專利名稱：苯環(huán)壬酯的活性代謝產(chǎn)物及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯環(huán)壬酯的活性代射產(chǎn)物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及其用于制備預防和/或治療眩暈癥等病癥的藥物的用途。
背景技術(shù)：
式(I)鹽酸苯環(huán)壬酯(系統(tǒng)命名為2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽)是一種選擇性抗膽堿藥物，臨床用于防治暈車、暈船等各種運動病。CN1089838A和US6028198公開了鹽酸苯環(huán)壬酯作為抗運動病(暈車、船、機等)藥物的用途；CN97125424.9、GB2297255和ES549796A公開了鹽酸苯環(huán)壬酯的制備方法。WO02067933公開了鹽酸苯環(huán)壬酯治療帕金森氏病/綜合征的用途及其治療或緩解美尼爾氏病及位置性眩暈等眩暈癥急性發(fā)作的用途。
運動病綜合征是指人們乘坐各種交通工具時出現(xiàn)的頭暈、惡心、面色蒼白、冷汗、嘔吐等癥狀。目前公認的首要發(fā)病機理是人體前庭膽堿能系統(tǒng)在運動的環(huán)境中因受刺激而過度興奮，產(chǎn)生一系列中樞和外周膽堿能功能亢進。鹽酸苯環(huán)壬酯防治暈車、暈船等各種運動病的臨床療效較為肯定，效果優(yōu)于東莨菪堿，但在臨床應用中還存在一些不良反應，如思睡、口干等。其中恩睡對于從事某些行業(yè)的人員如駕駛員而言存在潛在威脅。
由美尼爾氏病急性發(fā)作或椎基底動脈供血不足所引起的眩暈癥及位置性眩暈等是前庭器官受到強烈刺激而引起的一種疾病，常以頭暈目眩、惡心嘔吐、不能睜眼、不能坐立等征候群為特征，是耳鼻喉科和神經(jīng)內(nèi)科的常見病。它可由耳部疾患(周圍性眩暈)和腦部疾患(中樞性眩暈)等多種疾病所致。抗膽堿藥物如東莨菪堿為常用藥物，但是有效率不高，且具有副作用。臨床研究結(jié)果表明，鹽酸苯環(huán)壬酯治療美尼爾氏病急性發(fā)作所產(chǎn)生的急性眩暈和位置性眩暈的總有效率高達94.0％，而眩暈停的總有效率只有67.9％。
帕金森病多在老年人中發(fā)生，其發(fā)病機理還不十分清楚，但有證據(jù)表明病人腦內(nèi)黑質(zhì)、紋狀體的多巴胺神經(jīng)元退行性變，導致腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)功能低下，膽堿能系統(tǒng)功能亢進。它主要表現(xiàn)為一系列椎體外系統(tǒng)紊亂癥狀如震顫、僵直、運動不能、姿勢反射消失等等。一旦發(fā)生即為終身性疾病。近年來，越來越多的神經(jīng)科醫(yī)生將中樞抗膽堿藥作為發(fā)病早期的首選藥物，這樣可推遲開始服用多巴胺類藥物的時間，減少多巴胺類用藥量，從而大大減低和推遲多巴胺類藥長期服用時所產(chǎn)生的難以忍受的副作用。
帕金森綜合征為由藥物、環(huán)境因素或其它神經(jīng)疾患導致腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)功能低下、膽堿能系統(tǒng)功能亢進而出現(xiàn)的與帕金森病相同的一系列椎體外系統(tǒng)紊亂癥。如果能消除病因，即可治愈。最為常見的是由藥物引起的帕金森綜合征，例如精神分裂癥病人服用的吩噻嗪類(如氯丙嗪)、噻噸類(如泰爾登)或丁酰苯類(如氟哌啶醇)等。為保留這些藥物的治療作用同時控制它們的副作用，唯一可采用的是中樞抗膽堿藥。這些藥物和抗帕金森病藥物相同，主要是苯海索、苯甲托品和開馬君。在服用抗精神病藥出現(xiàn)錐體外系統(tǒng)副作用時，加服它們以控制副作用。
從代謝物中尋找具有生物活性的化合物是發(fā)現(xiàn)新藥的重要途徑。作為生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物，代謝物具有藥代動力學性質(zhì)的可預測性或可控性，個體差異小、藥物相互作用少(毋需進一步代謝)，起效更快(本身即為活性形式)、作用更強或副作用更小。例如作為特非那定和氯雷他定的活性代謝產(chǎn)物非索非那定(fexofenadine)和脫羧氯雷他定(Desloratadine)分別具有更強的抗過敏作用，而且副作用更少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人現(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，苯環(huán)壬酯在大鼠體內(nèi)有以下幾種代謝產(chǎn)物 進一步研究表明，其中的代謝產(chǎn)物II即N-去甲基苯環(huán)壬酯或稱為降苯環(huán)壬酯具有比母體藥物苯環(huán)壬酯更強的抗膽堿作用和M受體結(jié)合作用，同時可減輕或避免苯環(huán)壬酯所具有的一些副作用，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明的一個方面涉及式IIN-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽 本發(fā)明的另一個方面涉及含有式IIN-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽作為活性成分以及一或多種藥用載體或賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另一個方面涉及式IIN-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括按照現(xiàn)有技術(shù)中的方法，制備得到中間體α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸乙酯，再經(jīng)水解、酯化及酯交換得到苯環(huán)壬酯，最后經(jīng)脫氮甲基制得N-去甲基苯環(huán)壬酯。
本發(fā)明的進一步的方面涉及式IIN-去甲苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備抗膽堿藥物、預防和/或治療暈車暈船等運動病、美尼爾氏病引起的各種眩暈癥的藥物的用途，以及用于制備治療或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征的藥物的用途。
進一步地，本發(fā)明的式IIN-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽可按如下合成路線制備
在上述合成路線中，式(I)苯環(huán)壬酯可以參照中國專利CN97125424.9所描述的方法制備。
具體來說，本發(fā)明式IIN-去甲基苯環(huán)壬酯的制備方法包括以下步驟(a)使草酸二乙酯與環(huán)戊基溴化鎂格氏反應，得到環(huán)戊基乙醛酸乙酯；(b)使步驟(a)得到的產(chǎn)物與苯基溴化鎂格氏反應，制成中間體α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸乙酯，并水解得到α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸；(c)步驟(b)產(chǎn)物經(jīng)甲酯化得到α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯，其進一步與N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬-9α-醇經(jīng)酯交換反應得到苯環(huán)壬酯；(d)使步驟(c)得到的苯環(huán)壬酯用2，2，2-三氯乙氧甲酰氯(市售可得)脫氮甲基，得到N-去甲基苯環(huán)壬酯；(e)任選地，將步驟(d)產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽。
本發(fā)明中的術(shù)語“藥學上可接受的鹽”是指與可藥用的無機酸形成的鹽，例如硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽；或與可藥用的有機酸形成的鹽，例如乙酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽等。
本發(fā)明化合物可以單獨或以藥物組合物的形式給藥，并可根據(jù)給藥途徑配制成各種適宜的劑型。所述的給藥途徑包括口服、噴霧吸入、鼻腔用藥、頰部用藥、局部用藥、非腸道用藥(如皮下，靜脈，肌內(nèi))。其中優(yōu)選口服或靜脈內(nèi)給藥方式。
當口服用藥時，本發(fā)明化合物可制成任意口服可接受的制劑形式，包括但不限于片劑、膠囊、水溶液或水懸浮液。其中，片劑使用的載體一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入潤滑劑如硬脂酸鎂。膠囊制劑使用的稀釋劑一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水懸浮液制劑則通常是將活性成分與適宜的乳化劑和懸浮劑混合使用。任選地，以上口服制劑形式中還可加入一些甜味劑、芳香劑或著色劑。
當局部施用時，本發(fā)明化合物可制成適當?shù)能浉唷⑾磩┗蛩獎┲苿┬问?，其中將活性成分懸浮或溶解于一種或多種載體中。軟膏制劑可使用的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蠟和水；洗劑或霜劑可使用的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、吐溫60、十六烷酯蠟、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、芐醇和水。
本發(fā)明化合物還可以無菌注射制劑形式用藥，包括無菌注射水或油懸浮液或無菌注射溶液。其中，可使用的載體和溶劑包括水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的非揮發(fā)油也可用作溶劑或懸浮介質(zhì)，如單甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出，本發(fā)明化合物的使用劑量和使用方法取決于諸多因素，包括患者的年齡、體重、性別、自然健康狀況、營養(yǎng)狀況、服用時間、代謝速率、病癥的嚴重程度以及診治醫(yī)師的主觀判斷。優(yōu)選的使用劑量介于0.01～100mg/kg體重/天。
具體實施例方式
下述實施例將更具體地解釋本發(fā)明。然而，本發(fā)明的范圍并不限于下述實施例。
制備例1.環(huán)戊基乙醛酸乙酯(VIII)的制備將經(jīng)過干燥的117g(0.80mol)草酸二乙酯、無水乙醚120ml置于1L三口燒瓶內(nèi)，冰浴冷卻，用干燥氮氣保護，滴加新制備的環(huán)戊基溴化鎂格氏試劑(0.40mol)的無水乙醚溶液350ml，反應溫度不超過0℃，約2.5小時內(nèi)滴完。室溫攪拌2小時，冷卻下向反應混和物中滴加含有21g氯化銨的水溶液120mL，室溫攪拌20分鐘，分離醚層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集122-124℃/15mmHg餾分，得37.3g無色油狀標題化合物(VIII)，產(chǎn)率53％。質(zhì)譜m/z170(M+)制備例2.α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸乙酯(IX)和α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(X)的制備將41g(0.24mol)環(huán)戊基乙醛酸乙酯(VIII)、無水乙醚350ml置于1L燒瓶內(nèi)，冰浴冷卻，用干燥氮氣保護，滴加新制備的苯基溴化鎂格氏試劑(0.27mol)的無水乙醚溶液(300ml)，反應溫度不超過0℃，約2小時內(nèi)滴完。室溫攪拌1小時，冷卻下向反應混和物中滴加含有20g氯化銨的水溶液100mL，室溫攪拌20分鐘，分離醚層，水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，回收溶劑，殘留物減壓蒸餾，收集94-96℃/20μmHg餾分，得黃色油狀化合物(IX)，與400mL 5％氫氧化鉀甲醇溶液混合，50℃水浴攪拌4小時，減壓蒸除甲醇溶劑，加150mL水溶解生成的α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸鉀鹽，乙醚洗滌三次，冰浴冷卻，滴加2N鹽酸溶液使之酸化，有白色固體析出，過濾得α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸(X)25.3g，產(chǎn)率53％。熔點144-145℃。
制備例3.α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯(XI)的制備將2.2g(0.01mol)α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸溶解于20mL乙醚中，導入重氮甲烷至溶液呈淺黃色。蒸干乙醚。殘余物減壓蒸餾，收集85-87℃/35mmHg的餾分，得無色油狀標題化合物α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯(XI)2.1g，收率89.6％。
制備例4.2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(I)的制備取5L三口燒瓶，加入α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯(XI)228g(0.97mol)，141g(0.91mol)N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬-9α-醇，2500mL無水正庚烷，8.2g氫化鈉(含量80％)。油浴加熱并開動攪拌，使液體緩緩蒸出。反應3h。減壓抽出大部分溶劑，冷卻下滴入50mL2N鹽酸溶液，攪拌，析出白色固體。將固體過濾并移置于燒杯內(nèi)，加濃氨水堿化，醚提取。將醚層冷卻，加入50mL 2N鹽酸溶液，攪拌析出固體。濾集固體，冰水洗滌，用95％乙醇80mL重結(jié)晶，烘箱80℃烘干，得232g標題化合物(I)。產(chǎn)率65％，熔點209-210℃。
核磁共振氫譜δ(ppm，CD3Cl)，10.87(s，1H)，7.64(m，2H)，7.35(m，3H)，5.00(s，1H)，3.73-3.82(m，2H)，2.97-3.01(m，4H)，2.89(s，3H)，2.27(s，1H)，2.06(s，1H)，2.00(m，2H)，1.33-1.70(m，12H)。
制備例5.2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[N(2，2，2-三氯乙氧基甲酰基)-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(XII)的合成將10g2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9α-[3-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯鹽酸鹽(I)置于80mL乙醚中，滴加氨水堿化，使(I)轉(zhuǎn)化成游離堿溶于乙醚中，水洗，干燥后回收乙醚，加無水苯20mL，回收苯，重復三次，游離堿溶于30mL無水苯，向此溶液中加入8.3g 2，2，2-三氯乙氧甲酰氯的20mL苯溶液，再加入300mg無水碳酸鉀，于85℃油浴中攪拌加熱5小時，冷卻后濾去固體，將濾液減壓蒸干。用乙醚40mL溶解殘留物，依次用稀氨水和水洗滌，用無水碳酸鉀干燥后，減壓蒸去溶劑，得12.2g微黃色透明粘膠狀標題化合物(XII)。
元素分析C24H30NO5Cl3理論值％C 55.30 H 5.80 N 2.69；實驗值％C 54.94 H 5.75 N 2.53；質(zhì)譜(FAB)m/z(％)518(m+-1，14.67)，317(18.00)，175(100.00)。
實施例1.2′-環(huán)戊基-2′-苯基-2′-羥基乙酸-9-[3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯(II)的制備將11g制備例5中得到的式(XII)溶于30mL乙酸乙酯中，加25mL 90％乙酸溶液，分次加入7g鋅粉，攪拌，保持溫度50℃。加完鋅粉后，于40℃水浴中攪拌加熱2小時，再加入25mL 90％乙酸溶液，5g鋅粉。于50℃水浴中攪拌加熱12小時。硅膠薄層檢測，反應基本完全(展開劑氯仿∶乙酸乙酯(2∶1)，Rf值(I)，0.89；(II)，0.12)。濾去固體，用乙醇洗滌濾餅。將濾液減壓蒸干。加入乙醚150mL，用5％氫氧化鈉溶液堿化，使游離堿溶于乙醚。分出醚層，用水洗至中性，以無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸去溶劑，得微黃色固體，用甲醇重結(jié)晶，得5.3g無色結(jié)晶標題化合物(II)，熔點124-126℃。
元素分析C21H29NO3理論值％C 73.44 H 8.51 N 4.08；實驗值％C 73.49H 8.66 N 3.96。
核磁共振氫譜δ(ppm，CD3Cl)，7.70(m，2H)，7.31(m，3H)，4.63(s，1H)，3.86(s，1H)，2.96-3.19(m，5H)，2.16(m，1H)，2.00(m，1H)，1.90(s，1H)，1.32-1.69(m，14H).
生物學實驗用抑制豚鼠腸收縮作用、抑制唾液分泌作用及擴瞳作用測定苯環(huán)壬酯代謝產(chǎn)物N-去甲基苯環(huán)壬酯的抗膽堿作用；用受體競爭拮抗試驗測定苯環(huán)壬酯代謝產(chǎn)物N-去甲基苯環(huán)壬酯對M受體的親和力。
實施例2.抗帕金森氏綜合征的作用-檳榔堿誘發(fā)小鼠震顫模型用雄性小鼠190只，體重18-26克，背部皮下注射檳榔堿(0.8mg/ml，8.0mg/kg)。記錄注射藥物10分鐘后發(fā)生震顫的小鼠數(shù)。
給藥組皮下注射檳榔堿前45分鐘灌胃給予不同劑量的鹽酸苯環(huán)壬酯以及N-去甲基苯環(huán)壬酯。計算ED50值，結(jié)果見表1。
表1.鹽酸苯環(huán)壬酯和N-去甲基苯環(huán)壬酯的抗帕金森氏綜合征作用比較

上述在氟哌啶醇引起的小鼠僵直和由檳榔堿誘發(fā)小鼠震顫模型上的實驗結(jié)果表明，N-去甲基苯環(huán)壬酯的抗震顫作用顯著強于苯環(huán)壬酯本身。
實施例3.抗膽堿作用-抑制豚鼠腸收縮作用(抗M作用)豚鼠(200-250克)雌雄不限。擊頭致暈后由頸動脈放血處死，取回腸上段置臺氏液中，37℃水浴，通氧。用溴化乙酰膽堿50μmol/L引起收縮，通過機械換能器在臺式記錄儀上描記收縮曲線。受試藥加入5分鐘后再加入溴化乙酰膽堿，觀察收縮曲線減低程度。用Logit法計算受試藥物對抗乙酰膽堿引起腸收縮的ED50值，結(jié)果見表2。
表2.鹽酸苯環(huán)壬酯及N-去甲基苯環(huán)壬酯對溴化乙酰膽堿引起的豚鼠腸收縮的抑制作用化合物 IC50，M鹽酸苯環(huán)壬酯 0.85×10-7N-去甲基苯環(huán)壬酯 0.49×10-7實施例4.抗膽堿作用-抑制唾液分泌作用昆明種小鼠(18-22克)，雌雄各半，對照動物皮下注射氧化震顫素0.3mg/kg，15分鐘內(nèi)10只動物全部出現(xiàn)唾液分泌；受試藥物灌胃30分鐘后，皮下注射氧化震顫素0.3mg/kg，觀察15分鐘內(nèi)出現(xiàn)唾液分泌的動物數(shù)。用Bliss法計算藥物對抗氧化震顫素引起的唾液分泌的ED50值，結(jié)果見表3。
實施例5.抗膽堿作用-擴瞳作用昆明種小鼠(18-22克)，雌雄各半。在室內(nèi)固定光源下，觀察受試藥物灌胃30分鐘后瞳孔直徑。以瞳孔直徑比給藥前擴大一倍以上者為陽性反應。用Bliss法計算藥物擴瞳作用的ED50值，結(jié)果見表3。
表3.鹽酸苯環(huán)壬酯和N-去甲基苯環(huán)壬酯的抗膽堿作用(ED50，mg.kg，ip)化合物 抗震顫作用抗分泌作用擴瞳作用鹽酸苯環(huán)壬酯0.57 0.60 1.08N-去甲基苯環(huán)壬酯0.22 0.28 1.06實施例6.受體競爭拮抗試驗大鼠體重200克，雌雄兼用，斷頭取腦，分離出大腦半球和紋狀體，稱重后按10∶1(V/W)加0.3M蔗糖溶液制作勻漿，離心兩次，取沉淀物，懸浮于磷酸鹽緩沖液(0.05M，pH7.4)中，測定蛋白含量后，保存于-20℃?zhèn)溆?，臨用前稀釋成5mg/mL。
取上述蛋白溶液0.1mL，加入不同濃度的待測樣品溶液20ul，〔3H〕QNB(2nM)20uL，磷酸鹽緩沖液1.9mL，將反應管放于30℃水浴中保溫30分鐘，取出，加3mL冰冷的磷酸鹽緩沖液終止反應，經(jīng)玻璃纖維濾片抽濾后，用磷酸鹽緩沖液洗滌濾片3次，濾片于80℃烘20分鐘，測定放射計數(shù)。按下式計算藥物抑制〔3H〕QNB與受體結(jié)合的百分率 再將I％與測試樣品的劑量作圖，計算藥物抑制結(jié)合50％的濃度IC50，結(jié)果見表4。
表4.鹽酸苯環(huán)壬酯和N-去甲基苯環(huán)壬酯對〔3H〕QNB與大鼠大腦M受體的結(jié)合競爭拮抗作用化合物IC50，M鹽酸苯環(huán)壬酯 4.8×10-9N-去甲基苯環(huán)壬酯 2.2×10-9由表4可見，N-去甲基苯環(huán)壬酯的M受體競爭拮抗作用強于苯環(huán)壬酯本身。
權(quán)利要求
1.式II N-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽
2.含有權(quán)利要求1所述的式II N-去甲苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽以及一種或多種藥用藥體或賦形劑的藥物組合物。
3.式II N-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽的制備方法，所述方法包括(a)使草酸二乙酯與環(huán)戊基溴化鎂格氏反應，得到環(huán)戊基乙醛酸乙酯；(b)使步驟(a)得到的產(chǎn)物與苯基溴化鎂格氏反應，制成中間體α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸乙酯，并水解得到α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸；(c)步驟(b)得到的產(chǎn)物經(jīng)甲酯化得到α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯，進一步與N-甲基-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬-9α-醇經(jīng)酯交換反應得到苯環(huán)壬酯；(d)使步驟(c)得到的苯環(huán)壬酯用2，2，2-三氯乙氧甲酰氯脫氮甲基，得到N-去甲基苯環(huán)壬酯；(e)任選地，將步驟(d)所得產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為其藥學上可接受的鹽。
4.N-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備抗膽堿藥物的用途。
5.N-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備預防和治療暈車、暈船等運動病的藥物的用途。
6.N-去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽用于制備預防和/或治療美尼爾氏病發(fā)作等引起的各種眩暈癥的藥物的用途。
7.N-去甲基苯環(huán)壬酯及其藥學上可接受的鹽用于預防和/或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯環(huán)壬酯的活性代謝產(chǎn)物N－去甲基苯環(huán)壬酯或其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及其用于制備預防和治療暈車、暈船等運動病以及美尼爾氏病發(fā)作等引起的各種眩暈癥的藥物的用途。所述活性代謝產(chǎn)物或其藥學上可接受的鹽還可以用于治療或緩解帕金森病或帕金森氏綜合征，并能夠減輕或避免苯環(huán)壬酯本身的副作用。
文檔編號A61P25/00GK1673209SQ20041002959
公開日2005年9月28日 申請日期2004年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月26日
發(fā)明者仲伯華, 劉河, 鄭建全, 劉克良, 李萬華, 劉利平, 謝劍煒, 陳蘭福, 韓翔宇, 劉衛(wèi), 劉春河, 蓋曉丹, 翁謝川 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院毒物藥物研究所