專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療血管性癡呆的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療血管性癡呆的中藥組合物及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)被認(rèn)為是導(dǎo)致癡呆的第二位原因，發(fā)病僅次于A(yíng)lzheimer病(AD)，患病率在0.9％～3％之間，約占所有癡呆的10％～50％，被稱(chēng)為“世紀(jì)流行病”，所以研究和治療VD對(duì)將要步入老年社會(huì)的我國(guó)意義重大。
血管性癡呆(Vascular Dementia，VD)是腦血管病后產(chǎn)生的進(jìn)行性智能障礙綜合征，包括缺血性、出血性及腦缺血缺氧損害引起的癡呆。本病通常指由缺血性腦血管病引起的癡呆，如腦白質(zhì)疏松癥或Binswanger病。一定程度的缺血對(duì)神經(jīng)細(xì)胞而言，并非是致死性的。血流低于腦缺血閾值，可以引起腦機(jī)能的改變。隨著缺血程度進(jìn)一步加重，細(xì)胞膜的完整性會(huì)受到損害，神經(jīng)細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)壞死。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)VD尚無(wú)較好的防治方法，然而許多實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，中醫(yī)藥在防治血管性癡呆的過(guò)程中，具有改善神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，改善微循環(huán)，改善自由基代謝，抗細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)基因表達(dá)的作用。
本發(fā)明人在整理、挖掘中醫(yī)治療血管性癡呆的有效方藥的基礎(chǔ)上，采用行為藥理實(shí)驗(yàn)對(duì)中醫(yī)治療血管性癡呆的有效方藥進(jìn)行篩選，通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，篩選出一組方藥。中醫(yī)理論認(rèn)為，腎精虧虛，髓海(大腦)失養(yǎng)，痰濁、瘀血互結(jié)，停留于腦，蒙閉清竅則出現(xiàn)癡呆，本發(fā)明與中醫(yī)治療癡呆的填補(bǔ)腎精，祛瘀化濁，通絡(luò)開(kāi)竅治則相吻合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療血管性癡呆的中藥組合物；熟地15～30重量份 石昌蒲10～20重量份遠(yuǎn)志10～20重量份三七10～20重量份按藥劑學(xué)方法，可以將本發(fā)明藥物組合物制備成各種臨床可接受的劑型，包括但不限于如下劑型當(dāng)中的一種片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑等。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種治療血管性癡呆的中藥組合物片劑的制備方法，它是通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的熟地15～30重量份 石昌蒲10～20重量份 遠(yuǎn)志10～20重量份三七10～20重量份遠(yuǎn)志用50％～70％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽濾漏斗抽濾，控制真空度在-0.1mPa，抽濾液回收乙醇；其余藥味熟地、石昌蒲、三七適當(dāng)粉碎，浸泡0.5～1.5小時(shí)后水提2～3次，每次加10倍水量，提取時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)，最后一次水提取時(shí)加入遠(yuǎn)志藥渣共煎，合并煎煮液，濃縮后加入遠(yuǎn)志冷浸濃縮液，調(diào)整至濃度為1.10～1.12，備用；取藥材有效成分提取液加入糊精、羧甲基淀粉鈉等輔料，V形混料桶中混合均勻，濕法制粒，烘干后整粒，加入硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑，調(diào)節(jié)片重，壓制成型。
學(xué)習(xí)、記憶等腦功能與M-膽堿能遞質(zhì)密切相關(guān)，實(shí)驗(yàn)表明，M膽堿受體阻斷劑東莨菪堿在5mg/kg劑量下可導(dǎo)致小鼠記憶力明顯下降，本發(fā)明則能明顯改善模型小鼠的記憶能力，作用機(jī)理可能與東茛菪堿能調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)有關(guān)。其中三七總皂甙能擴(kuò)張小鼠腦膜血管，增加腦微循環(huán)的血液灌流量，降低“血瘀”小鼠的血漿粘度、全血粘度和還原粘度，進(jìn)而改善腦缺血再灌注小鼠潛在學(xué)習(xí)記憶能力和水迷宮記憶獲得及再現(xiàn)能力。
經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，本發(fā)明治療實(shí)驗(yàn)性血管性癡呆動(dòng)物療效顯著，優(yōu)于目前臨床上公認(rèn)治療血管性癡呆的阿尼西坦和銀杏葉制劑(金納多)。本發(fā)明能改善腦部微循環(huán)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，提高抗氧化酶活性、抗腦細(xì)胞凋亡，具有改善記憶能力，抗衰老作用，也與中醫(yī)治療癡呆的填補(bǔ)腎精，祛瘀化濁，通絡(luò)開(kāi)竅治則相吻合。
下面實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1本發(fā)明對(duì)小鼠獲得性記憶障礙的影響1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明對(duì)小鼠獲得性記憶障礙的改善作用2.材料與方法2.1動(dòng)物與藥品
ICR種小鼠，♀♂各半，體重18～22g，購(gòu)自中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心，合格證號(hào)0038935。本發(fā)明片劑由北京師范大學(xué)資源藥物與中藥資源研究所提供，阿尼西坦(Aniracetam)膠囊，無(wú)錫艾西恩制藥有限公司，批號(hào)010153-1；銀杏葉提取物片(EGb761)，德國(guó)威瑪舒培博士藥廠(chǎng)，批號(hào)3061002；氫溴酸東莨菪堿(scopolamine hydrobromide)，徐州萊思藥業(yè)有限公司產(chǎn)品，批號(hào)030423。
儀器SBA-2型程控避暗箱中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制；STT-2型跳臺(tái)儀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制。
2.2分組與給藥動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組(蒸餾水20ml·kg-1ig)、阿尼西坦組(100mg·kg-1ig)、銀杏葉提取物組(40mg，·kg-1)、本發(fā)明片劑組(1800mg·kg-1、900mg·kg-1、450mg·kg-1)，共7組，每組14只小鼠，♀♂各半。各組小鼠每天上午9:00給藥1次。連續(xù)給藥14天。
2.3模型復(fù)制方法記憶獲得障礙模型于末次給藥后40min，正常對(duì)照組ip生理鹽水10ml·L-1，其余各組小鼠均ip東莨菪堿2.0mg·kg-1，10min后進(jìn)行避暗或跳臺(tái)訓(xùn)練，24h后進(jìn)行一次重測(cè)驗(yàn)。
2.4避暗實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)裝置為(40cm×12cm×12cm)反射箱，分明暗2室，2室之間有一直徑約3cm的洞口，2室底部均鋪以銅柵，暗室底部的銅柵通36V電流。將小鼠背向洞口放入明室，小鼠穿過(guò)洞口進(jìn)入暗室即受到電擊，會(huì)立即跑回明室。如此訓(xùn)練5min，記錄每只鼠5min內(nèi)受電刺激次數(shù)(又稱(chēng)錯(cuò)誤次數(shù))，第一次由明室進(jìn)入暗室的時(shí)間為潛伏期。24h后進(jìn)行記憶保持測(cè)驗(yàn)將動(dòng)物置于明室，記錄第一次由明室進(jìn)入有電暗室的時(shí)間(潛伏期)和5min內(nèi)受電刺激次數(shù)(錯(cuò)誤次數(shù))。以5min內(nèi)錯(cuò)誤次數(shù)和潛伏期作為學(xué)習(xí)成績(jī)。
2.5跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)跳臺(tái)裝置為10cm×10cm×30cm的被動(dòng)回避反射箱，用不透明的深色塑料板隔成兩間，箱底有銅柵，可通電流，每間右后角置一個(gè)高和直徑均為4.5cm的絕緣橡膠臺(tái)，作為小鼠逃避電擊的安全臺(tái)。實(shí)驗(yàn)時(shí)將動(dòng)物置于絕緣橡膠臺(tái)上，適應(yīng)3min，然后通以36V電流，動(dòng)物跳至銅柵上即受電擊，其正常反應(yīng)是跳回安全區(qū)，以?xún)汕白阃瑫r(shí)接觸銅柵遭到電擊為錯(cuò)誤反應(yīng)，小鼠停留在平臺(tái)上的潛伏期(step-down latency，SDL)和逃避到臺(tái)上的潛伏期(escape latency，EL)，篩選EL在2～60s的敏感小鼠進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。實(shí)驗(yàn)時(shí)均訓(xùn)練5min，24h后測(cè)驗(yàn)，記錄SDL及3min內(nèi)的錯(cuò)誤次數(shù)(error number，EN)。
2.6統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)用X±SD表示，運(yùn)用SPSS.10統(tǒng)計(jì)軟件，組間比較采用單因素方差分析。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表1本發(fā)明片劑對(duì)東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙避暗實(shí)驗(yàn)結(jié)果(X±SD)組別訓(xùn)練 測(cè)驗(yàn)劑量 動(dòng)物數(shù)潛伏期(s)錯(cuò)誤次數(shù)潛伏期(s)錯(cuò)誤次數(shù)空白組14 42±34 6.4±0.3180±21 1.3±0.2模型組14 66±36 15±6.2 76±32 14.3±8.2阿尼西坦組 100 14 57±30 13.1±2.2 124±21 9.7±4.9銀杏葉提取物組 4014 47±29 12.9±1.2 102±28 8.0±3.1本發(fā)明片劑組1800 14 54±41 14.6±1.5 128±24 9.8±4.4900 14 49±31 13.1±1.4 111±20 8.3±3.3450 14 60±35 14.2±1.2 139±25 11.2±5.4
表2本發(fā)明片劑對(duì)東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(X±SD)組別 訓(xùn)練 測(cè)驗(yàn)劑量 動(dòng)物數(shù)潛伏期(s) 錯(cuò)誤次數(shù)潛伏期(s) 錯(cuò)誤次數(shù)空白組 1453±354.3±1.631±232.6±1.3模型組 1466±294.7±2.148±334.3±2.8阿尼西坦組 1001454±374.6±2.640±253.9±2.1銀杏葉提取物組 40 1451±283.9±1.734±262.9±2.7本發(fā)明片劑組1800 1462±394.8±2.443±283.2±1.59001467±304.3±2.136±233.4±1.74501453±344.9±2.944±244.1±2.24.數(shù)據(jù)分析根據(jù)表1、2的數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，結(jié)果如下，正常對(duì)照組與模型組及其它六組比較，潛伏期、錯(cuò)誤次數(shù)有非常顯著差異性，說(shuō)明造模成功；5個(gè)給藥組治療前后潛伏期、錯(cuò)誤次數(shù)有顯著差異，說(shuō)明三種藥均對(duì)東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙有治療作用。其中本發(fā)明片劑高劑量組和銀杏葉提取物組與其余三組比較有顯著差異，而本發(fā)明片劑高劑量組和銀杏葉提取物組無(wú)顯著差異，說(shuō)明高劑量本發(fā)明片劑在治療東莨菪堿所致小鼠獲得性記憶障礙時(shí)，與銀杏葉提取物療效相同。
實(shí)驗(yàn)例2本發(fā)明片劑對(duì)小鼠短暫性腦缺血致智能障礙的影響1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康挠^(guān)察本發(fā)明片劑對(duì)小鼠短暫性腦缺血致智能障礙的改善作用2.材料與方法2.1動(dòng)物與藥品同實(shí)驗(yàn)例1儀器SBA-2型程控避暗箱中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制；STT-2型跳臺(tái)儀中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制；SMG-2型程控水迷宮中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所制2.2分組與給藥動(dòng)物隨機(jī)分為對(duì)照組、模型組(蒸餾水20ml·kg-1ig)、阿尼西坦組(100mg·kg-1ig)、銀杏葉提取物組(40mg，·kg-1)、本發(fā)明片劑組(1800mg·kg-1、900mg·kg-1、450mg·kg-1)，共7組，每組14只小鼠，♀♂各半。各組小鼠每天上午9:00給藥1次。連續(xù)給藥14天。
2.3模型復(fù)制方法短暫性腦缺血致智能障礙模型于第7天給藥后40min，3.5％水合氯醛350mg/kg ip麻醉，模型組，頸中切開(kāi)皮膚，分離暴露雙側(cè)頸總動(dòng)脈(注意不要損傷迷走神經(jīng))，動(dòng)脈夾同時(shí)夾閉雙側(cè)頸總動(dòng)脈，記時(shí)20min再通，縫合皮膚，術(shù)后正常飼養(yǎng)。假手術(shù)組只做雙側(cè)頸總動(dòng)脈分離術(shù)，不進(jìn)行缺血再灌注。
2.4行為學(xué)測(cè)試方法采用SBA-2型程控避暗箱、STT-2型跳臺(tái)儀和SMG-2型程控水迷宮對(duì)小鼠進(jìn)行空間記憶能力和學(xué)習(xí)記憶能測(cè)試。
2.5避暗實(shí)驗(yàn)同實(shí)驗(yàn)例12.6跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)同實(shí)驗(yàn)例12.7水迷宮實(shí)驗(yàn)術(shù)后第2天起，進(jìn)行水迷宮訓(xùn)練，動(dòng)物熟悉平臺(tái)兩次后，每只動(dòng)物每天上下午各訓(xùn)練1次，連續(xù)訓(xùn)練6天，分別得到第8天和第14天的時(shí)間和游程。
2.8統(tǒng)計(jì)方法(同實(shí)驗(yàn)例1)3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表3本發(fā)明片劑對(duì)小鼠短暫性腦缺血致智能障礙避暗實(shí)驗(yàn)結(jié)果(X±SD)組別訓(xùn)練 測(cè)驗(yàn)劑量 動(dòng)物數(shù)潛伏期(s) 錯(cuò)誤次數(shù) 潛伏期(s)錯(cuò)誤次數(shù)空白組14 53±326.7±2.4 168±31 2.4±1.0模型組14 72±3113.4±5.873±41 12.5±6.8阿尼西坦組 100 14 59±2912.0±3.5153±24 8.6±3.4銀杏葉提取物組 4014 63±3414.1±6.2160±19 6.4±2.9本發(fā)明片劑組1800 14 71±3613.9±4.1159±23 6.8±1.6900 14 65±2616.4±3.8134±27 8.7±4.8450 14 59±4315.8±5.7139±37 10.3±6.6
表4本發(fā)明片劑對(duì)小鼠短暫性腦缺血致智能障礙跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)結(jié)果(X±SD)組別訓(xùn)練 測(cè)驗(yàn)劑量動(dòng)物數(shù)潛伏期(s) 錯(cuò)誤次數(shù) 潛伏期(s) 錯(cuò)誤次數(shù)空白組 14108±35 4.15±1.6 95±252.08±0.9模型組 1496±294.20±1.6 124±31 4.23±1.9阿尼西坦組 100 1453±443.91±1.9 43±352.18±1.1銀杏葉提取物組 40 1459±344.39±1.7 42±302.71±1.0本發(fā)明片劑組18001450±254.62±1.3 43±292.45±1.5900 1488±404.13±2.2 89±382.64±1.7450 1454±284.75±2.9 67±262.81±1.6表5本發(fā)明片劑對(duì)小鼠短暫性腦缺血致智能障礙水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(X±SD)組別 第8天 第14天劑量動(dòng)物數(shù)時(shí)間(s) 游程 時(shí)間(s) 游程空白組 14 89±36951±462 51±41834±310模型組 14 91±47969±478 79±45960±410阿尼西坦組 100 14 87±52868±453 63±29720±238銀杏葉提取物組 40 14 96±72920±361 59±38832±276本發(fā)明片劑組180014 94±57951±345 56±34795±257900 14 81±43941±412 63±37810±284450 14 95±47879±483 65±26795±2564.數(shù)據(jù)分析根據(jù)表3、4、5的數(shù)據(jù)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理結(jié)果如下，5個(gè)治療組治療前后均有顯著性差異，小鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)本發(fā)明片劑高劑量組與銀杏葉提取物組、阿尼西坦組比較P＜0.01，說(shuō)明本發(fā)明片劑高劑量組在改善小鼠短暫性腦缺血致智能障礙水迷宮實(shí)驗(yàn)中優(yōu)于銀杏葉和阿尼西坦組。
實(shí)施例1本發(fā)明片劑的制備熟地20g 石昌蒲15g 遠(yuǎn)志10g 三七10g
遠(yuǎn)志用20g 60％乙醇冷浸提取有效成分，將冷浸液抽濾，回收濃縮；其余藥味熟地、石昌蒲、三七適當(dāng)粉碎，浸泡，水提兩次，第二次水提取時(shí)加入遠(yuǎn)志藥渣共煎，合并煎煮液，濃縮后加入遠(yuǎn)志冷浸濃縮液，調(diào)整至濃度為1.10-1.12，備用；取藥材有效成分提取液加入淀粉、糊精等，混合均勻，制粒，烘干后整粒，加入潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，調(diào)節(jié)片重為0.3克，共壓制成15片制得成品。
實(shí)施例2實(shí)施例1中制備的本發(fā)明片劑，用于治療血管性癡呆。
實(shí)施例3實(shí)施例1中制備的本發(fā)明片劑，用于改善記憶能力。
實(shí)施例4實(shí)施例1中制備的本發(fā)明片劑，用于抗衰老。
權(quán)利要求
1.一種治療血管性癡呆的中藥組合物，其特征在于該組合物由下述重量配比的原料藥組成熟地3～6重量份 石昌蒲2～4重量份遠(yuǎn)志2～4重量份三七2～4重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的一種治療血管性癡呆的中藥組合物，其特征在于該組合物中各原料藥的最佳配比為熟地 4重量份 石昌蒲 3重量份 遠(yuǎn)志 2重量份三七 2重量份。
3.如權(quán)利要求1、2所述的一種治療血管性癡呆的中藥組合物，其特征在于可制成臨床可接受的劑型包括片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、混懸劑、滴丸、口服液體制劑。
4.如權(quán)利要求3所述的一種片劑的制備方法，其特征在于該方法為熟地3～6重量份石昌蒲2～4重量份遠(yuǎn)志2～4重量份三七2～4重量份遠(yuǎn)志用50％～70％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽濾漏斗抽濾，控制真空度在-0.1mPa，抽濾液回收乙醇；其余藥味熟地、石昌蒲、三七適當(dāng)粉碎，浸泡0.5～1.5小時(shí)后水提2～3次，每次加10倍水量，提取時(shí)間為0.5～1.5小時(shí)，最后一次水提取時(shí)加入遠(yuǎn)志藥渣共煎，合并煎煮液，濃縮后加入遠(yuǎn)志冷浸濃縮液，調(diào)整至濃度為1.10～1.12，備用；取藥材有效成分提取液加入輔料，V形混料桶中混合均勻，濕法制粒，烘干后整粒，加入潤(rùn)滑劑，調(diào)節(jié)片重，壓制成型。
5.如權(quán)利要求4所述的一種片劑的制備方法，其特征在于該方法為熟地 4重量份 石昌蒲 3重量份 遠(yuǎn)志 2重量份三七 2重量份遠(yuǎn)志用60％乙醇冷浸提取有效成分，冷浸液用抽濾漏斗抽濾，控制真空度在-0.1mPa，抽濾液回收乙醇；其余藥味熟地、石昌蒲、三七適當(dāng)粉碎，浸泡1小時(shí)后水提2次，每次加10倍水量，提取時(shí)間為1小時(shí)，第二次水提取時(shí)加入遠(yuǎn)志藥渣共煎，合并煎煮液，濃縮后加入遠(yuǎn)志冷浸濃縮液，調(diào)整至濃度為1.10～1.12，備用；取藥材有效成分提取液加入輔料，V形混料桶中混合均勻，濕法制粒，烘干后整粒，加入潤(rùn)滑劑，調(diào)節(jié)片重，壓制成型。
6.如權(quán)利要求1、2所述的一種中藥組合物在治療血管性癡呆中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求1、2所述的一種中藥組合物在改善記憶能力中的應(yīng)用。
8.如權(quán)利要求1、2所述的一種中藥組合物在抗衰老中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療血管性癡呆的中藥組合物及其制備方法，本發(fā)明由熟地、石昌蒲、遠(yuǎn)志、三七四味為原料藥，遠(yuǎn)志用乙醇冷浸提取有效成分，其他藥味粉碎、浸泡、水提，最后一次水提取時(shí)加入遠(yuǎn)志藥渣共煎，合并煎煮液，濃縮，加入遠(yuǎn)志冷浸濃縮液，得藥材有效成分提取液，向提取液中加入輔料，制成臨床可接受的劑型。本發(fā)明能改善神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)，改善微循環(huán)，改善自由基代謝，抗細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)基因表達(dá)，具有改善記憶能力，抗衰老的作用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1562297SQ20041002988
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2004年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月31日
發(fā)明者張文生, 孟繁蘊(yùn), 李慧, 史培軍, 王永炎 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)