專利名稱：用于組織、器官局部治療的緩釋微球制劑,及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類用于人體關(guān)節(jié)腔、眼睛、皮膚、腫瘤組織、淋巴組織及腦、心、肝、脾、肺、腎等病灶局部治療的緩釋微球制劑，及其制備方法和應(yīng)用。適用于這類制劑的藥物包括各類抗腫瘤藥物、甾體類或非甾體類抗炎藥物、激素及其相關(guān)的激動(dòng)劑或拮抗劑、治療皮膚病藥物、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、酶、細(xì)胞因子及抗菌或抗病毒類藥物，如紫杉醇及其衍生物、鉑類配合物、卡莫司汀類藥物、阿霉素、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加蘭他敏、哈伯因、組織纖溶酶原激活劑、表皮生長因子和神經(jīng)生長因子等。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有的各類抗腫瘤藥物、甾體類或非甾體類抗炎藥物、激素及其相關(guān)的激動(dòng)劑或拮抗劑、治療皮膚病藥物、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、酶、細(xì)胞因子及抗菌或抗病毒類藥物等存在著開發(fā)具有更多優(yōu)點(diǎn)的制劑的需要。例如，地塞米松及其衍生物或鹽的制劑有片劑、膠囊劑、注射劑、貼片劑、靜脈乳劑等；這些劑型或由于地塞米松的半衰期較短，導(dǎo)致消除較快，或由于非局部使用而使得藥物在局部的生物利用度偏低且全身毒副作用大；而現(xiàn)有的微球制劑的平均粒徑均大于20μm，當(dāng)在局部(如關(guān)節(jié)腔、眼)使用時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生沙礫感乃至產(chǎn)生磨擦，從而加重炎癥癥狀。因此，迫切需要開發(fā)一種更適合于關(guān)節(jié)腔、眼部等局部治療的給藥系統(tǒng)，使得在增加患者順從性的同時(shí)，提高生物利用度，降低全身的毒副作用。紫杉醇及其衍生物的制劑主要為注射劑，但是現(xiàn)用于臨床的紫杉醇制劑多是用Cremopher EL(聚氧乙基蓖麻油+乙醇，各50％)制成的油劑。這種藥物載體會(huì)引發(fā)一些副作用，其中包括嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。因此，選擇一種無毒高效的給藥系統(tǒng)是發(fā)展紫杉醇臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種平均粒徑小于20μm的用于組織、器官局部治療的局部注射用的緩釋微球制劑，它能在病灶局部長時(shí)間穩(wěn)定釋藥，從而延長藥物的作用時(shí)間，減少給藥次數(shù)，提高藥物的生物利用度，并降低藥物的毒副作用，同時(shí)由于微球粒徑小，可以顯著降低局部沙礫感和摩擦刺激，適合于局部注射，應(yīng)用于人體關(guān)節(jié)腔、眼睛、皮膚、腫瘤組織、淋巴組織及腦、心、肝、脾、肺、腎等的局部治療。
更具體地說，本發(fā)明提供了一種用于人體組織和/或器官的局部治療的注射用緩釋微球制劑，其中含有占微球重量0.2-40％的一種或一種以上的活性藥物，占微球重量60-99.8％的分子量范圍在5,000-100,000道爾頓之間的可生物降解且具有生物相容性的藥用高分子輔料，以及占微球重量0-10.0％的其他藥學(xué)上可接受的添加劑，所述活性藥物包裹或包埋在可生物降解的藥用高分子輔料中，所述活性藥物選自抗腫瘤藥物、甾體類或非甾體類抗炎藥物、激素及其相關(guān)的激動(dòng)劑或拮抗劑、治療皮膚病藥物、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、酶、細(xì)胞因子及抗菌或抗病毒類藥物，優(yōu)選地，所述活性藥物選自紫杉醇及其衍生物、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加蘭他敏、哈伯因、組織纖溶酶原激活劑、表皮生長因子和神經(jīng)生長因子。所述微球平均粒徑主要分布在1-20μm，優(yōu)選平均粒徑小于10μm。所述活性藥物的包封率高，并且局部注射到人體后第一天的突釋很小。
本發(fā)明所述的緩釋微球制劑在生產(chǎn)時(shí)制備成注射用粉針劑，在使用前由醫(yī)護(hù)人員將其混懸于注射用溶媒(通常為含0.2％-1％羧甲基纖維素鈉與0-0.2％吐溫-80的5％甘露醇溶液)后進(jìn)行組織、器官局部注射。
優(yōu)選本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中的活性藥物選自紫杉醇及其衍生物，包括紫杉萜或衍生化的紫杉醇，所述制劑可用于局部治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腦瘤以及其他實(shí)體癌癥，也可用于局部治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
還優(yōu)選本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中的活性藥物選自地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、倍他米松及其衍生物，所述制劑用于局部治療關(guān)節(jié)腔、眼睛及肝脾肺部的炎癥。其中所述的地塞米松及其衍生物包括地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸鈉或地塞米松棕櫚酸酯。其中所述的倍氯米松及其衍生物包括倍氯米松和倍氯米松丙酸酯等。所述的倍他米松及其衍生物包括倍他米松和倍氯米松磷酸鈉等。
還優(yōu)選本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中的活性藥物選自加蘭他敏、哈伯因，所述制劑用于局部治療阿爾茨海默氏病。
還優(yōu)選本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中的活性藥物選自組織纖溶酶原激活劑、表皮生長因子和神經(jīng)生長因子，所述制劑用于局部治療腦、神經(jīng)肌肉組織損傷、瘀血等。
本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中還可以包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑包括助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑。
本發(fā)明所述的緩釋微球制劑中所用的藥用高分子材料選自于乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乙二醇/聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PEG/PBT)、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯(PBT)、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇，或他們的混合物。優(yōu)選地，其中的藥用高分子輔料為乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)。優(yōu)選地，所述的乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)其分子量優(yōu)選在5,000-70,000道爾頓之間。優(yōu)選地，其中乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)的丙交酯和乙交酯聚合比例在10∶90-90∶10之間。
本發(fā)明還涉及制備所述的緩釋微球制劑的方法，它可以采用乳化-溶劑揮發(fā)法中的單乳法制備的，其特征在于用將活性藥物和可生物降解的藥用高分子輔料溶于有機(jī)溶劑配制成有機(jī)相，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮，其中高分子輔料在有機(jī)溶劑中的重量百分?jǐn)?shù)為1-30％；另外配制連續(xù)水相，將非離子型乳化劑溶于水中，它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％，所述非離子型乳化劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉或聚甲基丙烯酸鈉；單乳法制備微球的步驟是將藥物、高分子輔料及其它添加劑等加入到二氯甲烷或混合溶劑中，待完全溶解后加入到以每分鐘400-5000轉(zhuǎn)(RPM)攪拌的適宜濃度的連續(xù)相溶液中，形成乳液后，適當(dāng)稀釋連續(xù)相溶液，繼續(xù)以較低的速度攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，以4000-10,000RPM離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球干粉。優(yōu)選地，其中所用的活性藥物是地塞米松或其衍生物。在將活性藥物和可生物降解的藥用高分子輔料溶于有機(jī)溶劑時(shí)，還可以加入助溶劑，其中所述助溶劑為肉豆蔻酸異丙酯，特別適宜地，其中所述的活性藥物是紫杉醇或其衍生物、地塞米松或其衍生物、雷公藤甲素。
本發(fā)明還涉及另一種制備所述的緩釋微球制劑的方法，它是采用乳化-溶劑揮發(fā)法中的復(fù)乳法制備的，其特征在于將藥物溶解或混懸于含非離子型乳化劑的水溶液中，形成內(nèi)水相，其中所述乳化劑選自明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇等，它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％；將可生物降解的藥用高分子輔料的有機(jī)溶液中，所用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮；用非離子型乳化劑配制外水相，配制外水相采用的非離子型乳化劑是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚甲基丙烯酸鈉，它們在外水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％；復(fù)乳法制備微球的步驟是將藥物溶解或混懸于含上述非離子型乳化劑的水溶液制成內(nèi)水相；將內(nèi)水相加入到含聚合物材料的二氯甲烷或混合溶劑的溶液中進(jìn)行高速(8,000-30,000RPM)攪拌，制成初乳；低速攪拌下將初乳液注入到預(yù)配制的外水相中，制成復(fù)乳，適當(dāng)稀釋外水相溶液，繼續(xù)攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，以4000-10,000RPM離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球。最適宜地，其中所用的活性藥物是加蘭他敏或哈伯因或組織纖溶酶原激活劑或表皮生長因子或神經(jīng)生長因子。


附圖1實(shí)施例1的紫杉醇緩釋微球的粒徑分布附圖2實(shí)施例1的紫杉醇緩釋微球的體外釋放曲線附圖3實(shí)施例3的雷公藤甲素的微球粒徑分布圖附圖4實(shí)施例4的醋酸地塞米松緩釋微球的粒徑分布附圖5實(shí)施例5的醋酸地塞米松緩釋微球的粒徑分布附圖6實(shí)施例4的3批醋酸地塞米松緩釋微球分別進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)結(jié)果附圖7實(shí)施例4的醋酸地塞米松緩釋微球在家兔體內(nèi)的釋放試驗(yàn)結(jié)果。通過調(diào)節(jié)給藥劑量，可以使微球在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定有效的血藥濃度，并能夠持續(xù)釋放一個(gè)月以上。
附圖8實(shí)施例8卡莫司汀緩釋微球的粒徑分布圖附圖9實(shí)施例9加蘭他敏緩釋微球的粒徑分布圖附圖10實(shí)施例10組織纖溶酶激活劑(TPA)緩釋微球的粒徑分布圖附圖11實(shí)施例11神經(jīng)生長因子(NGF)緩釋微球的粒徑分布圖附圖12實(shí)施例12倍他米松緩釋微球的粒徑分布圖附圖13實(shí)施例13利巴韋林緩釋微球的粒徑分布圖具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明所述的局部注射用緩釋微球的制備方法、粒徑控制、突釋情況和緩釋效果。
實(shí)施例1單乳法制備紫杉醇緩釋微球稱取200mg(占微球總重量10％)的紫杉醇、占微球總重量75％PLGA(75∶25，MW30000-40000)和300mg肉豆蔻酸異丙酯(IPM)溶解于10ml二氯甲烷中，將此溶液注入以2500rpm機(jī)械攪拌的200ml4％聚乙烯醇(PVA)水溶液中，10分鐘后將此PVA溶液稀釋2倍，繼續(xù)攪拌4小時(shí)以上。之后進(jìn)行洗滌、離心，冷凍干燥后得到微球。所的紫杉醇緩釋微球的包封率為93.10％；所得微球的粒徑范圍5～10μm，外形圓整，分散均勻。所得結(jié)果如附圖1所示。
實(shí)施例2紫杉醇微球體外釋放實(shí)驗(yàn)將如本發(fā)明實(shí)施例1所制備的紫杉醇微球凍干粉末10μg溶于10ml溶出介質(zhì)磷酸鹽緩沖溶液(PBS，pH＝7.4)中，37℃恒溫水平振搖，定時(shí)取樣，HPLC測定釋放結(jié)果。紫杉醇緩釋微球體外釋放曲線如附圖2所示。
實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約10mg，置于10ml的pH為7.4的磷酸緩沖溶液中，置于恒溫振蕩器中保持一定溫度和轉(zhuǎn)速，按時(shí)取樣。
取樣方法每批樣品每時(shí)間點(diǎn)分別取三次樣品，取出其中的溶液，3000rpm條件下離心10分鐘，取上清液進(jìn)行HPLC測定。取樣時(shí)間點(diǎn)分別為0天、1天、3天、5天、10天、15天、20天、25天、30天。
所得結(jié)果如附圖2所示。
實(shí)施例3單乳法制備雷公藤甲素緩釋微球稱取雷公藤甲素200mg、占微球總重量70％PLGA(50∶50，MW20000-30000)溶解于乙酸乙酯10ml中，將此溶液注入以2000rpm機(jī)械攪拌的6％聚乙烯醇(PVA)200ml中，10分鐘后將此PVA溶液稀釋2倍，繼續(xù)攪拌4小時(shí)以上。之后進(jìn)行洗滌、離心，冷凍干燥后得到微球。平均粒徑小于20μm。所得結(jié)果如附圖3所示。
實(shí)施例4單乳法制備醋酸地塞米松微球?qū)?00mg的醋酸地塞米松、含微球總重量90％的PLGA(75∶25，MW15000-20000)溶解于甲醇和二氯甲烷中，將此溶液加入以2500rpm機(jī)械攪拌的3％聚乙烯醇(PVA)水溶液500ml中，10分鐘后將PVA溶液稀釋1倍，繼續(xù)攪拌4小時(shí)以上，然后洗滌、離心、干燥即得。平均粒徑小于10μm。所得結(jié)果如附圖4所示。
實(shí)施例5復(fù)乳法制備醋酸地塞米松微球?qū)?00mg地塞米松醋酸酯混懸于2ml明膠水溶液中，經(jīng)高速(20000rpm)攪拌后，加入到含微球總重量90％PLGA的二氯甲烷溶液10ml中，用5000rpm的轉(zhuǎn)速攪拌乳化，然后加入到4％聚乙烯醇(PVA)的水溶液500ml中攪拌乳化制成復(fù)乳，磁力攪拌15分鐘，然后將PVA水溶液稀釋稀釋3倍，攪拌進(jìn)行溶劑揮發(fā)5小時(shí)，然后洗滌、離心、冷凍干燥，收集即得。平均粒徑小于10μm。所得結(jié)果如附圖5所示。
實(shí)施例6醋酸地塞米松緩釋微球體外釋放度試驗(yàn)對(duì)實(shí)施例的三批醋酸地塞米松緩釋微球分別進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)，結(jié)果如附圖6所示。
實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4中所述的微球；實(shí)驗(yàn)試劑pH為7.4的磷酸緩沖液；實(shí)驗(yàn)條件溫度37℃，轉(zhuǎn)速100rpm；實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約2mg，置于50ml的pH為7.4的磷酸緩沖溶液中，在磁力攪拌下分別吸取5ml分裝于安瓿中，然后置于恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時(shí)取樣；取樣方法每批樣品每時(shí)間點(diǎn)分別取2支安瓿，取出其中的溶液，3000rpm條件下離心10分鐘，取上清液進(jìn)行HPLC測定；取樣時(shí)間點(diǎn)分別為0天、10h、1天、2天、7天、14天、21天、28天、35天。
實(shí)施例7實(shí)施例4的醋酸地塞米松緩釋微球動(dòng)物(家兔)體內(nèi)釋放試驗(yàn)醋酸地塞米松緩釋微球動(dòng)物(家兔)體內(nèi)釋放試驗(yàn)表明，醋酸地塞米松緩釋微球可在動(dòng)物體內(nèi)持續(xù)釋放一個(gè)月。結(jié)果如附圖7所示。微球在兔體內(nèi)釋放情況的測定實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例4中所述的微球；實(shí)驗(yàn)方法將滅菌的微球100mg溶于含有CMCNa、吐溫80和甘露醇的溶媒2ml中，進(jìn)行兔皮下注射，分別于第1.5h、3h、6h、10h、1d、2d、7d、14d、21d、28d、35d、41d進(jìn)行耳緣靜脈取血，以倍氯米松丙酸酯為內(nèi)標(biāo)進(jìn)行HPLC測定。
實(shí)施例8單乳法制備卡莫司汀微球?qū)?00mg卡莫司汀、含微球總重量90％的PEG/PBT(MW15000-20000)溶解于甲醇和二氯甲烷中，將此溶液加入以2500rpm的速度進(jìn)行機(jī)械攪拌的3％PVA水溶液500ml中，10分鐘將PVA溶液稀釋1倍，繼續(xù)攪拌4小時(shí)以上，然后洗滌、離心、干燥即得。平均粒徑小于20μm。結(jié)果如附圖8所示。
實(shí)施例9復(fù)乳法制備加蘭他敏微球?qū)⒓s500mg加蘭他敏溶于4ml羧甲基纖維素鈉水溶液中，加入到含微球總重量85％的PLGA(50∶50，MW20000-30000)三氯甲烷溶液20ml中，經(jīng)高速(20,000rpm)攪拌乳化后，在1500rpm轉(zhuǎn)速攪拌下，加入到6％濃度的PVA水溶液500ml中攪拌乳化制成復(fù)乳，磁力攪拌15分鐘后，將PVA稀釋3倍，攪拌3小時(shí)揮發(fā)溶劑，然后洗滌、離心、冷凍干燥，收集即得。平均粒徑小于20μm。結(jié)果如附圖9所示。
實(shí)施例10復(fù)乳法制備組織纖溶酶激活劑(TPA)微球?qū)⒓s200mg組織纖溶酶激活劑(TPA)溶于2ml明膠水溶液中，然后加入到含微球總重量85％PLGA的二氯甲烷溶液10ml中，經(jīng)高速(15000rpm)攪拌乳化后，在2000rpm轉(zhuǎn)速攪拌下，加入到5％濃度的PVA水溶液200ml中，磁力攪拌12分鐘，然后將PVA稀釋2倍，持續(xù)攪拌5小時(shí)揮發(fā)溶劑，然后洗滌、離心、冷凍干燥，收集即得。平均粒徑小于15μm。結(jié)果如附圖10所示。
實(shí)施例11復(fù)乳法制備神經(jīng)生長因子(NGF)微球?qū)⒓s200mg神經(jīng)生長因子(NGF)溶于1.2ml的明膠水溶液中，加入到含微球總重量85％PEG/PBT的三氯甲烷溶液12ml中，經(jīng)高速(15000rpm)攪拌乳化后，加入到4％濃度的PVA水溶液300ml中，用1000rpm轉(zhuǎn)速攪拌乳化，8分鐘后將PVA溶液稀釋2倍，持續(xù)攪拌4小時(shí)揮發(fā)溶劑，然后洗滌、離心、冷凍干燥，收集即得。平均粒徑小于15μm。結(jié)果如附圖11所示。
實(shí)施例12單乳法制備倍他米松微球?qū)⒈端姿杉s300mg、含微球總重量90％的PLGA(50∶50，MW20000-30000)溶解于甲醇--三氯甲烷中15，在以2500rpm的轉(zhuǎn)速下將其滴至5％濃度的PVA水溶液150中，攪拌8分鐘后，將PVA稀釋2倍，持續(xù)攪拌5小時(shí)，進(jìn)行溶劑揮發(fā)，然后洗滌、離心、干燥即得。所得微球的粒徑范圍5-15μm。結(jié)果如附圖12所示。
實(shí)施例13復(fù)乳法制備利巴韋林微球?qū)?00mg利巴韋林溶于2ml明膠水溶液中，加入到含微球總重量85％PLA的二氯甲烷溶液25ml中，經(jīng)高速(15000rpm)攪拌乳化后，在5000rpm轉(zhuǎn)速攪拌下，加入到4％濃度的PVA水溶液500ml中，磁力攪拌10分鐘，然后將PVA水溶液稀釋2倍，持續(xù)攪拌4小時(shí)揮發(fā)溶劑，然后洗滌、離心、冷凍干燥，收集即得。所得粒徑范圍在5～15μm。結(jié)果如附圖13所示。
以上各實(shí)施例中，各種測定方法分別如下微球粒徑的測定實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、3、4、5、8、9、10、11、12、13中制備的微球?qū)嶒?yàn)儀器倒置顯微鏡；實(shí)驗(yàn)方法將以上各批微球用含0.2％的吐溫80的水溶液進(jìn)行分散后，在帶有刻度的400倍顯微鏡下觀察微球的平均粒徑，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，得出微球的粒徑分布圖。結(jié)果以上各批微球的平均粒徑均小于20μm。
微球載藥量和包封率的測定1、實(shí)施例1、3中的微球載藥量和包封率的測定實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約3mg，置于3ml二氯甲烷中，加入乙腈∶水的混合溶液(1∶1)，渦旋，離心后采用高效液相色譜儀測定藥物的含量，并計(jì)算微球的載藥量和包封率。
2、實(shí)施例4、5、8、12中的微球載藥量和包封率的測定實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約2mg，置于10ml的容量瓶中，加入二氯甲烷和乙醇的混合溶液(1∶1)，渦旋，離心后采用紫外一階導(dǎo)數(shù)光譜法或紫外分光光度法測定藥物的含量，并計(jì)算微球的載藥量和包封率。
3、實(shí)施例9、10、11、13中的微球載藥量和包封率的測定實(shí)驗(yàn)方法精密稱取試驗(yàn)樣品約3mg，加入到2ml乙腈-水(9∶1)中，超聲溶解，然后用水稀釋一定倍數(shù)后，采用熒光法或紫外法測定藥物的含量，并計(jì)算微球的載藥量和包封率。
權(quán)利要求
1.用于人體組織和/或器官的局部治療的注射用緩釋微球制劑，其中含有占微球重量0.2-40％的一種或一種以上的活性藥物，占微球重量60-99.8％的分子量范圍在5,000-100,000道爾頓之間的可生物降解且具有生物相容性的藥用高分子輔料，以及占微球重量0-10.0％的其他藥學(xué)上可接受的添加劑，所述活性藥物包裹或包埋在可生物降解的藥用高分子輔料中，所述活性藥物選自抗腫瘤藥物、甾體類或非甾體類抗炎藥物、激素及其相關(guān)的激動(dòng)劑或拮抗劑、治療皮膚病藥物、治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物、酶、細(xì)胞因子及抗菌或抗病毒類藥物，所述微球平均粒徑主要分布在1-20μm。
2.按照權(quán)利要求1所述的緩釋微球制劑，其中所述活性藥物選自紫杉醇及其衍生物、鉑類配合物、卡莫司汀類藥物、阿霉素、地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、雷公藤甲素及其衍生物、加蘭他敏、哈伯因等。
3.按照權(quán)利要求1所述的緩釋微球制劑，其平均粒徑小于10μm。
4.按照權(quán)利要求2所述的緩釋微球制劑，其中所述的活性藥物選自紫杉醇及其衍生物(包括紫杉萜或衍生化的紫杉醇)、鉑類藥物、卡莫司汀類藥物、阿霉素，所述制劑可用于局部治療卵巢癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、腸癌、腦瘤以及其他實(shí)體瘤，其中紫杉醇及其衍生物等還可用于局部治療增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變。
5.按照權(quán)利要求2所述的緩釋微球制劑，其中所述活性藥物選自地塞米松及其衍生物、倍氯米松及其衍生物、倍他米松及其衍生物，所述制劑用于局部治療關(guān)節(jié)腔、眼睛及肝脾肺部的炎癥。
6.按照權(quán)利要求5所述的緩釋微球制劑，其中所述的地塞米松及其衍生物包括地塞米松醋酸酯、地塞米松磷酸鈉或地塞米松棕櫚酸酯。
7.按照權(quán)利要求5所述的緩釋微球制劑，其中所述的倍氯米松及其衍生物包括倍氯米松和倍氯米松丙酸酯等。
8.按照權(quán)利要求5所述的緩釋微球制劑，其中所述的倍他米松及其衍生物包括倍他米松和倍氯米松磷酸鈉等。
9.按照權(quán)利要求2所述的緩釋微球制劑，其中所述活性藥物選自加蘭他敏或哈伯因，所述制劑用于局部治療阿爾茨海默氏病。
10.按照權(quán)利要求2所述的緩釋微球制劑，其中所述其他藥學(xué)上可接受的添加劑包括助溶劑、穩(wěn)定劑、防腐劑。
11.按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的緩釋微球制劑，其中所述的藥用高分子材料選自于乳酸/羥基乙酸共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乙二醇/聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚丙烯葡聚糖、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇，或他們的混合物。
12.按照權(quán)利要求9所述的緩釋微球，其中的藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯。
13.按照權(quán)利要求10所述的緩釋微球，其中所述的聚丙交酯-乙交酯其分子量在5,000-70,000道爾頓之間。
14.按照權(quán)利要求10所述的緩釋微球，其中聚丙交酯-乙交酯的丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60-80∶20之間。
15.制備權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的緩釋微球的方法，它是采用乳化-溶劑揮發(fā)法中的單乳法制備的，其特征在于用將活性藥物和可生物降解的藥用高分子輔料溶于有機(jī)溶劑配制成有機(jī)相，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮，其中高分子輔料在有機(jī)溶劑中的重量百分?jǐn)?shù)為1-30％；另外配制連續(xù)水相，將非離子型乳化劑溶于水中，它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％，所述非離子型乳化劑選自聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉或聚甲基丙烯酸鈉；單乳法制備微球的步驟是將藥物、高分子輔料及其它添加劑等加入到二氯甲烷或混合溶劑中，待完全溶解后加入到以每分鐘400-5000轉(zhuǎn)攪拌的適宜濃度的連續(xù)相溶液中，繼續(xù)攪拌形成乳液后，將連續(xù)相溶液稀釋2-6倍，以較低的速度攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，以4000-10,000RPM離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球干粉。
16.按照權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的活性藥物是地塞米松或其衍生物。
17.按照權(quán)利要求12所述的方法，其中在將活性藥物和可生物降解的藥用高分子輔料溶于有機(jī)溶劑時(shí)，加入助溶劑。
18.按照權(quán)利要求15所述的方法，其中所述助溶劑為肉豆蔻酸異丙酯。
19.按照權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的活性藥物是紫杉醇或其衍生物。
20.制備權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)所述的緩釋微球的方法，它是采用乳化-溶劑揮發(fā)法中的復(fù)乳法制備的，其特征在于將藥物溶解或混懸于含非離子型乳化劑的水溶液中，形成內(nèi)水相，其中所述乳化劑選自明膠、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇等，它們在水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％；將可生物降解的藥用高分子輔料的有機(jī)溶液中，所用的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醇、甲醇或丙酮；用非離子型乳化劑配制外水相，配制外水相采用的非離子型乳化劑是聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸鈉、聚甲基丙烯酸鈉，它們在外水相中的重量百分?jǐn)?shù)為0.1-10％；復(fù)乳法制備微球的步驟是將藥物溶解或混懸于含上述非離子型乳化劑的水溶液形成內(nèi)水相；將內(nèi)水相加入到含聚合物材料的二氯甲烷或混合溶劑的溶液中進(jìn)行高速(8,000-30,000RPM)攪拌，形成初乳；將初乳液加入到上述外水相中，以較低速度進(jìn)行攪拌形成復(fù)乳，連續(xù)攪拌約4小時(shí)，揮發(fā)有機(jī)溶劑。然后，以4000-10,000RPM離心、洗滌收集微球，進(jìn)行真空干燥或冷凍干燥即得微球。按照權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的活性藥物是地塞米松或其衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類用于人體關(guān)節(jié)腔、眼睛、皮膚、腫瘤組織、淋巴組織及腦、心、肝、脾、肺、腎等處的病灶局部治療的緩釋微球制劑。緩釋微球平均粒徑小于20μm、包封率高、突釋小的，其中含有活性藥物，可生物降解且具有生物相容性的藥用高分子輔料，以及其他藥學(xué)上可接受的添加劑。它可以采用乳化－溶劑揮發(fā)法中的單乳法和復(fù)乳法制備。由于微球的平均粒徑小，能在病灶局部長時(shí)間穩(wěn)定釋藥，降低用藥量并減小藥物的毒副作用，同時(shí)顯著降低局部沙礫感和摩擦刺激。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1676121SQ200410029829
公開日2005年10月5日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月29日
發(fā)明者梅興國, 李志平, 王辰允, 劉燕 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所