專利名稱：一種三磷酸腺苷二鈉口服制劑的制作方法
三磷酸腺苷二鈉(Adenosine Disodium Triphosphate，ATP)是一種輔酶，參與機(jī)體的代謝和供給能量，促進(jìn)內(nèi)臟器官功能的改善和恢復(fù)，臨床上主要對(duì)生理機(jī)能減退所引起的障礙，如用于進(jìn)行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等。
目前臨床使用的主要有注射用三磷酸腺苷二鈉和三磷酸腺苷二鈉片兩種制劑，由于ATP是一種輔酶，應(yīng)用面較為廣泛使用人群較多，注射制劑限制了其使用范圍，片劑由于攜帶和使用方便得到大量使用。由于ATP本身是輔酶，普通口服片劑在胃里大部分被降解，生物利用度很低，因此很難達(dá)到給藥的目的。腸溶制劑是選擇性的在腸內(nèi)釋放內(nèi)容物的新型制劑，適合于各種無法或不適宜在胃吸收的藥物進(jìn)行給藥的新型制劑。但ATP片劑(包括ATP腸溶片劑)，由于生產(chǎn)過程中需要經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間在60-100℃條件下包衣、包粒，導(dǎo)致ATP輔酶大量的失活，在生產(chǎn)過程中采用補(bǔ)償性的增大投料量，但由于生產(chǎn)過程無法精確控制溫度濕度等工藝條件，結(jié)果產(chǎn)品常出現(xiàn)批次之間重復(fù)性不好、產(chǎn)品穩(wěn)定性差，產(chǎn)品檢驗(yàn)很難達(dá)到保持穩(wěn)定的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品質(zhì)量也很難在保質(zhì)期內(nèi)維持均衡穩(wěn)定。由于ATP輔酶在高溫、水分較高、濕度較大的條件下容易失活、變質(zhì)，我們?cè)诖罅康奶幏焦に嚭Y選的基礎(chǔ)上，根據(jù)ATP的生物酶特性，結(jié)合分散片特點(diǎn)、微囊技術(shù)特點(diǎn)和腸溶膠囊的特點(diǎn)，我們開發(fā)了ATP腸溶膠囊。
ATP腸溶膠囊首先解決了在生產(chǎn)過程中酶失活的處理工藝，采用直接的原料制備，通過微囊技術(shù)對(duì)原料進(jìn)行包備，不經(jīng)過高溫和壓片過程，在較低溫度和濕度、并控制水分條件的工藝下，對(duì)原料酶的活性損失很小。同時(shí)，采用了結(jié)合了分散技術(shù)的配方和腸溶膠囊后，ATP輔酶在腸內(nèi)可以快速溶出，避免了片劑在胃內(nèi)的降解和失活過程，也大大提高了生物利用度。
在較低溫度和濕度、控制水分的工藝條件下，將活性物質(zhì)ATP輔酶與各種類型賦形劑或載體如填充劑、潤(rùn)滑劑等進(jìn)行混合，然后將混合物灌入腸溶膠囊，由此制備成口服腸溶膠囊劑型。
原料還可以經(jīng)過微囊技術(shù)處理，將ATP預(yù)先制備成微囊，保護(hù)ATP避免其生物活性的損失，可以采用的囊材與載體材料包括明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白等)、淀粉(包括玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等)、和羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。
填充劑是纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、淀粉和微晶纖維素等。
使用慣常的方法，在一種或多種潤(rùn)滑劑存在的情況下，將原料充分混合，灌入膠囊。適宜的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、粽桐酰硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。在膠囊中還添加增加快速分散的成分，包括低取代羥丙基纖維素、甲基淀粉鈉、交聯(lián)PVP等。
任選地在潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉或硬脂酸鋅存在的情況下，將活性成分與適宜填充劑(例如乳糖)的混合物填充入空的腸溶膠囊中。
本發(fā)明的目的還有，任選地以其一種可藥用鹽形式的ATP，在制備臨床上用于進(jìn)行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等的藥物中的應(yīng)用。
實(shí)施例、ATP腸溶膠囊的制備和檢測(cè)1、具有分散、微囊特點(diǎn)的腸溶膠囊的制備在較低溫度和濕度下，取ATP粉20g和羧甲基纖維素鹽15g、低取代羥丙基纖維素15g、交聯(lián)PVP 10g、明膠5g等充分混合，制備成微囊，然后將微囊和微晶纖維素5g、淀粉25g、滑石粉充分混合，裝入3號(hào)膠囊，制備成1000粒腸溶膠囊，每個(gè)膠囊含有20mg ATP。
2、腸溶膠囊的抗酸性能將ATP腸溶膠囊放置于100ml人工胃液中，于37±1℃的恒溫水浴中攪拌速度不超過200r/min，于2小時(shí)內(nèi)測(cè)定腸溶膠囊內(nèi)容物發(fā)現(xiàn)有不超過6％的ATP釋放出來。
3、腸溶膠囊的腸溶性能將ATP腸溶膠囊放置于100ml人工腸液中，于37±1℃的恒溫水浴中攪拌速度不超過200r/min，于1小時(shí)內(nèi)測(cè)定腸溶膠囊內(nèi)容物發(fā)現(xiàn)有96％的ATP釋放出來。
4、腸溶膠囊的穩(wěn)定性在干燥器下部放入飽和氯化鈉溶液，上部放3批ATP腸溶膠囊樣品，加蓋密封，干燥器放于40±1℃恒溫培養(yǎng)箱中連續(xù)放置90天，每隔30天取樣一次，測(cè)定。
表一、恒溫恒濕加速試驗(yàn)結(jié)果(溫度40±1℃，濕度75％)
5、其他形式的腸溶膠囊的制備根據(jù)本發(fā)明思路，還可以制備其他形式的ATP腸溶膠囊，如在較低溫度和濕度、控制水分、干燥的條件下，取ATP粉20g粉碎過100目篩，將淀粉、微粉硅膠、羧甲基纖維素鹽、明膠等充分混合過80目篩，與ATP粉混勻，裝入5號(hào)膠囊，制備成1000粒膠囊，每個(gè)膠囊含有20mg ATP。
權(quán)利要求
1.一種三磷酸腺苷二鈉膠囊，其特征在于該膠囊為快速分散的、微囊形式的腸溶膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述藥物膠囊，用于進(jìn)行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療等，以及各種形式的運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和老弱人群的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2中任一項(xiàng)所述的藥物膠囊，其特征在于該膠囊含有三磷酸腺苷二鈉的重量為5-1000mg和藥物可以接受的載體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，2，3所描述的藥物膠囊，其特征在于藥物可以接受的載體包括纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、淀粉、微晶纖維素、硬脂酸鈣、硬脂酸單甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、氫化的蓖麻油、氫化的植物油、輕礦物油、硬脂酸鎂、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、延胡索酸十八烷基鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅、淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、甲基淀粉鈉、交聯(lián)PVP、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類(包括白蛋白，如人血清白蛋白、小牛血清白蛋白、玉米蛋白、雞蛋白、小牛酪蛋白等)、淀粉(包括玉米淀粉、小麥淀粉、馬鈴薯淀粉等)、和羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維索、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、聚丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚氰基丙烯酸烷酯、乙效酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(PLA-PEG)，ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物、聚合酸酐及羧甲基葡萄糖等。其中每個(gè)膠囊中，這些載體的單一成分含量在1-500mg之間。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物膠囊，其特征在于該膠囊中含有的三磷酸腺苷二鈉是各種形式的可藥用鹽。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物膠囊，其特征在于該膠囊可以是普通腸溶膠囊，也可以是結(jié)腸腸溶膠囊等其他形式的腸溶膠囊。
7.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物膠囊，其特征在于該膠囊可以是采用了分散技術(shù)和微囊技術(shù)結(jié)合的普通膠囊。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的藥物膠囊，其特征在于該膠囊可以是采用了微囊技術(shù)的普通膠囊。
全文摘要
一種新的三磷酸腺苷二鈉口服制劑，其特征表現(xiàn)為快速分散的腸溶膠囊，該制劑充分發(fā)揮了分散片特點(diǎn)、微囊特點(diǎn)和腸溶制劑特色，保護(hù)了輔酶活性，同時(shí)提高了輔酶的吸收。臨床上可用于進(jìn)行性肌萎縮、腦出血后遺癥、心功能不全、心肌疾患及肝炎等的輔助治療，以及各種形式的運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充和老弱人群的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充。
文檔編號(hào)A61K31/7042GK1692910SQ20041002707
公開日2005年11月9日 申請(qǐng)日期2004年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月8日
發(fā)明者孫明杰, 王霆 申請(qǐng)人:孫明杰, 廣州威爾曼新藥開發(fā)中心有限公司, 王霆