專利名稱：一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥品的制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療婦科炎癥疾病的中成藥及其制備方法。
背景技術(shù)：
婦科炎癥疾病如附件炎、盆腔炎、陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛、外陰搔癢，外陰潰瘍等是臨床上的常見(jiàn)病、多發(fā)病，目前用于該類疾病的中藥制劑較多，但由于起效緩慢或療效不穩(wěn)定等因素，尚不能滿足臨床需要?！吨腥A人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)》(中藥成方制劑八冊(cè))收載品種“康復(fù)靈栓”是由大黃、紫草、兒茶、冰片四味中藥為原料制成的栓劑，具有清熱解毒，燥濕殺蟲(chóng)，收斂止癢的功效。臨床上主要用于各種病因所致的陰道炎癥效果較好。其制備方法為以上四味，將冰片研細(xì)，兒茶粉碎成細(xì)粉。取大黃酌予碎斷，與香油650ml同置鍋中炸枯，去渣。再加入紫草浸泡72小時(shí)，濾去紫草，如剩余香油量不足365ml，可用加熱后的香油補(bǔ)足為365ml，加入半合成脂肪酸脂，攪拌溶化，稍放冷，加入冰片、兒茶細(xì)粉，混勻，倒入模具成型，取出，制成365粒，即得。貯藏方法密閉，在30℃以下保存。上述制備工藝存在著一定的缺陷，如處方中的大黃用2倍量以上的香油同置鍋內(nèi)油炸提取，不僅成本高，而且不能將大黃具有抗菌消炎作用的水溶性成分-大黃鞣質(zhì)類等成分有效地提取出來(lái)，具有抗菌消炎作用的紫草水溶性成分也沒(méi)有利用，因此不能充分發(fā)揮大黃、紫草以及該配方的的治療作用。另外，將大黃和紫草用香油650ml提取后，所得藥油不足365ml，表明有40％以上的香油被藥渣吸附等原因損失而造成浪費(fèi)；從貯藏方法來(lái)看，用香油和半合成脂肪酸脂制成的康復(fù)靈栓必須在30℃以下保存，因而運(yùn)輸、貯存均不方便，因此很有必要對(duì)該藥品的制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。另一方面，從劑型上來(lái)看，尚未見(jiàn)到康復(fù)靈陰道泡騰片的研制報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種有效成分含量高、質(zhì)量穩(wěn)定、起效快、療效高、易于保存和運(yùn)輸、使用方便的一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片劑。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備方法。
本發(fā)明提供的一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片，包括下述重量配比的組份治療婦科炎癥的藥粉40-365、起泡騰作用的輔料45-740、其它輔料10-365。
本發(fā)明所述的治療婦科炎癥的藥粉是以大黃、紫草、兒茶、冰片四味中藥為原料，按以下重量配比配制而成的藥粉大黃200-300份、紫草80-130份、兒茶7-15份、冰片5-10份。治療婦科炎癥的藥粉的制備方法包括以下兩種制備方法一包括以下步驟(1)取大黃、紫草，用75-95％的乙醇提取1-3次，每次1-3小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入增溶劑，混勻，減壓回收乙醇，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.10-1.30，與醇提濃縮液合并，干燥、粉碎，得大黃紫草浸膏粉；(2)取冰片，制成冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉；(3)取兒茶，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉；(4)取上述大黃紫草浸膏粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
制備方法二包括以下步驟(1)取大黃，粉碎成粗粉，滅菌，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉，得大黃超微粉；(2)取紫草，用75-95％的乙醇提取1-3次，每次1-3小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入增溶劑，充分?jǐn)嚢?，減壓回收乙醇、濃縮，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.10-1.30，與醇提濃縮液合并，干燥、粉碎，得紫草提取物細(xì)粉；(3)取冰片，制成冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉；(4)取兒茶，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉；(5)取上述大黃超微粉、紫草提取物細(xì)粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
在本發(fā)明所述的治療婦科炎癥的藥粉制備方法之二中，步驟(2)紫草提取物細(xì)粉也可以采用如下方法制備(1)取紫草，用超臨界CO2萃取法或用常用的脂溶性有機(jī)溶劑如正己烷、石油醚、無(wú)水乙醇等提取制備紫草脂溶性提取物(紫草總色素含量25％以上，最好50％以上)，藥渣備用；(2)取紫草脂溶性提取物與本發(fā)明所述的增溶劑制成環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物、固體分散物、微粉化粉末之一種或幾種混合物，即得紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉。(3)取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮、干燥、粉碎，與紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉混勻，即制得紫草提取物細(xì)粉；冰片環(huán)糊精包合物的制法可參考文獻(xiàn)方法[宋洪濤，等.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2002；19(4)249]制備。
按照上述方法制備的治療婦科炎癥的藥粉，每100重量份相當(dāng)于大黃、紫草、兒茶、冰片四味中藥的100-1000份。
本發(fā)明所述的增溶劑為環(huán)糊精及其衍生物類如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精；磷脂類如大豆磷脂、卵磷脂；聚乙烯吡咯烷酮如PVPk30；聚乙二醇類如PEG4000、PEG6000、PEG12000、PEG20000等；羥丙基甲基纖維素(低黏度)如HPMC-E5、HPMC-E50；微晶纖維素；泊洛沙姆；月桂醇硫酸鈉；吐溫80；可以是上述中的一種或幾種組合使用。
本發(fā)明中所述的起泡騰作用的輔料由酸劑和堿劑組成，其中酸劑選自酒石酸、蘋(píng)果酸、甘氨酸、富馬酸、富馬酸鹽、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸鹽、無(wú)水?dāng)Q檬酸、檸檬酸、檸檬酸一鈉鹽中的一種或幾種；堿劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉的一種或兩者的混合物。
在本發(fā)明中，所述的其它輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。其中(1)填充劑選自淀粉類如預(yù)膠化淀粉或可溶性淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素中的一種或幾種；(2)粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙醇中的一種或幾種；(3)崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫80、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；(4)潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、富馬酸、富馬酸鈉或鉀、苯甲酸鈉、滑石粉、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠中的一種或幾種。另外，其它輔料還可以包含有(1)芳香劑如玫瑰香精、香草香精、薄荷香精等，增加芳香性以提高患者的順應(yīng)性。(2)薄膜包衣劑如全水防潮型歐巴代包衣劑，通過(guò)包衣提高制劑的穩(wěn)定性。這些輔料可以以不同比例組合使用。
本發(fā)明治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備方法為取治療婦科炎癥的藥粉、填充劑、起泡騰作用的輔料和崩解劑，混勻，用含粘合劑3-15％的乙醇溶液制軟材、制粒，低溫干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片(包衣)，即制得本發(fā)明泡騰片。也可以采用片劑全粉末壓片法常規(guī)工藝制備本發(fā)明治療婦科炎癥的陰道泡騰片。壓片時(shí)對(duì)環(huán)境的要求控制壓片環(huán)境溫度25℃以下，濕度45％以下。
本發(fā)明依據(jù)的原理及有益效果1、本發(fā)明對(duì)配方中大黃和紫草的藥效成分-脂溶性和水溶性成分進(jìn)行了全面、充分的提取和保留，使有效成分提取率、利用率大大增加，從而提高了藥效。而原康復(fù)靈栓劑工藝中，沒(méi)有提取保留大黃和紫草中具有抗菌消炎作用的水溶性成分，因此沒(méi)有充分利用和發(fā)揮大黃和紫草的藥效，浪費(fèi)了藥材資源。
大黃的主要活性成分為蒽醌類化合物、鞣質(zhì)類成分、苯丁酮苷類、芪苷類和有機(jī)酸。蒽醌類化合物又分為游離型和結(jié)合型兩大類，游離型抗菌作用較強(qiáng)，兩者在乙醇中都有很好的溶解性。除游離型蒽醌類化合物外，大黃中的鞣質(zhì)類成分、苯丁酮苷類、芪苷類和有機(jī)酸都能溶于水。椐文獻(xiàn)報(bào)道[黃浩，等.中草藥，1998；29(3)199]，大黃鞣質(zhì)類成分和去除蒽醌和鞣質(zhì)的大黃水煎液都有一定的抑菌作用。因此，大黃的蒽醌類成分和水溶性成分都應(yīng)該提取、保留。
紫草的主要活性成分為具有抗微生物感染、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、止血作用的脂溶性成分-萘醌類衍生物(紫草色素及其衍生物)，包括紫草素、乙酰紫草素、β，β-二甲基丙烯酰紫草素、異戊酰紫草素、去氧紫草素等。這類成分脂溶性很強(qiáng)，易溶解于脂溶性有機(jī)溶劑如氯仿、石油醚、苯、正己烷等，可溶于植物油、乙醇，幾乎不溶于水。有研究[楊榮.中國(guó)醫(yī)藥學(xué)報(bào)，1992；7(3)34]表明紫草的水提液及醇提液均有明顯的抑菌作用和抗炎作用。因此，紫草的脂溶性成分和水溶性成分也都應(yīng)該提取保留。
由上可見(jiàn)，大黃和紫草中的醌類化合物和水溶性成分具有相似的理化特性和抗菌消炎作用，在乙醇中均有較好的溶解性，因此將兩者合并在一起，選用價(jià)廉易得、易于回收使用的乙醇為溶劑先提取，醇提后的藥渣再用水提取水溶性成分的工藝，對(duì)這兩類成分都進(jìn)行了提取和保留，以充分提取有效成分、合理利用藥材、發(fā)揮應(yīng)有的藥效。同時(shí)，與原栓劑使用的香油作提取溶劑相比，本發(fā)明工藝既降低了生產(chǎn)成本、又不污染環(huán)境，更適合于大生產(chǎn)需要。
經(jīng)用紫外分光光度法法檢測(cè)，本發(fā)明工藝的紫草總色素提取率為93％，而原康復(fù)靈栓工藝中的紫草總色素提取率僅為62％；本發(fā)明工藝的大黃鞣質(zhì)提取率為91％，而原康復(fù)靈栓工藝的大黃鞣質(zhì)提取率僅為6.5％。因此本發(fā)明工藝對(duì)紫草總色素和大黃鞣質(zhì)類成分的提取率大大高于原康復(fù)靈栓工藝。
2、本發(fā)明在醇提液中加入了能增加溶解度的增溶物質(zhì)(在本發(fā)明中統(tǒng)稱為增溶劑)，如β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、磷脂類、PVPk30、PEG6000、羥丙基甲基纖維素(低黏度)、微晶纖維素、泊洛沙姆、吐溫80等，能使脂溶性成分在回收乙醇的過(guò)程中，通過(guò)形成環(huán)糊精包合物、固體分散物、磷脂復(fù)合物等，大大增加了大黃游離型蒽醌類化合物和紫草色素類成分在水中的溶解性。本發(fā)明制得的泡騰片，與原康復(fù)靈栓劑相比，藥物能隨泡騰劑的作用迅速溶解于陰道分泌液中、均勻分散于陰道皺襞的各個(gè)病變部位、，充分發(fā)揮抗菌、抗病毒、抗炎的作用，從而提高了藥效。
3、冰片的處理本品具有揮發(fā)性，在乙醇、氯仿或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。將冰片制成環(huán)糊精包合物，可大大提高冰片在分泌液中的溶解性、分散性和冰片在制劑中的穩(wěn)定性，充分發(fā)揮冰片的藥效和確保制劑質(zhì)量的穩(wěn)定。
4、兒茶的處理為豆科植物兒茶Acacia catechu(L.f.)Willd.的去皮枝和干的干燥煎膏。具有較強(qiáng)的抑菌抗病毒作用，主要含鞣質(zhì)類成分，含兒茶素(C15H14O6)和表兒茶素的總量高于21.0％。兒茶在水中具有較好的溶解性，但分散過(guò)程較慢。為此本發(fā)明將兒茶超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉，提高了兒茶的溶解速率，從而可快速發(fā)揮兒茶的抗菌抗病毒作用。
5、本發(fā)明泡騰片中治療婦科炎癥的藥粉的另一制備方法，是將大黃不經(jīng)提取處理、直接超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉后使用，可有效保留大黃中的活性成分、提高其在分泌液中分散速率和溶出，達(dá)到殺菌消炎的目的。
6、本發(fā)明泡騰片的水溶性好，不僅能陰道內(nèi)給藥治療各種陰道炎癥，而且還可以分散、溶解于水中，供外洗或涂擦治療外陰搔癢、外陰潰瘍等外陰疾病。因此，與原康復(fù)靈栓劑相比，擴(kuò)大了給藥途徑。
7、本發(fā)明為固體片劑，可以在40℃以下保存，克服了原栓劑遇熱易軟化變形、必須在30℃以下保存、運(yùn)輸和貯存不方便的缺點(diǎn)，與原栓劑相比，提高了藥品的穩(wěn)定性和有效性。
8、經(jīng)崩解度檢測(cè)表明，本發(fā)明在3分鐘以內(nèi)可以完全崩解、分散；原栓劑的崩解、分散時(shí)限在25分鐘以上。與原栓劑相比，本發(fā)明泡騰片具有崩解迅速、起效快的優(yōu)點(diǎn)。
9、本發(fā)明具有清熱解毒、燥濕殺蟲(chóng)、收斂止癢的功效。主要用于陰道炎癥、宮頸炎、宮頸糜爛、外陰搔癢，外陰潰瘍等婦科疾病，具有起效迅速、療效確切等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)藥效學(xué)試驗(yàn)表明，本發(fā)明具有抗菌、抗炎、抑殺滴蟲(chóng)、鎮(zhèn)痛的作用，藥效明顯優(yōu)于“康復(fù)靈栓”。
實(shí)施例1 治療婦科炎癥的藥粉的制備原料配方大黃248g、紫草100g、兒茶10g、冰片7g。
制法(1)取大黃、紫草，用88％的乙醇提取3次，每次2小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入β-環(huán)糊精60g、PVPk3060g和泊洛沙姆10g，混勻，減壓回收乙醇，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.23(60℃)，與醇提濃縮液合并，噴霧干燥、粉碎，得大黃紫草浸膏粉；(2)取冰片，β-環(huán)糊精56g，參考文獻(xiàn)方法[宋洪濤，等.沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào).2002；19(4)249]，用研磨法制成冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉；(3)取兒茶，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉；(4)取上述大黃紫草浸膏粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
實(shí)施例2 治療婦科炎癥的藥粉的制備原料配方大黃210g、紫草120g、兒茶12g、冰片8g。
制法(1)取大黃，粉碎成粗粉，滅菌，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉，得大黃超微粉；(2)取紫草，用95％的乙醇提取2次，每次2.5小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入PVPk3070g、羥丙基甲基纖維素(HPMC-E5)30g、大豆磷脂8g，充分?jǐn)嚢杈鶆?，減壓回收乙醇、濃縮，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮2次，每次1小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.38，與醇提濃縮液合并，60℃下真空干燥、低溫超微粉碎，得紫草提取物細(xì)粉；(3)、(4)分別同實(shí)施例1(2)、(3)；(5)取上述大黃超微粉、紫草提取物細(xì)粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
實(shí)施例3 治療婦科炎癥的藥粉的制備原料配方大黃218g、紫草110g、兒茶13g、冰片6g。
制法(1)取大黃，粉碎成粗粉，滅菌，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉，得大黃超微粉；(2)取紫草，用石油醚提取3次、每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液合并、減壓回收石油醚，殘?jiān)尤隤EG600080g、羥丙基-β-環(huán)糊精30g、卵磷脂5g、乙醇550ml，加熱回流40min后，減壓回收乙醇、冷凍干燥、低溫粉碎，得紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉；取藥渣加水煎煮2次，每次1.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮、噴霧干燥、粉碎，與紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉混勻，即得紫草提取物細(xì)粉；(3)、(4)分別同實(shí)施例1(2)、(3)；(5)取上述大黃超微粉、紫草提取物細(xì)粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
實(shí)施例4 治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備取實(shí)施例1所得的治療婦科炎癥的藥粉280g、碳酸氫鈉180g，混勻后，加入甘露醇50g、檸檬酸190g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮50g，混勻，用PVPk306％的乙醇溶液制軟材、制粒，低溫干燥，整粒，加入硬脂酸鎂5.5g，混勻，壓片，即制得本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例5 治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備取實(shí)施例2所得的治療婦科炎癥的藥粉435g、碳酸氫鈉210g，混勻后，加入乳糖30g、微晶纖維素25g、酒石酸190g、羧甲基淀粉鈉45g，混勻，用PVPk3010％的乙醇溶液制軟材、制粒，低溫干燥，整粒，加入微粉硅8.5g，混勻，壓片，即制得本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例6 治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備取實(shí)施例3所得的治療婦科炎癥的藥粉463g、碳酸鈉195g，混勻后，加入甘露醇40g、可溶性淀粉20g、檸檬酸170g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉60g，混勻，用PVPk307％的乙醇溶液制軟材、制粒，低溫干燥，整粒，加入硬脂酸鎂3.5g、十二烷基硫酸鈉4g，混勻，壓片，即制得本發(fā)明泡騰片。
實(shí)施例7 治療婦科炎癥的陰道泡騰片的制備取實(shí)施例1所得的治療婦科炎癥的藥粉283g、碳酸氫鈉170g，混勻后，加入甘露醇50g、檸檬酸160g、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮55g、微晶纖維素25g、PEG400010g、硬脂酸鎂5.5g、微粉硅4.5g，充分混勻，壓片，用全水防潮型歐巴代包薄膜衣，即制得本發(fā)明泡騰片。
主要藥效學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)一、抗炎試驗(yàn)(小鼠耳殼腫脹法)小鼠50只，雌性，體重19～22g，隨機(jī)分為5組0.5％CMCNa對(duì)照組；本發(fā)明3個(gè)劑量組(1.3、2.6、5.2g生藥/kg)；康復(fù)靈栓組(5.2g生藥/kg)，每組10只。小鼠右耳殼涂抹給藥一次，0.1ml/10g。給藥60分鐘后，每鼠右耳涂二甲苯0.05ml致炎，左耳作為正常對(duì)照。致炎1小時(shí)后處死，剪下雙耳，以直徑9mm的打孔器將雙耳同部位等面積切下，分別稱其重量，以兩耳片重量之差作為腫脹度，按下式計(jì)算抑制率抑制率＝(對(duì)照組腫脹度-給藥組腫脹度)/對(duì)照組腫脹度×100％。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 本發(fā)明對(duì)小鼠耳腫脹的影響組別劑量(g/kg)動(dòng)物數(shù)(只) 腫脹度(mg) 抑制率(％)對(duì)照組 - 10 15.9±4.0康復(fù)靈栓5.2 10 12.0±2.1※24.5本發(fā)明 1.3 10 13.5±3.3 15.1本發(fā)明 2.6 10 11.5±1.7※27.6本發(fā)明 5.2 10 9.8±1.4※※40.4與對(duì)照組比※P＜0.05※※P＜0.01表1結(jié)果表明中、高劑量的本發(fā)明組和康復(fù)靈栓組與對(duì)照組相比較，有顯著性差異，5.2g生藥/kg劑量組的本發(fā)明與對(duì)照組相比P＜0.01，而劑量為5.2g生藥/kg的康復(fù)靈栓組與對(duì)照組相比P＜0.05，表明本發(fā)明對(duì)小鼠耳腫脹炎癥的抑制作用優(yōu)于對(duì)照藥康復(fù)靈栓。
二、鎮(zhèn)痛試驗(yàn)(扭體法)小鼠100只，體重18～22g，隨機(jī)分為5組，每組20只，第一組為陰性對(duì)照組，給等容積0.5％CMCNa；第二組為康復(fù)靈栓組(4g生藥/kg)；第三、四、五組為本發(fā)明小、中、大3個(gè)劑量組(1、2、4g生藥/kg)。用脫毛膏(硫化鋇25g、滑石粉35g、淀粉35g、肥皂粉5g，加水調(diào)成糊狀)將小鼠腹部各脫去一1.5cm×2.5cm的區(qū)域，各組皆均勻涂藥于小鼠脫毛區(qū)域，用紗布和膠布外固定。給藥60min后，給予每只小鼠腹腔注射0.6％的乙酸溶液0.2ml，隨即觀察并記錄15min內(nèi)小鼠扭體的次數(shù)。結(jié)果見(jiàn)表2。
由表2可見(jiàn)，本發(fā)明能抑制醋酸刺激的小鼠扭體反應(yīng)，與陰性對(duì)照組比較，大劑量組有顯著性差異(P＜0.05)，提示本發(fā)明對(duì)醋酸刺激的疼痛有鎮(zhèn)痛作用。陽(yáng)性對(duì)照藥康復(fù)靈栓有抑制醋酸刺激小鼠扭體反應(yīng)的趨勢(shì)，但與陰性對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異。表明本發(fā)明的鎮(zhèn)痛作用明顯強(qiáng)于等劑量的康復(fù)靈栓。
表2 本發(fā)明對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響(x±s)組別劑量 動(dòng)物數(shù) 扭體反應(yīng)(g生藥/kg)(只) (次/15min)陰性對(duì)照組20 23.11±5.34康復(fù)靈栓4 20 21.83±5.75本發(fā)明小劑量1 20 19.85±4.78本發(fā)明中劑量2 20 20.13±3.46本發(fā)明大劑量4 20 18.39±4.17*與陰性對(duì)照組比較 *P＜0.05三、抗陰道毛滴蟲(chóng)試驗(yàn)參照衛(wèi)生部藥政局《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》中“抗寄生蟲(chóng)藥試驗(yàn)原則”和《寄生蟲(chóng)學(xué)實(shí)驗(yàn)技術(shù)》，采用體外培養(yǎng)法測(cè)定本發(fā)明泡騰片對(duì)陰道毛滴蟲(chóng)的最小殺蟲(chóng)濃度。陰道毛滴蟲(chóng)在改良的CPML培養(yǎng)基37℃培養(yǎng)48小時(shí)，滴蟲(chóng)運(yùn)動(dòng)活波，生長(zhǎng)良好，自然死亡率小于2％，實(shí)驗(yàn)用陰道毛滴蟲(chóng)液含蟲(chóng)密度1.8×103/ml。將本發(fā)明和康復(fù)靈栓分別用改良的CPML培養(yǎng)液進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，使藥液濃度依次為0.50、0.25、0.125、0.0625、0.0313、0.0156、0.0078、0.0039g生藥/ml。每一濃度梯度設(shè)三個(gè)平行試驗(yàn)管，每管5ml。于各管加入在37℃培養(yǎng)48小時(shí)的陰道毛滴蟲(chóng)懸液，使滴蟲(chóng)的終濃度為2.0×102/ml。同時(shí)設(shè)立對(duì)照組。置37℃繼續(xù)培養(yǎng)24小時(shí)，分別吸取各管0.1ml滴蟲(chóng)液轉(zhuǎn)種于新培養(yǎng)基內(nèi)，37℃培養(yǎng)72小時(shí)后取各管混勻的蟲(chóng)液滴片鏡檢。3個(gè)平行試驗(yàn)管均無(wú)陰道毛滴蟲(chóng)生長(zhǎng)的最小藥物濃度為體外殺滅陰道毛滴蟲(chóng)的最小有效濃度。
結(jié)果表明，本發(fā)明體外殺滅陰道毛滴蟲(chóng)的最小有效濃度為0.0625g生藥/ml；而康復(fù)靈栓的體外殺滅陰道毛滴蟲(chóng)的最小有效濃度為0.125g生藥/ml，說(shuō)明殺滅滴蟲(chóng)的作用明顯弱于本發(fā)明的泡騰片。
四、體外抗菌試驗(yàn)參照衛(wèi)生部藥政局《新藥臨床前研究指導(dǎo)原則》中“抗菌藥體外抗菌試驗(yàn)原則”和《微生物學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)》，采用微量連續(xù)二倍稀釋法測(cè)定本發(fā)明和康復(fù)靈栓對(duì)大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿假單胞菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、淋病奈瑟氏菌、變形桿菌、白色念珠菌的標(biāo)準(zhǔn)株和大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、普通變形桿菌、白色念珠菌、陰道加特納菌臨床分離株的最小抑菌濃度(MIC)，采用平板轉(zhuǎn)染法測(cè)定對(duì)上述細(xì)菌的最小殺菌濃度(MBC)。將大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿假單胞菌、表皮葡萄球菌、普通變形桿菌、陰道加特納菌接種于MH肉湯，置普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24h；糞鏈球菌接種于TPY肉湯(厭氧菌營(yíng)養(yǎng)肉湯)，置厭氧培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h；淋病奈瑟氏菌接種于含5％小牛血清的MH肉湯，置5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h；白色念珠菌接種于沙保弱氏肉湯，置普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h。用比濁法計(jì)數(shù)細(xì)菌，轉(zhuǎn)種于平板測(cè)定菌液中活菌數(shù)即菌落形成單位(CFU/ml)，用稀釋液調(diào)配成106CFU/ml的菌液備用。
1.對(duì)大腸埃希氏菌、金黃色葡萄球菌、綠膿假單胞菌、表皮葡萄球菌、普通變形桿菌、陰道加特納菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株MIC和MBC的測(cè)定將本發(fā)明和康復(fù)靈栓分別用MH肉湯進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，使藥液濃度依次為0.50、0.25、0.125、0.0625、0.0313、0.0156、0.0078、0.0039g生藥/ml。將各濃度藥液分別加到96孔培養(yǎng)板，0.2ml/孔。再依次加入濃度為106CFU/ml的試驗(yàn)菌液10μl/孔，同時(shí)設(shè)立細(xì)菌對(duì)照以及培養(yǎng)基對(duì)照。置室溫作用12h，于普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24h觀察結(jié)果。無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)孔中所含最小藥物濃度為MIC。再依次將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)孔的培養(yǎng)物分別吸取0.1ml點(diǎn)種于MH平板，置普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)接種區(qū)域?qū)?yīng)的最小藥物濃度為MBC，結(jié)果見(jiàn)表3～4。
2.對(duì)糞鏈球菌標(biāo)準(zhǔn)株MIC和MBC的測(cè)定將本發(fā)明和康復(fù)靈栓分別用TPY肉湯進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，將各濃度藥液分別加到96孔培養(yǎng)板，0.2ml/孔。再依次加入濃度為106CFU/ml的試驗(yàn)菌液10μl/孔，同時(shí)設(shè)立細(xì)菌對(duì)照以及培養(yǎng)基對(duì)照。置室溫作用12h，于5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)24h觀察結(jié)果。無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)孔中所含最小藥物濃度為MIC。再依次將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)孔的培養(yǎng)物分別吸取0.1ml轉(zhuǎn)染于TPY平板，置37℃厭氧培養(yǎng)24h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)接種區(qū)域?qū)?yīng)的最小藥物濃度為MBC，結(jié)果見(jiàn)表3～4。
3.淋病奈瑟氏菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株MIC和MBC的測(cè)定將本發(fā)明和康復(fù)靈栓用含5％小牛血清的MH肉湯由進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，將各濃度藥液分別加到96孔培養(yǎng)板，0.2ml/孔。再依次加入濃度為106CFU/ml的試驗(yàn)菌液10μl/孔，同時(shí)設(shè)立細(xì)菌對(duì)照以及培養(yǎng)基對(duì)照。置室溫作用12h，于5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h觀察結(jié)果。無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)孔中所含最小藥物濃度為MIC。再依次將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)各孔的培養(yǎng)物分別吸取0.1ml轉(zhuǎn)染到巧克力色平板，置5％CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)接種區(qū)域?qū)?yīng)的最小藥物濃度為MBC，結(jié)果見(jiàn)表3～4。
4.對(duì)白色念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株和臨床分離株MIC和MBC的測(cè)定將泌尿?qū)幈∧ひ缕蒙潮Ｈ跏?SB)肉湯進(jìn)行連續(xù)二倍梯度稀釋，將各濃度藥液分別加到96孔培養(yǎng)板，0.2ml/孔。再依次加入濃度為106CFU/ml的試驗(yàn)菌液10μl/孔，同時(shí)設(shè)立細(xì)菌對(duì)照以及培養(yǎng)基對(duì)照。置室溫作用12h，于普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h觀察結(jié)果。無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)孔中所含最小藥物濃度為MIC。再依次將未見(jiàn)細(xì)菌生長(zhǎng)各孔的培養(yǎng)物分別吸取0.1ml點(diǎn)種于SB平板，置普通培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng)48h，無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)接種區(qū)域所對(duì)應(yīng)的最小藥物濃度為MBC，結(jié)果見(jiàn)表3～4。
表3 本發(fā)明對(duì)標(biāo)準(zhǔn)菌株的MIC和MBC(g生藥/ml)本發(fā)明康復(fù)靈栓菌 株 MICMBC MIC MBC(g生藥/ml)(g生藥/ml)(g生藥/ml)(g生藥/ml)大腸桿菌ATCC25922株 0.0313 0.0625 0.125 0.25金黃色葡萄球菌ATCC25925株 0.0078 0.0156 0.0156 0.0313綠膿假單胞菌ATCC27853株 0.0156 0.0313 0.0625 0.125表皮葡萄球菌ATCC26069株 0.0078 0.0156 0.0313 0.0625糞鏈球菌ATCC10541株 0.0156 0.0625 0.0625 0.125普通變形桿菌49010株 0.0625 0.1250.125 0.25淋病奈瑟氏菌20106株 0.0156 0.0313 0.0313 0.125陰道加特納菌臨床參考株 0.0078 0.0156 0.0156 0.0313白色念珠菌85021株 0.0078 0.0313 0.0313 0.0625表4 本發(fā)明對(duì)502株臨床分離菌株的MIC、MBC(g生藥/ml)菌 株 株數(shù)MIC MBC(g生藥/ml)(g生藥/ml)金黃色葡萄球菌 160 0.0078-0.01560.0156-0.0313大腸桿菌110 0.0313-0.06250.0625-0.125表皮葡萄球菌800.0078-0.01560.156-0.313普通變形桿菌900.0625-0.125 0.125-0.25淋病奈瑟氏菌240.0078-0.01560.0156-0.0313陰道加特納菌8 0.0078-0.01560.0156-0.0313白色念珠菌 300.0078-0.01560.0078-0.0313
由表3可見(jiàn)，本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)所選用的大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿假單胞菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、淋病奈瑟氏菌、變形桿菌、陰道加特納菌、白色念珠菌的標(biāo)準(zhǔn)株均有較明顯的抑制和滅活作用，其MBC為MIC的2～4倍，并且本發(fā)明的抑制和滅活作用明顯強(qiáng)于康復(fù)靈栓。由表4可見(jiàn)，本發(fā)明對(duì)試驗(yàn)所選用的502株臨床分離菌株均有一定的抑制和滅活作用，其MBC為MIC的2～4倍。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于含有下述重量配比的組份治療婦科炎癥的藥粉40-365、起泡騰作用的輔料45-740、其它輔料10-365。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的治療婦科炎癥的藥粉每100份相當(dāng)于大黃、紫草、兒茶、冰片四味中藥的100-1000份；該四味中藥的重量配比為大黃200-300份、紫草80-130份、兒茶7-15份、冰片5-10份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的治療婦科炎癥的藥粉的制備方法包括以下步驟(1)取大黃、紫草，用75-95％的乙醇提取1-3次，每次1-3小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入增溶劑，混勻，減壓回收乙醇，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.10-1.30，與醇提濃縮液合并，干燥、粉碎，得大黃紫草浸膏粉；(2)取冰片，制成冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉；(3)取兒茶，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉；(4)取上述大黃紫草浸膏粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于治療婦科炎癥的藥粉的制備方法包括以下步驟(1)取大黃，粉碎成粗粉，滅菌，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉，得大黃超微粉；(2)取紫草，用75-95％的乙醇提取1-3次，每次1-3小時(shí)，濾過(guò)，藥渣備用，濾液加入增溶劑，充分?jǐn)嚢瑁瑴p壓回收乙醇、濃縮，得醇提濃縮液；取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮至相對(duì)密度1.10-1.30，與醇提濃縮液合并，干燥、粉碎，得紫草提取物細(xì)粉；(3)取冰片，制成冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉；(4)取兒茶，超微粉碎成粒徑≤10um的超微粉；(5)取上述大黃超微粉、紫草提取物細(xì)粉、冰片環(huán)糊精包合物細(xì)粉、兒茶超微粉，充分混勻，即制得治療婦科炎癥的藥粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療婦科炎癥的藥粉制備方法，其特征在于所述的紫草提取物細(xì)粉還可以采用如下方法制備(1)取紫草，用超臨界CO2萃取法或用常用的脂溶性有機(jī)溶劑提取制備紫草脂溶性提取物，藥渣備用；(2)取紫草脂溶性提取物與增溶劑制成環(huán)糊精包合物、磷脂復(fù)合物、固體分散物、微粉化粉末之一種或幾種混合物，即得紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉。(3)取藥渣加水煎煮1-3次，每次1-2.5小時(shí)，濾過(guò)，濾液高速離心，離心液濃縮、干燥、粉碎，與紫草脂溶性提取物增溶物細(xì)粉混勻，即得紫草提取物細(xì)粉；
6.根據(jù)權(quán)利要求3、4或5所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的增溶劑為環(huán)糊精及其衍生物類、磷脂類、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇類、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、吐溫80中的一種或幾種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的起泡騰作用的輔料由酸劑和堿劑組成，其中酸劑選自酒石酸、蘋(píng)果酸、甘氨酸、富馬酸、富馬酸鹽、馬來(lái)酸、馬來(lái)酸鹽、無(wú)水?dāng)Q檬酸、檸檬酸、檸檬酸一鈉鹽中的一種或幾種；堿劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉的一種或兩者的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的其它輔料為填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于所述的填充劑選自淀粉類、糊精、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素中的一種或幾種；所述的粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、乙醇中的一種或幾種；所述的崩解劑選自低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉、吐溫80、微晶纖維素、十二烷基硫酸鈉中的一種或幾種；所述的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、富馬酸、富馬酸鈉或鉀、苯甲酸鈉、滑石粉、固體聚乙二醇類、十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠中的一種或幾種。
10.權(quán)利要求1所述的治療婦科炎癥的陰道泡騰片，其特征在于制備方法為取治療婦科炎癥的藥粉、填充劑、起泡騰作用的輔料和崩解劑，混勻，用含粘合劑3-15％的乙醇溶液制軟材、制粒，低溫干燥，整粒，加入潤(rùn)滑劑，混勻，壓片，即制得本發(fā)明泡騰片。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療婦科炎癥的陰道泡騰片，由治療婦科炎癥的藥粉、起泡騰作用的輔料和其它輔料三部分組成，其中治療婦科炎癥的藥粉是由大黃、紫草、兒茶、冰片四味中藥為原料制成的混合藥粉；起泡騰作用的輔料是由有機(jī)酸和碳酸鹽構(gòu)成；其它輔料是由填充劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑中的一種或幾種構(gòu)成。本發(fā)明還公開(kāi)了該陰道泡騰片的制備方法。本發(fā)明制備的治療婦科炎癥的陰道泡騰片有很好的穩(wěn)定性，使用方便，具有顯著抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛、抑殺滴蟲(chóng)的藥理作用，對(duì)陰道炎、宮頸炎、宮頸糜爛、外陰搔癢，外陰潰瘍等婦科疾病具有很好的治療效果。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1583088SQ200410027370
公開(kāi)日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者陳志成 申請(qǐng)人:陳志成