專利名稱：葡萄糖－胰島素－鉀極化液外敷治療創(chuàng)傷、燒傷的藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物合劑及其用途，特別涉及一種已知的藥物合劑——葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)極化液，在外敷治療創(chuàng)傷、燒傷中的新用途。
背景技術(shù)：
近幾十年來(lái)，創(chuàng)傷的發(fā)生率不斷增高，死傷人數(shù)逐年上升，因此被稱為“發(fā)達(dá)社會(huì)疾病”。在我國(guó)，創(chuàng)傷在1995年以后升至第4位死因，每年因創(chuàng)傷死傷總?cè)藬?shù)約數(shù)百萬(wàn)人。從全球看，每年因創(chuàng)傷致死者約200余萬(wàn)人，傷數(shù)千萬(wàn)人。專家預(yù)測(cè)，21世紀(jì)創(chuàng)傷人數(shù)可能成倍地增長(zhǎng)。因此，探求治療創(chuàng)傷的新技術(shù)，以進(jìn)一步提高創(chuàng)傷的救治水平，是醫(yī)學(xué)界亟待解決的問(wèn)題之一。
創(chuàng)傷(包括燒傷)愈合是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，包括血凝塊形成、炎癥細(xì)胞的聚集、上皮化、傷口周圍蛋白酶分泌、膠原合成及瘢痕生成、血管和神經(jīng)再生等，其中涉及細(xì)胞的增殖、分化、遷移及蛋白基質(zhì)的合成與沉積等。故促進(jìn)細(xì)胞增殖及蛋白基質(zhì)合成(組織修復(fù))成為近年創(chuàng)傷救治的主要研究方向之一。最近有些人工克隆合成的生長(zhǎng)因子被用于傷口治療，也有人用轉(zhuǎn)染有生長(zhǎng)因子基因的腺病毒治療傷口，促進(jìn)生長(zhǎng)因子基因的表達(dá)，從而使得傷口中生長(zhǎng)因子的含量有所增加，起到加速傷口愈合的作用；此外，干細(xì)胞在組織修復(fù)中的作用也引起人們的關(guān)注。然而，上述治療手段技術(shù)復(fù)雜、費(fèi)用昂貴，尚不能成為臨床治療創(chuàng)傷的常規(guī)方法，因此，急需開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)易、廉價(jià)，且無(wú)特殊禁忌證的新的創(chuàng)傷治療方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是，提供一種已知的藥物合劑——葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)極化液在外敷治療創(chuàng)傷、燒傷中的新用途。
GIK作為細(xì)胞能量代謝調(diào)節(jié)劑用于輔助治療缺血性心臟病(IHD)已有40余年的漫長(zhǎng)歷史。近年的臨床試驗(yàn)反復(fù)證實(shí)，GIK可顯著降低急性心肌梗死(AMI)患者的死亡率；新近對(duì)胰島素(一種經(jīng)典激素)作用機(jī)制的研究表明，胰島素除促進(jìn)細(xì)胞能量代謝及蛋白質(zhì)合成外，還可激活細(xì)胞“生存信號(hào)(survival signaling)”系統(tǒng)，抗損傷、抗凋亡、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)和生存。申請(qǐng)者新近研究顯示，胰島素是GIK中的關(guān)鍵有效物質(zhì)。
葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)極化液的已知用途1.刺激心肌細(xì)胞Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取K+，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜的極化狀態(tài)，減少心律失常的發(fā)生。
2.給缺血心肌提供更多能量(葡萄糖)，并由胰島素抑制缺血心肌細(xì)胞攝取和利用自由脂肪酸、促進(jìn)心肌細(xì)胞攝取和利用葡萄糖，最終促進(jìn)缺血心肌的功能恢復(fù)。
給藥途徑靜脈滴注給藥劑量葡萄糖5％-25％，胰島素8IU/L-25IU/L，氯化鉀(KCl)26.5mmol/L。
早在1960年代中后期，人們已認(rèn)識(shí)到靜脈滴注胰島素可促進(jìn)創(chuàng)傷愈合(WB GREGORY Jr. EFFECT OF INSULIN ON THE HEALING OF BONEWOUNDS IN ALBINO RATS.J Dent Res，May 1965；44487-92.SP Rosenthal.Acceleration of primary wound healing by insulin.Arch Surg，Jan 1968；9653-55.)。然而，全身應(yīng)用胰島素可使血糖、血鉀明顯降低(此即臨床醫(yī)生合用葡萄糖、胰島素、鉀治療IHD的原因)；因此，在其后三十余年間，雖不斷有胰島素對(duì)創(chuàng)傷愈合有益的報(bào)道，但靜滴胰島素治療創(chuàng)傷仍停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的水平，未曾實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化和常規(guī)化。
申請(qǐng)人在研究中發(fā)現(xiàn)，為兔等動(dòng)物的創(chuàng)傷(燒傷)局部外敷GIK，可明顯促進(jìn)創(chuàng)傷(燒傷)創(chuàng)面愈合。
1.胰島素局部濕敷不僅可促進(jìn)上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增殖，還可促進(jìn)創(chuàng)傷局部細(xì)胞對(duì)葡萄糖和鉀離子的攝取、利用及蛋白質(zhì)合成，增加膠原纖維的合成與沉積，從而加速創(chuàng)面愈合。此外，胰島素還可抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)等促炎因子、抑制白細(xì)胞聚集，發(fā)揮抗炎作用。
2.葡萄糖外敷創(chuàng)面，一方面可增加局部組織能量供給，從而促進(jìn)肉芽組織生長(zhǎng)；另一方面可在潰瘍表面形成高滲環(huán)境，從而抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖，減少感染機(jī)會(huì)；同時(shí)還可吸收創(chuàng)面組織中水分，減輕水腫。
3.創(chuàng)傷局部給予鉀離子，可促進(jìn)胰島素對(duì)糖代謝的調(diào)節(jié)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合發(fā)明人給出的實(shí)驗(yàn)及其結(jié)果對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
1.外敷藥液配制GIK(葡萄糖25％-50％，胰島素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶劑為無(wú)菌雙蒸水)2.封閉式外敷敷料的制作內(nèi)層為敷藥層(一塊無(wú)菌紗布浸透配制好的GIK溶液)，緊貼于瘡面組織；中層為隔水層(無(wú)菌凡士林油紗)；外層為無(wú)菌干紗布，共計(jì)3層，敷料周圍用寬膠布封閉固定。
3.換藥普通創(chuàng)傷傷口1次/日；3日后1次/2日。
燒傷創(chuàng)面可敷料(1次/日)，或酌情采用暴露療法直接涂抹，2-3次/日。
申請(qǐng)者通過(guò)建立創(chuàng)傷及燒傷動(dòng)物模型，并給予GIK外敷治療，得到以下結(jié)果。
一、實(shí)驗(yàn)方法1)建立創(chuàng)傷模型健康成年雄性家兔10只，8％硫化鈉脫去背部毛，以3％戊巴比妥鈉(30mg/kg)耳緣靜脈麻醉。背部脊柱兩側(cè)各旁開(kāi)2cm，剪去背部一圓形全層皮膚，深達(dá)筋膜，直徑2.0cm，造成6個(gè)創(chuàng)面，其間隔為2.5cm，常規(guī)止血，待醒后單籠飼養(yǎng)。將6處創(chuàng)面隨機(jī)分為生理鹽水(0.9％NaCl)對(duì)照組、低劑量GIK組與高劑量GIK組，每組2個(gè)創(chuàng)面。每日換藥1次，3日后改為隔日1次，第17日記錄創(chuàng)面愈合數(shù)。
2)建立燒傷模型健康成年雄性家兔10只，脫毛、麻醉同上。在背部脊柱兩側(cè)各旁開(kāi)2cm，用電子恒溫燙傷儀90℃作用皮膚30秒，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物背部造成直徑為2.0cm圓形深I(lǐng)I0燒傷創(chuàng)面(經(jīng)病理切片證實(shí))。每側(cè)各造成3個(gè)創(chuàng)面，其間隔為2.5cm。將6處創(chuàng)面隨機(jī)分為生理鹽水(0.9％NaCl)對(duì)照組、低劑量GIK組與高劑量GIK組，每組2個(gè)創(chuàng)面。每日換藥1次，3日后改為隔日1次，第17日記錄創(chuàng)面愈合數(shù)。
3)創(chuàng)口清潔先用3％雙氧水清洗創(chuàng)口，后用生理鹽水清洗并擦干。
4)創(chuàng)口換藥a)外敷藥液配制GIK(葡萄糖25％-50％，胰島素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶劑為無(wú)菌雙蒸水)b)封閉式外敷敷料的制作內(nèi)層為敷藥層(一塊無(wú)菌紗布浸透配制好的GIK溶液)，緊貼于瘡面組織；中層為隔水層(無(wú)菌凡士林油紗)；外層為無(wú)菌干紗布，共計(jì)3層，敷料周圍用寬膠布封閉固定。
C)換藥1次/日；3日后1次/2日。
二、結(jié)果
實(shí)驗(yàn)結(jié)果參見(jiàn)下表。
表1 GIK外敷對(duì)家兔創(chuàng)傷愈合的影響處理 創(chuàng)面愈合數(shù) 創(chuàng)面未愈合數(shù) χ2值 P值生理鹽水 5 15低劑量GIK 12 85.013 ＜0.05*高劑量GIK 18 24.800 ＜0.05#*P＜0.05 vs.生理鹽水處理組，#P＜0.05vs.低劑量GIK處理組表2 GIK外敷對(duì)家兔燒傷創(chuàng)面愈合的影響處理 創(chuàng)面愈合數(shù) 創(chuàng)面未愈合數(shù) χ2值 P值生理鹽水 3 17低劑量GIK10 10 5.584 ＜0.05*高劑量GIK16 43.956 ＜0.05#*P＜0.05vs.生理鹽水處理組，#P＜0.05vs.低劑量GIK處理組和生理鹽水相比，外敷低劑量GIK可顯著促進(jìn)家兔創(chuàng)傷(燒傷)創(chuàng)面愈合，而高劑量GIK促創(chuàng)傷(燒傷)愈合的效果又明顯好于低劑量GIK。該結(jié)果提示高劑量GIK可加快創(chuàng)傷愈合速度，有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。
以往，國(guó)內(nèi)外雖有關(guān)于胰島素治療創(chuàng)傷(燒傷)有益的報(bào)道(用葡萄糖、胰島素兩種藥物合用或用其中一種)，然而，還沒(méi)有人確切提出用“極化液”外敷治療創(chuàng)傷(燒傷)。而申請(qǐng)者則強(qiáng)調(diào)在上述兩者基礎(chǔ)上加進(jìn)了鉀，即構(gòu)成了傳統(tǒng)上用來(lái)治療冠心病的“極化液”，并通過(guò)外敷治療創(chuàng)傷(燒傷)。另外，申請(qǐng)者通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)，高劑量GIK促創(chuàng)傷(燒傷)愈合的效果明顯好于低劑量GIK，且治療過(guò)程中未觀察到任何毒副作用，故提倡使用高劑量GIK外敷治療創(chuàng)傷(燒傷)。
本發(fā)明的使用范圍是外用治療創(chuàng)傷創(chuàng)面(包括燒傷、糖尿病人的難治性潰瘍等)，與創(chuàng)傷、燒傷急性期GIK靜脈滴注(全身用藥)聯(lián)合使用效果更好。
本發(fā)明簡(jiǎn)單易行、廉價(jià)，且無(wú)特殊禁忌證，可作為大醫(yī)院、小診所等廣泛、常規(guī)使用。
權(quán)利要求
1.葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)極化液在外敷治療創(chuàng)傷、燒傷促進(jìn)組織修復(fù)中的藥物用途。
2.如權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中葡萄糖-胰島素-鉀(GIK)極化液的配方為葡萄糖25％-50％，胰島素25IU/L-50IU/L，KCl40mmol/L～100mmol/L，溶劑為無(wú)菌雙蒸水。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種已知的藥物合劑——葡萄糖－胰島素－鉀(GIK)極化液在外敷治療創(chuàng)傷、燒傷中的藥物用途。本發(fā)明給出了該GIK的配方劑量，實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，高劑量GIK療效明顯好于低劑量GIK，提倡使用高劑量GIK外敷治療創(chuàng)傷、燒傷。其使用范圍是外敷治療創(chuàng)傷創(chuàng)面，包括燒傷、糖尿病人的難治性潰瘍等，與創(chuàng)傷、燒傷急性期靜脈滴注即全身用藥聯(lián)合使用效果更好。本發(fā)明簡(jiǎn)單易行、廉價(jià)，且無(wú)特殊禁忌證，可作為大醫(yī)院、小診所等廣泛、常規(guī)使用。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1562357SQ20041002597
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月22日
發(fā)明者高峰, 張海峰, 馬新亮, 閻文利 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)