專利名稱：一種水溶性藥物舌下給藥制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用于舌下或含服途徑給藥的水溶性藥物的制劑的處方組成。
背景技術：
為了避免肝臟的首過效應和有效藥物快速發(fā)揮作用，一些水溶性藥物如鹽酸阿撲嗎啡(apomorhine hydrochloride)、鹽酸丁丙諾啡(burenophinehydrochloride)、鹽酸二氫埃托啡(dihydroetorphine hydrochloride)、氯雷他定(loratadine)等采用舌下途徑給藥。現(xiàn)行中國藥典2000年版對舌下片做出的規(guī)定“主藥和輔料應易溶于水”；舌下片需“按崩解測定法5分鐘內(nèi)溶化”，即在崩解儀中藥片能透過篩孔。為滿足藥典體外“5分鐘內(nèi)溶化”規(guī)定，應選擇崩解用輔料，但是，崩解用輔料吸水膨脹，卻難以短時間內(nèi)溶于水，違背藥典關于主藥與輔料應易溶于水的規(guī)定。
因此，舌下片在制備過程中常選用水溶性輔料，然而水溶性輔料易吸潮，會造成粘沖的工藝問題；此外大生產(chǎn)工藝中常選擇降低片劑的硬度，這對工業(yè)生產(chǎn)、包裝和運輸造成了實際困難。
阿撲嗎啡可以用于治療男性性功能障礙，即所謂“陽痿”。陽萎指男性不能達到并保持能夠滿意性交的陰莖勃起，也稱作“勃起機能障礙”。勃起機能障礙可能由心理因素或器官因素，或者二者的組成。器官因素包括生理性，神經(jīng)血管和激素病理，或者二者的結合。鹽酸阿撲嗎啡通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)對某些肌肉發(fā)生松馳信號的神經(jīng)沖動。這些肌肉緊張時可以阻止血液流入陰莖。這些肌肉松弛時，流入陰莖的血流量明顯增加。血流量增加使陰莖的三種勃起組織充滿血液，使陰莖變得堅挺，充盈的勃起組織壓迫相鄰的靜脈，制止血液流出陰莖，制止血液流出陰莖可以保持持續(xù)勃起。
Segraves，R，T，et al.J Urology 1451174-1175(1991)的研究表明為達到勃起所需要的阿撲嗎啡的劑量通常伴隨惡心和其他不希望有的嚴重的副作用如血壓升高潮紅和出汗。另外，若該制劑溶化太快，阿撲嗎啡易溶于水，舌下給藥容易被患者吞咽，而不能在舌下充分吸收。因此，藥物在舌下不宜溶化太快。舌下片的緩慢溶出系指藥物在10～20分鐘內(nèi)勻速溶出。
綜上所述，本發(fā)明的目的是提供一種合適的水溶性藥物舌下給藥的處方組成和制備工藝，既要符合現(xiàn)行中國藥典2000版規(guī)定，又要解決大生產(chǎn)工藝的低硬度問題，而且能在舌下10～20分鐘內(nèi)緩慢溶化使藥物緩慢溶出以降低其副作用，同時提高藥物的生物利用度。
發(fā)明概述為解決水溶性藥物舌下給藥劑型研制存在的困難，本發(fā)明在以下幾個方面致力于克服1.率的快慢。現(xiàn)行中國藥典2000版對舌下片用“按崩解測定法，5分鐘內(nèi)溶化”和“主藥和輔料應該是易溶于水的”的規(guī)定控制藥物的溶出速率。但是，本藥物制劑在體內(nèi)舌下的溶化時間應在10分鐘以上，而且應在舌下緩慢溶蝕，以減少不期望的藥物副作用和改善藥物的生物利用度。因此體內(nèi)和體外試驗存在一定的矛盾性。專利CN1271276A生產(chǎn)出的片劑在崩解儀中的溶化時間為8分鐘左右，超出了中國藥典的規(guī)定；并且其中使用了不溶性輔料微晶纖維素，違背了“主藥和輔料應該是易溶于水的”的指導原則。
2.生產(chǎn)工藝的可操作性。本制劑處方組成和制備工藝致力于減少工業(yè)化生產(chǎn)中的難度，如粘沖、硬度控制、包裝或以上幾種困難的組合等。
3.舌下溶出過程。本制劑將水溶性有效成分分散在水溶性輔料的組合物中，例如山梨醇、甘露醇、蔗糖和乳糖等，或以上幾種輔料的組合物，通過調(diào)節(jié)輔料的溶蝕快慢控制藥物在合適舌下給藥的時間范圍內(nèi)緩慢溶出。
研制了一種水溶性藥物舌下給藥制劑的處方組成。
本發(fā)明的生理活性物質是水溶性藥物，包括鹽酸阿撲嗎啡、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸二氫埃托啡、氯雷他定；優(yōu)選鹽酸阿撲嗎啡。
滲透劑可以為蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、果糖、木糖醇、葡萄糖或它們的組合物，在處方中的比例為45％～95％；優(yōu)選山梨醇、甘露醇和乳糖的組合物，其中山梨醇占組合物的比例為40％～80％，優(yōu)選比例為60％。實驗結果表明，山梨醇在組合物中的比例是至關重要的山梨醇的比例太高，容易產(chǎn)生粘沖的問題，這是因為山梨醇極易吸水；山梨醇的比例太低，容易造成舌下片溶化太慢，這是因為乳糖和甘露醇滲透能力不夠。必要時也可以加入甘油、尿素、有機鹽和無機鹽如氯化鈉等。
本發(fā)明中可進一步加入其他常規(guī)輔料，如矯味劑、粘合劑、著色劑、潤滑劑和穩(wěn)定劑等。
矯味劑含強力甜味劑，包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、糖精鈉、甜菊甙、甜蜜素或它們的組合；香精，包括蘋果香精、桔子香精、葡萄香精、草莓香精、檸檬酸和它們的組合。優(yōu)選的矯味劑包括三氯蔗糖、青蘋果粉末香精和檸檬酸。
粘合劑包括聚維酮水溶液，水，淀粉漿，羥丙基甲基纖維素的水溶液。
著色劑包括果綠，亮藍，胭脂紅，葡萄紫。
潤滑劑包括微粉硅膠，滑石粉，硬脂酸鎂，富馬酸硬脂酰鈉。優(yōu)選硬脂酸鎂和滑石粉。
穩(wěn)定劑包括抗氧劑，如維生素C；金屬離子絡合劑如乙二胺四乙酸二鈉。優(yōu)選的穩(wěn)定劑是維生素C和乙二胺四乙酸二鈉。
優(yōu)選方案詳述針對鹽酸阿撲嗎啡而言，在光和氧氣存在下鹽酸阿撲嗎啡是一種不穩(wěn)定的化合物。但是，通過影響因素試驗發(fā)現(xiàn)該制劑組合物賦予鹽酸阿撲嗎啡穩(wěn)定性。并且，山梨醇、甘露醇和乳糖的溶蝕能使鹽酸阿撲嗎啡在舌下緩慢的溶出；同時可滿足在崩解儀中五分鐘內(nèi)溶化，以符合中國藥典2000版對舌下片溶化時間的要求。此外，合適的滲透劑的配比使得溶出、工業(yè)化生產(chǎn)粘沖和硬度難以控制的問題得到了解決。同時發(fā)現(xiàn)溶化時間與片劑的壓力改變無關，硬度20N的片劑和100N的片劑的體外溶化時間基本上無差異。除了加入甜味劑遮掩苦味外，檸檬酸和青蘋果粉末香精能進一步改善藥物的口感?？寡鮿┖徒饘匐x子絡合劑的加入也起到了抗氧化的作用。
實施例分別以鹽酸阿撲嗎啡和氯雷他定為例對本發(fā)明說明，但不僅限于以下實施例。
表1
實施例1原輔料用量參照表1。將鹽酸阿撲嗎啡和檸檬酸混合，然后，按等量遞加的原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。將乙二胺四乙酸二鈉、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑?？焖贁嚢?分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片，硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，籃法50轉，做溶出測定。溶出曲線如

圖1所示。
崩解儀中，37攝氏度，做溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表2(n＝6)。
實施例1
圖1鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶出曲線表2鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶化時間
實施例2原輔料用量參照表1。將鹽酸阿撲嗎啡和檸檬酸混合，然后，按等量遞加的原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。將乙二胺四乙酸二鈉、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑?？焖贁嚢?分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片，硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，做溶出測定，籃法50轉。溶出曲線如圖2所示。
崩解儀中，37攝氏度，做溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表3(n＝6)。
實施例2
圖2鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶出曲線表3鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶化時間
實施例3原輔料用量參照表1。將鹽酸阿撲嗎啡和檸檬酸混合，然后，按等量遞加的原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。將乙二胺四乙酸二鈉、三氯蔗糖溶解在70％的醇水溶液中，加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑?？焖贁嚢?分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片，硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，做溶出測定，籃法50轉。溶出曲線如圖3所示。
崩解儀中，37攝氏度，做溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表4(n＝6)。
實施例3
圖3鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶出曲線表4鹽酸阿撲嗎啡舌下片的溶化時間
表5
實施例4原輔料用量參照表5。將氯雷他定和檸檬酸混合，然后，按等量遞加的原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。70％的醇水溶液中，加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑?？焖贁嚢?分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片，硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，做溶出測定，籃法50轉。溶出曲線如圖4所示。
崩解儀中，37攝氏度，做體外溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表6(n＝6)。
實施例4
圖4氯雷他定舌下片的溶出曲線表6氯雷他定舌下片的溶化時間
實施例5原輔料用量參照表5。將氯雷他定和檸檬酸混合，然后，按等量遞加的原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。70％的醇水溶液中，加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑?？焖贁嚢?分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，做溶出測定，籃法50轉。溶出曲線如圖5所示。
崩解儀中，37攝氏度，做溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表7(n＝6)。
實施例5
圖5氯雷他定舌下片的溶出曲線表7氯雷他定舌下片的溶化時間
實施例6原輔料用量參照表5。將氯雷他定和檸檬酸混合，然后，按等量遞加原則和山梨醇混合，混合后的粉末，放在快速攪拌制粒機中混勻，再加入處方量的乳糖和甘露醇，快速攪拌混合均勻。70％的醇水溶液加入適量亮藍，作為粘合劑。向快速攪拌的粉末中加入粘合劑。快速攪拌5分鐘。軟材過24目篩制粒。鼓風烘干。干顆粒20目篩整粒。七毫米淺凹沖壓片，硬度50N。
使用溶出儀，500ml水，37攝氏度，做溶出測定，籃法50轉。溶出曲線如圖6所示。
崩解儀中，37攝氏度，做溶化試驗。取一片置于舌下，做口腔溶化試驗。結果見表8(n＝6)。
實施例6 圖6氯雷他定舌下片的溶出曲線表8氯雷他定舌下片的溶化時間
實施例7硬度與體外、舌下溶化的時間關系將按以上各個處方的顆粒壓成硬度不同的片劑，溶化時間如表9和表10所示。
表9舌下片硬度與體外、舌下溶化時間表(n＝6)
表10舌下片硬度與體外、舌下溶化時間表(n＝6)
權利要求
1.一種水溶性藥物舌下給藥制劑處方組成，其特征在于包括水溶性有效成分、滲透劑；可使藥物在舌下10～20分鐘內(nèi)緩慢溶化，且藥物的溶化時間與片劑硬度變化無關。
2.根據(jù)權利要求1所述制劑的處方組成，包括水溶性有效成分，可以是鹽酸阿撲嗎啡、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸二氫埃托啡、氯雷他定；優(yōu)選鹽酸阿撲嗎啡。有效成分用量為1mg～30mg。
3.根據(jù)權利要求1所述制劑的處方組成，其中滲透劑可以為蔗糖、乳糖、山梨醇、甘露醇、果糖、木糖醇、葡萄糖或它們的組合物，在處方中的比例為45％～95％。
4.要求3中的滲透劑優(yōu)選山梨醇、甘露醇和乳糖的組合物，其中山梨醇占組合物的比例是40％～80％。優(yōu)選比例為60％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種水溶性藥物舌下溶解的片劑處方組成，通過調(diào)節(jié)滲透劑的合適組方比例，實現(xiàn)藥物在舌下10～20分鐘內(nèi)緩慢溶化，并使藥物的體內(nèi)外溶化時間與片劑硬度變化無關。該片劑的水溶性有效成分，可以是鹽酸阿撲嗎啡、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸二氫埃托啡、氯雷他定；優(yōu)選鹽酸阿撲嗎啡。
文檔編號A61P15/10GK1676130SQ200410030748
公開日2005年10月5日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權日2004年4月2日
發(fā)明者鐘聲, 李穎寰 申請人:北京萬全陽光醫(yī)藥科技有限公司