專利名稱：一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種藥物，特別涉及一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物。
背景技術：
1、急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)疾病，我國患病率高達1％～4％，臨床表現(xiàn)都是以咳嗽、咳痰、氣喘為主要癥狀。急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘實質上是一種氣道急、慢性炎癥性疾病，其基本病理是微生物感染、炎癥細胞浸潤、粘膜下組織水腫、血管通透性增加、平滑肌增生、上皮脫落、氣道反應性亢進，而刺激咳嗽反射弧中的感受器，引起咳嗽；或支氣管痙攣而致氣喘。治療上無外乎抗菌、抑制氣道炎癥及介質，舒張支氣管，鎮(zhèn)咳。中醫(yī)藥理論認為急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘屬咳嗽、喘證，其基本病機為本虛標實，急性期以標實為主，緩解期以本虛為主，在治療上應扶正祛邪。
2、目前常見的治療藥物有抗菌藥、平喘藥、祛痰藥、鎮(zhèn)咳藥。其中較為常用的化學藥有β2激動劑、茶堿類、糖皮質激素，但長期應用產生較大的不良反應。如β2激動劑可引起骨骼肌震顫、血乳酸及丙酮酸增高、低血鉀等代謝紊亂，且還可產生耐受性。茶堿類最小有效濃度與中毒濃度較為接近，發(fā)生毒性反應較多，輕者惡心嘔吐、失眠不安，重者心律失常、精神失常，甚至呼吸、心跳停止致死。糖皮質激素則可引起類腎上腺皮質功能亢進綜合癥及心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。常用的中藥則缺乏公認有效的制劑，普遍療效不確切，臨床療效觀察較多，動物實驗研究較少。且在治療上忽視本虛標實這一基本病機，要么單純祛邪，要么單純補虛，效果欠佳。因此在急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘的治療上，尚缺乏療效好、副作用小的理想藥物。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種用于治療急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘疾病的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，該藥物為純中藥藥物，其特征在于由以下原料按重量百分比構成黃芪11％～13％，地龍3％～5％，淫羊藿12％～14％，生山楂19％～21％，桔梗3％～5％，魚腥草25％～28％，射干7％～9％，炙麻黃3％～5％，葶藶子7％～9％，原料的總量為100％。
本發(fā)明的治療呼吸系統(tǒng)疾病的中成藥，既能充分發(fā)揮中藥毒副作用小的優(yōu)勢，又能起到化學藥品所具有的良好治療效果。


圖1是乙酰膽堿的量—效反應曲線；圖2是對組胺作用的影響的量—效曲線。
具體實施例方式
以下結合發(fā)明人給出的具體實例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。
一、處方及功能主治本發(fā)明根據(jù)中藥現(xiàn)代藥理研究成果及中醫(yī)藥理論，組成該配方，在治療急慢性支氣管炎、支氣管哮喘效果明顯。
處方組成黃芪90g-225g，地龍30g-75g，淫羊藿100g-250g，生山楂150g-375g，桔梗30g-75g，魚腥草200g-500g，射干60g-150g，炙麻黃30g-75g，葶藶子60g-150g；功能主治益氣固表，清肺化痰，止咳平喘。用于咳嗽、喘癥，適用于急慢性支氣管炎、支氣管哮喘。
二、制備工藝上述處方可制成各種劑型，現(xiàn)只列舉一種制備膠囊的方法。
按照配方稱取各味生藥，加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，過濾，濾液濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，加淀粉，混勻，噴霧干燥，制粒，干燥，加入0.5％的硬脂酸鎂混合均勻，制成顆粒，裝入膠囊即得。
三、藥效學試驗1、鎮(zhèn)咳作用ICR小鼠，40只，體重202克，雌雄不拘。隨機分四組，分別為水對照組，大劑量組，小劑量組和咳必清陽性對照組。采用氨水引咳法，在鐘罩內通以25％～28％0.2ml氣化，觀察各組氨水引起的咳嗽潛伏期和2分鐘內的咳嗽次數(shù)，作為給藥前正常對照。然后4組分別灌胃給藥或水，給藥50分鐘后，再次測定咳嗽潛伏期和2分鐘內的咳嗽次數(shù)，結果見表1。
表1 對小白鼠的鎮(zhèn)咳作用X±SD

與給藥前比較*p＜0.05，**p＜0.01結果表明，給藥后與給藥前比較，水對照組，咳嗽潛伏期及咳嗽次數(shù)均無明顯變化(p＞0.05)，而大劑量組給藥后可使咳嗽潛伏期延長，咳嗽次數(shù)減少，與給藥前比較差異有顯著意義(p＜0.01或p＜0.05)，表明大劑量具有明顯的鎮(zhèn)咳作用。
2、對離體氣管平滑肌的作用(解痙平喘作用)①對乙酰膽堿作用的影響(量效曲線)按藥理實驗常規(guī)制作豚鼠離體氣管標本，懸吊于32±0.2℃的20mlTYrode液的浴槽中，負荷2克，平衡0.5小時后，將氣管鏈環(huán)固定于拉力環(huán)能器上，用自動平衡記錄儀描記收縮，整個實驗中通以95％O2+5％CO2，TYrode液(按Muralt的配方)。
用累積液度方法，每次加-Logmol濃度于浴槽，并記錄收縮幅度，直至最大反應，先測定給藥前乙酰膽堿的量—效反應作為對照，然后換液。待收縮幅度恢復到原始水平，分別取9.6％藥物0.1ml、0.5ml和1.0ml，加入浴槽內，用同樣方法分別測定每一劑量藥物作用下的乙酰膽堿量—效反應。繪制量—效反應曲線。根據(jù)給藥物后激動劑量—效曲線移動情況。判斷藥物作用的性質。
分別給9.5％藥物0.1ml、0.5ml和1.0ml時，均使乙酰膽堿的量—效反應曲線右移，最大反應降低，且拮抗作用呈劑量依賴性增強，其最大反應分別降低13.9％，19.6％和51.4％。曲線50％點分別右移1.6cm，3.4cm和8.0cm，結果表明該藥物具有對抗乙酰膽堿收縮豚鼠氣管平滑肌的作用。見圖1。
②對組胺作用的影響(量效曲線)實驗方法同①，給9.6％的藥物0.1ml和0.5ml分別使組胺量—效曲線右移，最大反應降低。其最大反應將分別降低66.1％和80.1％，曲線20％點分別右移6.0cm和13.0cm。結果表明該藥物非常顯著的拮抗組胺收縮氣管平滑肌的作用，且對組胺的拮抗效應明顯強于對乙酰膽堿的拮抗效應。見圖2。
3、抗炎作用取ICR種小白鼠80只，雌雄不拘，體重21±2g，隨機分為四組高劑量組(16.0％溶液)、低劑量組(8.0％溶液)、水對照組和陽性對照組(丙酸倍氯美松)將藥液或水均外涂于耳廓兩側。連續(xù)兩次給藥(間隔半小時)后1小時，每鼠均由尾靜脈注射1％伊文思藍生理鹽水溶液(0.05ml/10g)，然后，立即以二甲苯0.1ml滴于左側耳廓兩側，15分鐘后，根據(jù)其藍染深度，按1、2、3級評分。計算各族得分均值與標準差，用t檢驗比較組間差異顯著性，結果如表2示。
表2 對二甲苯致小鼠耳部炎癥反應的影響 X±SD

與對照組比較 P＜0.05結果表明大劑量組動物耳殼藍染得分較對照組明顯低(P＜0.05)說明該藥物有降低炎性滲出的作用。
4、抑菌作用實驗以無菌生理鹽水為陰性對照組，12.8％的藥物為大劑量組，6.4％為小劑量組。紅霉素、慶大霉素為陽性對照組，實驗采用紙片法，菌種均為國家標準菌種，普通瓊脂培養(yǎng)基培養(yǎng)。結果見表3所示。
結果表明該藥物對金黃色葡萄球菌、甲型鏈球菌、乙型鏈球菌、肺炎雙球菌、大腸桿菌、變形桿菌，具有一定程度的抑制作用。
表3 抑菌實驗 單位mm

5、對免疫反應的影響①對小白鼠抗羊紅細胞試驗的影響取ICR小白鼠65只，隨機分作五組，8.0％藥物水溶液組(高濃度組)。4.0％藥物水溶液組(低濃度組)，生理鹽水組及環(huán)磷酰胺組和左旋米唑組。以0.5ml/每只/每日進行灌胃.共給藥10日，從給藥第六日起用2％健康綿羊紅細胞(SRBC)0.5ml/每只/每日腹腔注射至第十日.與免疫完畢后次日處死動物，摘除眼球取血，分離血清，進行血清凝集素測定。結果如表4所示。
表4 對小鼠抗羊紅細胞凝集試驗的影響X±SD

與鹽水對照比較**P＜0.01結果表明藥物的高、低濃度組的血凝集效價與生理鹽水對照組比較，沏差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)
②對小鼠脾溶血空斑形成細胞(PFC)的影響給藥方法同上，用比色法測PFC，取受檢小鼠脾臟制成細胞混懸液，結果見表5。
結果表明藥物高、低濃度組的PFC與生理鹽水組比較，差別均無統(tǒng)計學意義。(P＞0.10)表5 對小鼠脾溶血空斑形成細胞(PFC)的影響 X±SD

③對小鼠脾細胞E-玫瑰花環(huán)形成的影響給藥方法同前，取小鼠眼眶血，按張金鐘方法進行實驗，結果見表6。
表6 對小鼠脾細胞E-玫瑰花形成的影響 X±SD

結果表明藥物的高、低濃度組與生理鹽水對照組比較，差異均無統(tǒng)計學意義。
④對小鼠外周血酸性a-醋酸萘脂酶(ANAE)的影響。
給藥方法同上，取小鼠外周血進行測定，結果見表7。
結果表明藥物的高、低濃度兩組的ANAE與生理鹽水組比較，差異無統(tǒng)計學意義。
表7 對小鼠外周血ANAE的影響 X±SD

以上結果表明該藥物對小鼠的體液免疫反應及細胞免疫反應無明顯影響。
四、毒理學試驗1、急性毒性試驗取ICR種小白鼠，雌雄各半，體重21±2kg。將本品配成53.3％的最大飽和水溶液。每鼠第一日灌胃給藥兩次，間隔12小時，每次藥量為0.3ml/10g，給藥后觀察七天。結果七日內小白鼠無一只死亡，且毛發(fā)有光澤，飲食，大、小便均正常。七天后將小白鼠處死，進行肉眼尸檢，結果也未見內臟有顏色和形態(tài)改變。經計算LD50＞16.0g/kg(相當于原生藥75.0)，相當于臨床人用量的187倍。
2、長期毒性試驗取SD種大白鼠80只，體重187±16g，雌雄各半，隨機分為四組，每組20只，大劑量組(1.28g/kg)，相當于成人臨床用量的10.7倍，中劑量組(0.64g/kg)，相當于成人臨床用量的5.3倍，小劑量組(0.128g/kg)和水對照組(10ml/kg)。每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥一個月。每周稱體重一次，每日觀察其食量、外觀、行為、分泌物、糞便等。一個月后，斷頭處死，取血進行有關檢驗，對主要臟器稱濕重，求臟體比并進行病理學檢查。
(1)一般狀況的觀察給大鼠灌胃給藥后，大、中、小劑量組大鼠，毛發(fā)有光澤，活動自如，體態(tài)正常，攝食、糞便等均未見異常，體重逐漸增加，與對照組相比，無明顯變化(P＞0.05)。
(2)血液學檢查一個月后將大鼠斷頭，立即采血檢查紅血球(RBC)，白血球(WBC)計數(shù)，血紅蛋白(HB)測定和白血球分類。結果表明，各項指標大、中、小劑量，與對照組相比，無明顯異常(均P＞0.05)。
(3)對血液生化指標的影響a、肝功的測定包括SGPT、SGOT、總蛋白、白蛋白。實驗結果見表8。
表8 對大鼠SGPT的影響 X±SD

實驗結果表明大、中、小劑量組與對照組相比較，對肝功無明顯影響(均P＞0.05)。
b、腎功能測定包括尿素氮、肌酐、實驗結果見表9。
表9 對血漿尿素氮和肌酐含量的影響 X±SD

實驗結果表明大、中、小劑量組與對照組相比較，尿素氮及肌酐均無明顯變化(均P＞0.05)，對腎功能無明顯影響。
(4)臟體比觀察斷頭處死大白鼠后，迅速取出心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、卵巢、睪丸，濾紙上除去血液，稱其濕重，求其臟體比。
實驗結果表明各組大鼠心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、卵巢、睪丸體比，與對照組相比較，均無明顯變化(均P＞0.05)，對主要臟器系數(shù)無明顯影響。
(5)病理學檢查實驗結束后，處理動物時，行肉眼尸檢，結果各組大鼠的心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、卵巢、睪丸、子宮、胃、腸、胸腔及腹腔，均未見有顏色、形態(tài)異常，無活動性病變。遂取心、肝、脾、肺、腎、胃、腸、小腸、腸系膜淋巴結、胸骨骨髓、腎上腺、胸腺、甲狀腺組織，用10％甲醛固定，石蠟包埋，切片HE染色，鏡下進行病理觀察。結果，同對照組比較，各給藥組動物以上組織細胞結構清晰，未發(fā)現(xiàn)與給藥有關的病理學改變。
實施例1按上述中藥配比稱取以下原料黃芪225g，地龍75g，淫羊藿250g，生山楂375g，桔梗75g，魚腥草500g，射干150g，炙麻黃75g，葶藶子150g；按照配方稱取各味生藥，加水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.15-1.20(50℃)的清膏，加淀粉，混勻，噴霧干燥，制粒，干燥，加入0.5％的硬脂酸鎂混合均勻制成顆粒狀，裝入膠囊即可。
實施例2黃芪90g，地龍30g，淫羊藿100g，生山楂150g，桔梗30g，魚腥草200g，射干60g，炙麻黃30g，葶藶子60g；其它同實施例1。
上述實施例可以列舉多種，總之在本發(fā)明的配方范圍都可以達到本發(fā)明的目的。
權利要求
1.一種治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，其特征在于由以下原料按重量百分比構成黃芪11％～13％，地龍3％～5％，淫羊藿12％～14％，生山楂19％～21％，桔梗3％～5％，魚腥草25％～28％，射干7％～9％，炙麻黃3％～5％，葶藶子7％～9％，原料的總量為100％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療急、慢性支氣管炎、支氣管哮喘疾病的治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物，該藥物為純中藥藥物，由以下原料按重量百分比構成黃芪11％～13％，地龍3％～5％，淫羊藿12％～14％，生山楂19％～21％，桔梗3％～5％，魚腥草25％～28％，射干7％～9％，炙麻黃3％～5％，葶藶子7％～9％，原料的總量為100％。經藥效、毒理學試驗證明，本發(fā)明的治療呼吸系統(tǒng)疾病的中成藥，既能充分發(fā)揮中藥毒副作用小的優(yōu)勢，又能起到化學藥品所具有的良好治療效果。
文檔編號A61P11/00GK1593554SQ200410026269
公開日2005年3月16日 申請日期2004年6月24日 優(yōu)先權日2004年6月24日
發(fā)明者趙東科 申請人:楊凌麥迪森制藥有限公司