～120r、min、鼓風(fēng)量10×10L/ml制備中藥微丸，成型時間為10～15min，制備結(jié)束后，繼續(xù)滾圓1h，隨即調(diào)節(jié)熱風(fēng)速度50℃～60℃干燥，即得微丸劑。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量組分計算，它主要由金銀花10-80重量份，牛膝15-85重量份，玄參15-80重量份，燈盞細(xì)辛、三七中的一種或兩種20-85重量份制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于按照重量組分計算，它主要由金銀花50重量份，牛膝50重量份，玄參50重量份，燈盞細(xì)辛、三七中的一種或兩種50重量份制作而成。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、微丸劑、顆粒劑、丸劑、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、口服液體制劑、凝膠劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于所述的制劑為注射劑、包括注射液、粉針、凍干粉針，片劑、分散片劑、軟膠囊劑、膠囊劑、顆粒劑、微丸劑、滴丸劑、凝膠劑。
5.如權(quán)利要求1-4所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎加3～10倍量水浸泡1～5小時，煎煮1～5次，每次1～3小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.10～1.20，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.20～1.40，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，得浸膏，然后分別制成不同的制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，加無菌注射用水至全量，再加入10mg/ml甘露醇，真空冷凍干燥或無菌過濾或噴霧干燥或在有機溶媒中重結(jié)晶，即得注射劑。
7.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加注射用水溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.5～8.0，加注射用水及0.1％針用活性炭，混合溶液加熱煮沸，濾過，再加入0.1％焦亞硫酸鈉和注射用水至一定體積，濾過、灌裝、滅菌，即得注射劑。
8.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羥丙基纖維素，加水濕潤，制成顆粒，干燥，即得顆粒劑。
9.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，浸膏加入預(yù)膠化淀粉、乳糖的混合粉(預(yù)膠化淀粉∶乳糖＝1∶2)與主藥比例為1∶1，加入2％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，混勻，以95％乙醇為潤濕劑制粒，放置，60℃干燥，整粒，加入0.5％硬脂酸鎂和5％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，壓片，即得分散片劑。
10.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)，濃度為30～50％乙醇為潤濕劑，濃度為3～5％PVP為粘合劑，置包衣造粒機內(nèi)，調(diào)節(jié)包衣制粒機主機轉(zhuǎn)速100～120r、min、鼓風(fēng)量10×10L/ml制備中藥微丸，成型時間為10～15min，制備結(jié)束后，繼續(xù)滾圓1h，隨即調(diào)節(jié)熱風(fēng)速度50℃～60℃干燥，即得微丸劑。
11.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，干膏粉碎，浸膏粉加入三酸甘油酯(浸膏∶三酸甘油酯＝1∶55)、5％-10％甘油(浸膏∶甘油＝1∶10)，混勻，制成內(nèi)容物，以明膠為囊材，制丸，干燥，即得軟膠囊劑。
12.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為60％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為80％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入2％低取代羥丙基纖維素，加水濕潤，制成顆粒，干燥，加入2％羧甲基淀粉鈉，壓片，即得片劑。
13.按照權(quán)利要求5所述的治療心腦血管疾病的中藥制劑的制備方法，其特征在于將藥物粉碎，加6倍量水浸泡2小時，煎煮2次，每次1.5小時，過濾，合并濾液，濃縮至相對密度1.16，加乙醇至含醇量為40～70％，靜置，取上清液，回收乙醇并濃縮至相對密度1.36，加乙醇至含醇量為70～90％，靜置，取上清液，回收乙醇，加入3％甲基纖維素，加水濕潤后制粒，混勻，裝入膠囊，即得膠囊制劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，它主要由金銀花，牛膝，玄參，燈盞細(xì)辛、三七中的一種或兩種制作而成，與現(xiàn)有技術(shù)相比較，組方構(gòu)成簡單、制備方法科學(xué)、合理，得到的制劑產(chǎn)品能夠有效防治心腦血管方面的疾??；尤其是燈盞花素，可以增強組方治療心腦血管所致的后遺癥，例如癱瘓等的作用；三七所含的黃酮苷有明顯增加冠狀脈血流量，減慢心律以及減少心肌耗氧量，配伍使用增強治療心絞痛的作用，本發(fā)明制劑還可用于治療肝腎綜合癥，糖尿病，肺心病等。
文檔編號A61P9/10GK1569161SQ20041002251
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者于文勇 申請人:北京奇源益德藥物研究所