專利名稱：黃烷醇多酚在制備治療sars的藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及黃烷醇多酚的藥物新應用，具體涉及黃烷醇多酚用于制備治療和預防SARS病毒所致疾病的藥物和/或保健品的應用，屬于天然藥物領域。
背景技術：
SARS病毒，是用來定義引起嚴重急性呼吸道綜合癥——Severe AcuteRespiratory Syndrome(中國稱為非典型肺炎)的病毒，其引起的病毒為SARS病毒疾病，主要為嚴重急性呼吸道綜合癥(非典型肺炎)。這是一種新發(fā)現(xiàn)的病毒和疾病，具有傳染性、并有相當高的死亡率，現(xiàn)已證明SARS病毒可通過唾液和接觸傳染。SARS疾病起病急，首發(fā)癥狀為發(fā)熱，體溫一般＞38℃，偶有畏寒；可伴有頭痛、關節(jié)酸痛、肌肉酸痛、乏力、腹瀉；可有咳嗽，多為干咳、少痰，偶有血絲痰；可有胸悶，嚴重者出現(xiàn)呼吸加速，氣促，或明顯呼吸窘迫。肺部體征不明顯，部分病人可聞少許濕羅音，或有肺實變體征。目前全世界在短時間內(nèi)已有上百人死亡，引起許多國家的高度警戒和恐慌。目前全世界尚無有效藥物抗SARS病毒以及治療和預防SARS病毒所致傳染性疾病，甚至沒有一種法定的療效確切的治療和預防SARS病毒疾病的有效藥物，其治療方法尚在探索中。因此，尋找和研究抗SARS病毒以及治療和預防SARS病毒所致疾病，包括治療非典型肺炎(嚴重急性呼吸道綜合癥)的藥物是非常緊迫和重要的。
黃烷醇化合物是植物多酚的一個種類，是存在于植物體內(nèi)的多元酚化合物。從化學結構上看，黃烷醇化合物屬于縮合類鞣質(zhì)類型，是以黃烷-3-醇為基本結構單元的縮合物，如落葉松樹皮中所含多酚(鞣質(zhì))。黃烷醇類化合物在酸、堿或酶作用下，易于發(fā)生分子間的縮合，產(chǎn)生大分子產(chǎn)物。黃烷醇類多酚由于其自身的酚羥基結構，決定了它具有較強的化學和生理活性，主要性質(zhì)有與蛋白質(zhì)、生物堿、多糖結合以及與金屬離子絡合。
黃烷醇多酚雖然存在于一些植物中，由于含量不同，作為提取物形態(tài)的黃烷醇多酚種類較少，用作藥用的更少。主要有茶多酚，葡萄籽原花青素、松樹原花青素，蘋果多酚。對于這些多酚和其提取物的藥用價值，主要可以概括為抗腫瘤、降血脂、降血糖、降血壓、降膽固醇、抗動脈粥樣硬化、預防和治療心腦血管疾病，抗菌、抗炎癥、抗自由基以及抗一些已知的病毒。另外，也作為食品抗氧化劑使用。
到目前為止，尚未見有關黃烷醇類多酚用于抗SARS病毒以及治療和預防SARS病毒所致疾病，尤其是治療和預防嚴重急性呼吸道綜合癥(非典型肺炎)的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供黃烷醇類多酚提取物的新的藥物應用，黃烷醇類多酚在制備治療或/和預防嚴重急性呼吸道綜合癥(SARS)的藥品和/或保健品中的應用。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為提取物。
本發(fā)明的應用，黃烷醇多酚也可以是含有黃烷醇多酚的原植物。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為茶多酚。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為茶兒茶素。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為葡萄原花青素。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為松樹原花青素。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚為蘋果多酚。
上述的茶多酚、茶兒茶素、葡萄原花青素、松樹原花青素、蘋果多酚作為本發(fā)明所述黃烷醇的優(yōu)選。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚包括黃烷醇多酚的各種單體，也包括黃烷醇多酚各單體的聚合物和/或衍生物。
這些聚合物和/或衍生物主要優(yōu)選茶色素、葡萄花青素、松樹花青素、蘋果花青素(apple cyanidins)。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚，還包括各種黃烷醇多酚提取物的混合物，具體指各種單體、各單體的聚合物和/或衍生物的混合物。
本發(fā)明的應用，黃烷醇多酚及其聚合物或衍生物是藥物活性成分，在制備本發(fā)明提出的藥物和/或保健品，黃烷醇多酚和其聚合物、衍生物可以單用一種，也可以用兩種或多種，也可以與其他非黃烷醇多酚成份合用。
本發(fā)明的應用，所述茶多酚是茶葉中提取的多酚類物質(zhì)的混合物，含有多種多酚成分，其主體是茶兒茶素，茶兒茶素一般占茶多酚總重量的70以上，高品質(zhì)的茶多酚，茶兒茶素占85％以上，是茶多酚中最具活性的成分，茶兒茶素的含量也是衡量茶多酚品質(zhì)的最主要依據(jù)。
茶兒茶素中的單體主要有(-)表兒茶素沒食子酸脂(L-ECG)C22H18O10、(-)表沒食子兒茶素3-沒食子酸脂(L-EGCG)C22H18O11、(+)兒茶素(D，L-C)C15H14O6、(-)表兒茶素(L-EC)C15H14O4、(+)沒食子兒茶素(D，L-GC)、(-)表沒食子兒茶素(L-EGC)，C15H14O7以及GCG、CG?，F(xiàn)已有從茶葉中或從茶多酚中提取的茶兒茶素的產(chǎn)品。
葡萄原花青素(Grape Procyanidins)也稱葡萄多酚，松樹原花青素(PineProcyanidins)也稱松樹多酚，蘋果多酚也稱蘋果原花青素。
原花青素(Procyanidins，簡稱PC，其它英文名有proanthocyanidins，leucoanthocyanidins，pycnogenol)，是植物中廣泛存在的一大類黃烷醇多酚化合物的總稱。這類化合物在酸性介質(zhì)中加熱可產(chǎn)生花青素(cyanidins)，因此，通常將這類可產(chǎn)生花青素的黃烷醇多酚命名為原花青素。
原花青素是由不同數(shù)量的兒茶素或表兒茶素結合而成。最簡單的原花青素是兒茶素或表兒茶素或兒茶素與表兒茶素形成的二聚體，此外還有三聚體、四聚體等直至十聚體。按聚合度的大小，通常將二～四聚體稱為低聚體(procyanidolic oligomers，簡稱OPC)，將五聚體以上的稱為高聚體(procyanidolicpolymers，簡稱PPC)。
黃烷醇多酚提取物的聚合物和衍生物是由黃烷醇多酚通過物理、化學等方法獲得的。其中茶色素通常是茶兒茶素經(jīng)氧化后獲得，包括茶黃素、茶紅素和茶褐素。茶多酚和兒茶素溶液漫熱時或在酶、酸、堿的作用下，自身可氧化縮合成不同程度的縮合產(chǎn)物。葡萄花青素、松樹花青素和蘋果花青素通常由葡萄原花青素、松樹原花青素或蘋果原花青素在酸性介質(zhì)中加熱生成。
這些黃烷醇多酚的提取物的單體及其聚合物、衍生物的制取方法有多種，并有多種報道，屬于已知技術和成熟工藝，并已有許多商品出售。
用這些方法和用其他方法得到的黃烷醇多酚的提取物和其聚合物、衍生物都可用作制備治療和/或預防SARS病毒疾病的藥物和/或保健品。
本發(fā)明的應用，所述藥物經(jīng)口服、舌下、外用、透皮、注射、滴注、噴霧、輸液、直腸或非腸道給藥。
本發(fā)明的應用，所述藥物經(jīng)粘膜給藥，最好是經(jīng)鼻腔粘膜給藥。
本發(fā)明的黃烷醇多酚或其衍生物，是藥物或/和保健品的主活性組份，在制備劑型時，可加入一種或幾種選自常規(guī)的賦形劑、調(diào)味劑、崩解劑、防腐劑、潤滑劑、濕潤劑、粘合劑、溶劑、增稠劑、增溶劑等藥物輔料，制成任何一種適合于臨床上使用的劑型。
本發(fā)明的應用，所述藥物為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、口服液體制劑、注射劑、輸液劑、氣霧劑或滴鼻劑。
本發(fā)明的應用，所述保健品為口服形式。
本發(fā)明的應用，所述黃烷醇多酚在藥物和/或保健品中的質(zhì)量百分比含量為1％至100％。
本發(fā)明的應用，其特征是所述黃烷醇多酚在藥物和/或保健品中的質(zhì)量百分比含量為20％至98％。
本發(fā)明的應用，所述“藥物和/或保健品”的含義是，上面列舉的黃烷醇多酚，可以用于制備藥物，也可以用于制備保健品；黃烷醇多酚制備的劑型，可以作為藥物使用，也可以作為保健品使用。
本發(fā)明的黃烷醇多酚用作藥物的生物適應性茶多酚、茶兒茶素、葡萄原花青素、松樹在花青素、蘋果多酚已在許多國家有相當充分的藥理研究和臨床應用，并已有多種藥物和保健品商品，說明應用這類多酚是相當安全和有效的。
不少國家對茶多酚、葡萄原花青素、松樹原花青素、蘋果多酚進行了深入的毒理學研究。其結果證實使用這類黃烷醇多酚是安全的。如中國對茶多酚的急性和慢性毒理研究結果是大鼠和小鼠口服茶多酚的LD50為2499mg/Kg，動物長期服用茶多酚未出現(xiàn)體重、血常規(guī)、肝腎功能及臟器組織的毒性變化；不少國家對葡萄原花青素、松樹原花青素和蘋果多酚的毒理研究結果是大鼠和小鼠口服原花青素的LD50均在4000mg/Kg以上，無任何副作用且耐受良好。無致畸、致突變作用。在生殖方面，服用原花青素的雌性動物在生育前后均十分安全。
本發(fā)明的黃烷醇抑制SARS病毒測試測試項目抗SARS病毒化合物篩選。
測試機構美國國家過敏與傳染病研究所(The National Institute of Allergyand Infectious Diseases，NIAID)、美國軍隊傳染病研究所(U.S.Army MedicalResearch Institute of Infectious Disease，USAMRlID)。由本申請人合作的機構與測試機構簽署抗SARS評估協(xié)議并并提交化合物，測試協(xié)議號DAMD17-03-0266，測試樣品保管號2273-1725。
測試材料選擇測試黃烷醇化合物中最具代表性的三種化合物。
1、茶多酚(含量98％，其中兒茶素＞85％)，購自無錫世紀生物工程有限公司。
2、葡萄籽原花青素(含量＞95％)，購自陜西賽德高科生物股份有限公司。
3、松樹原花青素(含量＞95％)，購自陜西賽德高科生物股份有限公司。
測試方法CPE法，以Vero-E6細胞用宿主細胞，測試化合物樣品抗SARS病毒感染細胞的活性，檢測指標為細胞變性反應(CPE)以及對感染細胞保護率。
測試方法將Vero-E6細胞接種于96孔培養(yǎng)板，置37攝氏度，5％CO2培養(yǎng)，分別加入不同稀釋濃度的樣品和SARS病毒，鏡下觀察結果，記錄CPE，并測定OD值，參照對照進行樣品抗SARS病毒活性作用的評價。
測試結果樣品號 化合物濃度(μg/mL) CPE172367 茶多酚4 -0.4 ++172365 葡萄原花青素 4 -0.4 +172366 松樹原花青素 4 +0.4 ++細胞病變法(CPE)以“-”號表示細胞附著形態(tài)完整，未見明顯的脫離(不比較細胞數(shù)量)；以“+”表示細胞病變程度，＜25％+，25％-50％++，50％-75％+++，＞75％++++。
樣品細胞毒性如果樣品的細胞毒性與細胞對照比＞50％時，不做CPE評價。
測試顯示，茶多酚、葡萄籽原花青素、松樹原花青素具有保護細胞抗SARS病毒感染活性。
具體實施例方式
實施例1茶多酚800克乳糖 200克將上述組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.5克。制得茶多酚膠囊2000粒，每粒膠囊含茶多酚400毫克。
實施例2葡萄原花青素800克乳糖200克將上述組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.5克。制得葡萄原花青素膠囊2000粒，每粒膠囊含葡萄原花青素400毫克。
實施例3松樹原花青素600克葡萄原花青素200克乳糖200克將上述組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.5克。制得含原花青素的膠囊2000粒，每粒膠囊含400毫克。
實施例4蘋果多酚400克葡萄原花青素400克乳糖200克將上述組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.5克。制得蘋果多酚和葡萄原花青素膠囊2000粒，每粒膠囊含黃烷醇多酚400毫克。
實施例5茶兒茶素800克乳糖200克將上述組份攪拌均勻，裝膠囊，每粒裝填0.5克。制得含茶兒茶素膠囊2000粒，每粒膠囊含茶兒茶素400毫克。
實施例6葡萄原花青素250克蒸餾水 2000毫升甜菊甙 1克將葡萄原花青素溶于蒸餾水中攪拌混勻，加入甜菊甙，再次攪拌混勻，裝瓶，每瓶裝10毫克，滅菌制得口服液。
實施例7茶多酚 30克丙二醇 470mL蒸餾水 500mL將茶多酚溶于丙二醇，再加入蒸餾水，滅菌，分裝入噴霧劑瓶內(nèi)，制成噴霧劑。
工業(yè)應用性本發(fā)明擴大了黃烷醇多酚的應用范圍，提高了其開發(fā)價值。用本發(fā)明的黃烷醇多酚制備治療和預防SARS病毒所疾病，尤其是治療和預防嚴重急性呼吸道綜合癥(非典型肺炎)的藥物和/或保健品，配制方法簡單、原料易得，具有工業(yè)實用性。
權利要求
1.黃烷醇多酚在制備治療或/和預防嚴重急性呼吸道綜合癥的藥物和/或保健品中的應用。
2.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為茶多酚。
3.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為茶兒茶素。
4.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為葡萄原花青素。
5.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為松樹原花青素。
6.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為蘋果多酚。
7.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚為提取物。
8.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述藥物為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、脂質(zhì)體、口服液體制劑、注射劑、輸液劑、氣霧劑或滴鼻劑。。
9.根據(jù)權利要求1的應用，其特征是所述黃烷醇多酚在藥物和/或保健品中的質(zhì)量百分比含量為1％至100％。
10.根據(jù)權利要求9的應用，其特征是所述黃烷醇多酚在藥物和/或保健品中的質(zhì)量百分比含量為20％至98％。
全文摘要
本發(fā)明公開了黃烷醇多酚的藥物新應用，即黃烷醇多酚用于制備藥物治療或預防嚴重急性呼吸道綜合癥(非典型肺炎)的藥物新應用。用黃烷醇多酚制備的藥物，具有較好的治療或預防SARS的作用。
文檔編號A61P31/14GK1568968SQ200410022518
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月13日 優(yōu)先權日2004年5月13日
發(fā)明者陳建操, 牛蓉 申請人:陳建操