專利名稱：口服降血糖復(fù)方藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口服降血糖復(fù)方藥物制劑，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域
背景技術(shù)：
無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是在發(fā)展中國(guó)家，糖尿病的發(fā)病率都在逐年上升。從世界衛(wèi)生組織公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，1995年全球糖尿病患者僅3000萬(wàn)人左右，而到了1997年已增至1.35億，且據(jù)權(quán)威人士預(yù)測(cè)，到2010年將達(dá)到2.4億，患者增幅最快的地區(qū)為亞洲和非洲。糖尿病作為一種嚴(yán)重的非傳染性慢性疾病現(xiàn)已成為世界各國(guó)密切關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，糖尿病已成為全球范圍內(nèi)繼心血管和腫瘤疾病之后的″第三號(hào)殺手″。
我國(guó)的糖尿病人增加的速度之快令人擔(dān)憂。隨著人民生活條件的不斷改善，人口老齡化以及生活改善后的營(yíng)養(yǎng)調(diào)節(jié)不當(dāng)，致使我國(guó)糖尿病患者的發(fā)生率和死亡率也在逐年劇增。從我國(guó)各地區(qū)分布的調(diào)研結(jié)果來(lái)看，80年代我國(guó)糖尿病患者的發(fā)病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年來(lái)更以每年0.1％的速度迅速增長(zhǎng)，已形成一個(gè)不容忽視的患病群體，這其中有90％的患者為2型糖尿病患者，即非胰島素依賴性患者(niddn)對(duì)于niddn患者來(lái)說(shuō)，除了飲食療法、運(yùn)動(dòng)療法外，大多數(shù)的患者都會(huì)隨著年齡的增加、病史的延長(zhǎng)使病情逐漸加重，最后不得不采用藥物療法控制。
糖尿病的危害不僅在于它本身，而且還在于它的慢性并發(fā)癥。由于病人的體內(nèi)血糖長(zhǎng)期處于高水平狀態(tài)，就會(huì)引發(fā)多臟器的損壞，如大血管病變所至心腦血管梗塞、肢體血管閉塞引起高血壓、冠心病、腦卒中繼下肢壞組；微血管病變所至腎臟、視網(wǎng)膜病變；神經(jīng)系統(tǒng)合并癥導(dǎo)致蛋白尿尿毒癥、視力下降失明、四肢疼痛、感覺(jué)排尿困難、腹部漲痛等。如何改善糖尿病人的生活質(zhì)量，一直是醫(yī)患雙方均十分關(guān)心的問(wèn)題。因此，開(kāi)發(fā)研究安全有效的降糖藥已是擺在藥界人士面前的緊要任務(wù)了。
羅格列酮是噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，可增強(qiáng)胰島素對(duì)骨骼肌、肝臟、脂肪組織的作用而直接減輕胰島素抵抗，稱為胰島素增敏劑，可用于治療2型糖尿病。20世紀(jì)80年代研制出此類藥的第一個(gè)品種西格列酮(ciglitazone)，以后陸續(xù)合成了多種以噻唑烷二酮為基礎(chǔ)的衍生物。已進(jìn)行較多臨床研究的為曲格列酮(ciglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)，前者于1997年以來(lái)，出現(xiàn)了一些引起嚴(yán)重肝損害的報(bào)道，故已停用。目前使用較多的為羅格列酮。
有資料顯示在臨床應(yīng)用上，對(duì)于不能依靠飲食和鍛煉有效控制高血糖以及單獨(dú)使用磺酰脲類或二甲雙胍不能很好控制血糖的2型糖尿病患者，醫(yī)生是將磺酰脲類降糖藥和胰島素增敏劑分別給藥，以達(dá)到降血糖的作用；但是這種方法并不科學(xué)，沒(méi)有準(zhǔn)確的給藥依據(jù)、給藥量也比較隨意；目前尚沒(méi)有見(jiàn)到這種復(fù)方制劑的研究報(bào)道；對(duì)于患者來(lái)講，現(xiàn)有的服藥方式服用量不易控制、服用次數(shù)多，使用不方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明在于提供一種可供口服降血糖復(fù)方藥物制劑，它由羅格列酮和格列美脲及輔料組成，制成膠囊、緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片等，其目的在于在確保療效的前提下增強(qiáng)胰島素的敏感性并減輕對(duì)β細(xì)胞的刺激，從而盡可能的保護(hù)胰島β細(xì)胞；而且提高了療效，方便患者用藥。本新藥是復(fù)方降血糖制劑，通過(guò)兩種不同降血糖藥物的精致科學(xué)組合，達(dá)到作用機(jī)制互補(bǔ)、相互協(xié)同、提高療效、合理用藥的目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案是通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，它由羅格列酮和格列美脲及輔料制成。進(jìn)一步講按照重量組分計(jì)算，它由羅格列酮0.5-10重量份與格列美脲0.1-10及輔料制備而成。優(yōu)選的組方是按照重量組分計(jì)算，它由羅格列酮1-8重量份與格列美脲0.5-8及輔料制備而成。本發(fā)明所述的制劑是膠囊劑、片劑包括緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片。本發(fā)明中輔料可以為是氯化鋅、預(yù)膠化淀粉、水溶性淀粉和/或藥用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、聚維酮K30乙醇溶液、硬脂酸鎂和/或滑石粉、二氧化硅、碳酸鈉和/或碳酸氫鈉、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、腸溶包衣粉中的部分或全部。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的特點(diǎn)在于1、相同療效的情況下，減少了單獨(dú)使用羅格列酮或格列美脲的用量(單獨(dú)使用的常規(guī)用量為羅格列酮4.0mg～8.0mg/日，格列美脲1.0mg～6.0mg/日；使用本發(fā)明制劑的用量可為羅格列酮1.0mg～4.0mg/日，格列美脲0.5mg～4.0mg/日，即大約減少一半用量)；同時(shí)與使用其他降糖藥相比減少了副作用。
2、科學(xué)配伍羅格列酮和格列美脲有協(xié)同作用根據(jù)二者不同的藥理作用分別對(duì)高血糖患者同時(shí)發(fā)揮治療作用，即在促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)，增加組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用；在雙重作用下降血糖效果明顯提高，為患者/醫(yī)生直接提供科學(xué)的聯(lián)合用藥，以提高療效，方便了臨床/患者。
3、格列美脲為目前最新的磺酰脲類降糖藥，與其他磺酰脲類相比其用量小(日用量?jī)H為1.0mg～6.0mg)，(其它的日用量是格列本脲5mg～10mg，格列齊特80mg～240mg，格列吡嗪10mg～30mg，格列喹酮90mg～120mg；它們的共同缺點(diǎn)是由于生物利用度不高而致使用量較大，易出現(xiàn)低血糖癥狀，而且，劑量不易控制)，單獨(dú)制成小規(guī)格的固體制劑，其生物利用度較低，本發(fā)明的復(fù)方制劑減少了格列美脲在吸收過(guò)程中的流失。
4、本發(fā)明的復(fù)方制劑中主藥的用量較小，輔料用量少，與同規(guī)格或同療效的其他制劑相比，制劑的外觀體積也相應(yīng)較小。便于患者服用。
5、本發(fā)明的藥物配比是經(jīng)過(guò)申請(qǐng)人反復(fù)實(shí)驗(yàn)后、按照臨床用藥的要求確定的；超出選定的范圍則要么副作用大，患者不能承受；要么沒(méi)有明顯的治療作用。
長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐結(jié)果顯示糖尿病患者的用藥差異比較大，配伍用藥及用藥量也因人而異，第一、二代磺酰脲類降糖藥用于大多數(shù)患者時(shí)易出現(xiàn)療效不明顯或副作用較大，如低血糖反應(yīng)、消化道反映、過(guò)敏反應(yīng)等。而格列美脲是一最新的磺酰脲類降糖藥，降糖作用最強(qiáng)；與胰島素增敏劑配伍，可進(jìn)一步提高其降糖作用(根據(jù)二者不同的藥理作用分別對(duì)高血糖患者發(fā)揮治療作用，即在促進(jìn)胰島素分泌同時(shí)，增加組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用；在雙重作用下降血糖效果明顯提高)，可以更好的控制病人的血糖。
本發(fā)明制劑選用第三代磺酰脲類降糖藥(格列美脲)與胰島素增敏劑(羅格列酮)制成復(fù)方制劑，適用于尚有一定的分泌胰島素能力的糖尿病患者，克服了前者在臨床上出現(xiàn)的缺點(diǎn)。故擬定研制以胰島素增敏劑(羅格列酮)和格列美脲為主要成份的復(fù)方格列美脲片，增加臨床處方的選擇，滿足不同患者的需要。
本發(fā)明的科學(xué)性是通過(guò)以下實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證的1、通過(guò)建立測(cè)定狗血漿中羅格列酮和格列美脲濃度的實(shí)驗(yàn)方法，以市售羅格列酮和格列美脲的普通片為對(duì)照，用面積法估算羅格列酮和格列美脲的相對(duì)生物利用度，復(fù)方制劑的生物利用度分別高于普通片劑。給狗2.0mg∶0.5mg羅格列酮/格列美脲后，達(dá)峰時(shí)間和峰濃度分別為0.67±0.26小時(shí)和566.2±21.5ng/ml、2.15±1.5小時(shí)和35.12±1.83ng/ml；給狗2.0mg羅格列酮和0.5mg格列美脲普通片后，達(dá)峰時(shí)間和峰濃度分別為0.69±0.28小時(shí)和542.3±22.1ng/ml、2.28±1.4小時(shí)和31.12±1.47ng/ml；具體見(jiàn)表1
表1狗血漿中羅格列酮和格列美脲濃度測(cè)定

從表1中的結(jié)果可以看出，本發(fā)明制劑中的羅格列酮和格列美脲較市售的單成分制劑的達(dá)峰時(shí)間稍短，血藥濃度較高，這表明本發(fā)明制劑中的有效成分的生物利用度高于市售的單成分制劑.也就是說(shuō)本發(fā)明制劑在達(dá)到一定血藥濃度的用量相對(duì)較少。
2、通過(guò)建立測(cè)定狗血液中糖濃度的實(shí)驗(yàn)方法，以市售羅格列酮和格列美脲的普通片為對(duì)照，考察本發(fā)明制劑的降血糖作用，結(jié)果見(jiàn)表2表2狗血液中糖濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果1

從表2中的結(jié)果可以看出，通過(guò)對(duì)相同血糖濃度的狗給予相同數(shù)量的降糖藥，結(jié)果顯示2小時(shí)后狗的血糖濃度有明顯區(qū)別，這表明本發(fā)明制劑的降血糖作用較市售的單成分制劑強(qiáng)。
2、通過(guò)建立測(cè)定狗血液中糖濃度的實(shí)驗(yàn)方法，以其它復(fù)方制劑作為對(duì)照，考察本發(fā)明制劑的用藥量和副作用，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3狗血液中糖濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果2

從表3中的結(jié)果可以看出1、給予較低相同藥量2小時(shí)后，給予本制劑的狗血糖濃度明顯低于其它狗，即本制劑的降血糖作用明顯，其他制劑的降血糖作用不明顯；2、給予常用劑量的降糖藥2小時(shí)后，給予其他制劑的狗其血糖濃度明顯偏低，即低血糖；而給予本制劑的狗其血糖正常(正常范圍3.9-7.8mmol/L)表4配比篩選

從表4看出藥物配比經(jīng)過(guò)申請(qǐng)人反復(fù)實(shí)驗(yàn)后、按照臨床用藥的要求確定；當(dāng)選用羅格列酮1-8重量份與格列美脲0.5-8重量份配伍時(shí)效果明顯；其中選用羅格列酮和格列美脲大于10重量份時(shí)會(huì)產(chǎn)生低血糖；選用羅格列酮少于0.5重量份和格列美脲少于0.1重量份時(shí)效果不明顯。所以本發(fā)明選用羅格列酮0.5-10重量份與格列美脲0.1-10重量份配伍，具有一定的治療作用；以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑組方科學(xué)合理，兩藥配伍具有協(xié)同增效的作用，與現(xiàn)有藥品相比療效提高、用藥量易控制、副作用減少、使用方便。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的實(shí)施例1含有羅格列酮和格列美脲及輔料的膠囊，其組份及含量為羅格列酮 0.5kg格列美脲 0.1kg輔料 14.1kg輔料是氯化鋅0.1kg、水溶性淀粉3kg、乳糖10kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)1kg。
按常規(guī)膠囊劑工藝制作。
本發(fā)明的實(shí)施例2一種含有羅格列酮和格列美脲及輔料的片劑，其組份及含量為羅格列酮 10kg格列美脲 10kg輔料 105.5kg輔料是氯化鋅5kg、水溶性淀粉和/或藥用淀粉40kg、乳糖40kg、糊精10kg、羧甲基淀粉鈉5kg、羧甲基纖維素鈉1kg、羥丙基纖維素1kg、微晶纖維素1kg、硬脂酸鎂2kg、二氧化硅0.5kg。
按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑即可。
本發(fā)明的實(shí)施例3含有羅格列酮和格列美脲及輔料的腸溶片，其組份及含量為羅格列酮0.5kg格列美脲10.0kg輔料51.6kg及腸溶包衣粉適量輔料可以為氯化鋅0.1kg、預(yù)膠化淀粉2kg、藥用淀粉10kg、乳糖20kg、糊精5kg、羧甲基淀粉鈉2kg、羧甲基纖維素鈉5kg、羥丙基纖維素1kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)1kg、乙基纖維素1kg、微晶纖維素1kg、甲基纖維素2kg、聚維酮K30乙醇溶液0.5kg、硬脂酸鎂1kg。
按常規(guī)片劑工藝制作成所需規(guī)格的片劑(片芯)，再用腸溶包衣粉包衣即可。
本發(fā)明的實(shí)施例4含有羅格列酮和格列美脲及輔料的泡騰片，其組份及含量為羅格列酮 8kg格列美脲 8.kg輔料 1.5～500kg輔料氯化鋅0.1kg、預(yù)膠化淀粉2kg、藥用淀粉30kg、乳糖30kg、糊精5kg、羧甲基淀粉鈉2kg、羧甲基纖維素鈉2kg、羥丙基纖維素1kg、微晶纖維素1kg、碳酸氫鈉10kg、滑石粉2kg。
按常規(guī)泡騰片工藝制作成所需規(guī)格的泡騰片即可。
本發(fā)明的實(shí)施例5含有羅格列酮和格列美脲及輔料的緩釋片，其組份及含量為鹽酸羅格列酮 1.0kg格列美脲 0.5kg輔料 22.1kg輔料氯化鋅0.1kg、藥用淀粉5kg、乳糖5kg、糊精1kg、羧甲基淀粉鈉1kg、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5kg、乙基纖維素3kg、聚維酮K30乙醇溶液0.5kg、硬脂酸鎂0.5kg、二氧化硅1kg。
按常規(guī)緩釋片工藝制作成所需規(guī)格的緩釋片即可。
本發(fā)明的實(shí)施例6含有羅格列酮和格列美脲及輔料的胃漂浮片，其組份及含量為羅格列酮 5kg格列美脲 5kg輔料 50.1kg輔料為氯化鋅0.1kg、十八醇5kg、水溶性淀粉20kg、乳糖20kg、糊精1kg、羧甲基淀粉鈉1kg、微晶纖維素1kg、聚維酮K30乙醇溶液1kg、硬脂酸鎂0.5kg、二氧化硅0.5kg。
按常規(guī)胃漂浮片工藝制作成所需規(guī)格的胃漂浮片即可。
權(quán)利要求
1.一種口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于它由羅格列酮和格列美脲及輔料制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由羅格列酮0.5-10重量份與格列美脲0.1-10重量份及輔料制備而成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由羅格列酮1-8重量份與格列美脲0.5-8重量份及輔料制備而成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述的制劑是膠囊劑和片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于輔料是氯化鋅、預(yù)膠化淀粉、水溶性淀粉和/或藥用淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、多種或一種羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素、微晶纖維素、甲基纖維素、聚維酮K30乙醇溶液、硬脂酸鎂和/或滑石粉、二氧化硅、碳酸鈉和/或碳酸氫鈉、十八醇、聚乙稀吡咯烷酮(PVP)、腸溶包衣粉中的部分或全部。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的口服降血糖復(fù)方藥物制劑，其特征在于所述的制劑優(yōu)選為膠囊劑和片劑，包括緩釋片、泡騰片、胃漂浮片、腸溶片。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口服降血糖復(fù)方藥物制劑，它由羅格列酮和格列美脲及輔料組成，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的特點(diǎn)在于相同療效的情況下，減少了單獨(dú)使用羅格列酮或格列美脲的用量同時(shí)與使用其他降糖藥相比減少了副作用，羅格列酮和格列美脲有協(xié)同作用根據(jù)二者不同的藥理作用分別對(duì)高血糖患者同時(shí)發(fā)揮治療作用，為患者/醫(yī)生直接提供科學(xué)的聯(lián)合用藥，以提高療效，方便了臨床/患者。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1568988SQ20041002251
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月10日
發(fā)明者丁林洪 申請(qǐng)人:貴州圣濟(jì)堂制藥有限公司