專利名稱：阿德福韋酯的藥用酸加成鹽及其在藥物上的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及抗病毒藥物阿德福韋酯的四種可藥用酸的加成鹽，以及這些阿德福韋酯鹽在藥物上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡(jiǎn)稱AD)，其化學(xué)名稱為9-[2-[雙(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 分子式C20H32N5O8P，阿德福韋酯是一種新型的抗病毒藥物，用于抑制人或哺乳動(dòng)物反轉(zhuǎn)錄病毒感染、肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒感染的治療。
通常阿德福韋酯均以油狀物形式獲得，為了便于其在藥物制備、儲(chǔ)存、使用等方面考慮常將其固化，國(guó)內(nèi)有關(guān)阿德福韋酯固化或結(jié)晶化的專利公開技術(shù)較多中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?8803744.0和00137059.6公開了幾種阿德福韋酯的結(jié)晶形態(tài)，其中也涉及到阿德福韋酯的一些有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的結(jié)晶鹽；中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?2111037.9公開了一種阿德福韋酯的無(wú)定形固化物及其制備方法；中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?2137905.X、中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?2148744.8、中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?2151028.8和02151032.6、中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?3100167.X等都公開了幾種阿德福韋酯的晶體結(jié)構(gòu)。

發(fā)明內(nèi)容
阿德福韋酯的結(jié)構(gòu)中存在于腺嘌呤的堿性中心，較易與酸進(jìn)行加成反應(yīng)而形成加成酸鹽的復(fù)合物形式，本發(fā)明的目的是提供幾種阿德福韋酯的可藥用酸的加成鹽，這些鹽可以是晶體結(jié)構(gòu)形態(tài)，也可以是無(wú)定形固體的結(jié)構(gòu)形態(tài)，還包括這些鹽在藥物上的應(yīng)用。
本發(fā)明的阿德福韋酯的酸加成鹽的分子式結(jié)構(gòu)如下C20H32N5O8P.a[藥用酸]，考慮到阿德福韋酯的抗乙肝病毒的藥理作用和所選用的酸對(duì)肝臟的毒副作用，也考慮到中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)?zhí)?8803744.0已經(jīng)公開的一系列有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸的阿德福韋酯鹽，本發(fā)明所選用的藥用酸包括門冬氨酸、牛磺酸、葡萄糖酸和果糖酸，阿德福韋酯分別與這四種酸的加成鹽是門冬氨酸阿德福韋酯鹽、牛磺酸阿德福韋酯鹽、葡萄糖酸阿德福韋酯鹽、果糖酸阿德福韋酯鹽。
下面將這四種酸及其與阿德福韋酯的加成鹽分別作以說(shuō)明。
門冬氨酸化學(xué)名又稱α-氨基丁二酸，分子式C4H7NO4，分子結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)羧基和一個(gè)氨基，屬酸性氨基酸，本發(fā)明采用的門冬氨酸有左旋體L-門冬氨酸、右旋體D-門冬氨酸和消旋體DL-門冬氨酸.門冬氨酸廣泛存在于所有蛋白質(zhì)中，它對(duì)細(xì)胞的親和力很強(qiáng)，也有一定的增強(qiáng)肝臟功能的作用，無(wú)毒副作用，也常作為藥用酸性載體使用，門冬氨酸阿德福韋酯加成鹽的分子式如下C20H32N5O8P.aC4H7NO4其中a是與阿德福韋酯成鹽的門冬氨酸的分子數(shù)，亦即門冬氨酸阿德福韋酯加成鹽中兩個(gè)活性中心門冬氨酸與阿德福韋酯的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.01～50，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，優(yōu)選a＝0.5和1。在制備中，控制門冬氨酸和阿德福韋酯的投料反應(yīng)量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的門冬氨酸阿德福韋酯加成鹽。
牛磺酸化學(xué)名為2-氨基乙磺酸，分子式C2H7NO3S，?；撬崾且环N含硫氨基酸，存在于人和動(dòng)物體內(nèi)，具有多種藥理活性，對(duì)肝臟有保護(hù)作用。?；撬岚⒌赂ｍf酯加成酸鹽的分子式如下C20H32N5O8P.aC2H7NO3S其中a是與阿德福韋酯成鹽的?；撬岬姆肿訑?shù)，亦即?；撬岚⒌赂ｍf酯加成鹽中兩個(gè)活性中心牛磺酸與阿德福韋酯的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.01～50，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，優(yōu)選a＝1。在制備時(shí)，控制?；撬岷桶⒌赂ｍf酯的投料反應(yīng)量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的?；撬岚⒌赂ｍf酯加成鹽。
葡萄糖酸化學(xué)名為五羥基己酸，分子式C6H12O7，是一種無(wú)毒、無(wú)腐蝕性的有機(jī)弱酸，是葡萄糖的氧化代射中間產(chǎn)物，常作為食品營(yíng)養(yǎng)添加劑使用，也常作為藥用酸性載體使用。葡萄糖酸阿德福韋酯加成酸鹽的分子式如下C20H32N5O8P.aC6H12O7其中a是與阿德福韋酯成鹽的葡萄糖酸的分子數(shù)，亦即葡萄糖酸阿德福韋酯加成鹽中兩個(gè)活性中心葡萄糖酸與阿德福韋酯的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.01～50，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，優(yōu)選a＝1.在制備中，控制葡萄糖酸和阿德福韋酯的投料反應(yīng)量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的葡萄糖酸阿德福韋酯加成鹽。
果糖酸又名左旋糖酸、乙酰丙酸，化學(xué)名為γ-戊酮酸，分子式C5H8O3，是一種無(wú)毒的有機(jī)酸，常作為食品營(yíng)養(yǎng)添加劑使用，也常作為藥用酸性載體使用。果糖酸阿德福韋酯加成酸鹽的分子式如下
C20H32N5O8P.aC5H8O3其中a是與阿德福韋酯成鹽的果糖酸的分子數(shù)，亦即果糖酸阿德福韋酯加成鹽中兩個(gè)活性中心果糖酸與阿德福韋酯的摩爾數(shù)之比，a的取值范圍為0.01～50，a的值可以是小數(shù)，也可以是整數(shù)，優(yōu)選a＝1.在制備中，控制果糖酸和阿德福韋酯的投料反應(yīng)量，可控制a的值不同，制得不同成鹽比例的果糖酸阿德福韋酯加成鹽。
本發(fā)明領(lǐng)域內(nèi)的技術(shù)人員可以理解到，上述四種酸的阿德福韋酯加成鹽在結(jié)晶過(guò)程中，為保持特有的晶體結(jié)構(gòu)，會(huì)含有結(jié)晶水，因此，本發(fā)明上述四種酸的阿德福韋酯加成鹽還包括其結(jié)晶水合物。
本發(fā)明四種酸的阿德福韋酯加成鹽的制備方法是將阿德福韋酯的油狀物或無(wú)定型固化物或結(jié)晶體溶于合適的溶劑，再與本發(fā)明選用的藥用酸在溶液中充分混合接觸，使阿德福韋酯和藥用酸在液體環(huán)境中接觸而成鹽，再將溶劑通過(guò)過(guò)濾或蒸發(fā)或冷凍干燥等方法而除去，即得到固體形態(tài)的阿德福韋酯加成鹽。
本發(fā)明四種酸的阿德福韋酯加成鹽在藥物上的應(yīng)用，用于制備抗病毒尤其是抗乙型肝炎病毒的藥物，采用不同的藥用賦形劑和制備方法，可制成任何藥物上可以接受的藥物劑型，包括口服使用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體劑，注射使用的注射液、注射用粉針劑，外用的乳液、膏霜?jiǎng)?，?jīng)口腔或舌下給藥的口含片劑等。
本發(fā)明阿德福韋酯的藥用酸加成鹽形式的積極效果是，為阿德福韋酯在藥物上的應(yīng)用提供了新的化合物形式，開拓了阿德福韋酯的應(yīng)用范圍，且經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這四種酸加成鹽的性質(zhì)穩(wěn)定，而且由于本發(fā)明所采用的有機(jī)酸為有相關(guān)作用的可藥用酸，其在某種程度上對(duì)加成鹽的主體結(jié)構(gòu)阿德福韋酯有一定的藥效促進(jìn)作用。本發(fā)明人比較了阿德福韋酯和本發(fā)明所述的門冬氨酸阿德福韋酯鹽的體外動(dòng)物肝細(xì)胞親和實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)了門冬氨酸阿德福韋酯鹽比阿德福韋酯具有更好的細(xì)胞親和性，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證本發(fā)明其中的門冬氨酸阿德福韋酯鹽藥物的療效優(yōu)勢(shì)，實(shí)驗(yàn)過(guò)程如下運(yùn)用健康大鼠的肝細(xì)胞在不同藥物溶液中培養(yǎng)后溶液濃度的變化來(lái)驗(yàn)證肝細(xì)胞對(duì)不同藥物的親和性。實(shí)驗(yàn)方法1.取門冬氨酸阿德福韋酯鹽和阿德福韋酯適量，采用相同的增溶劑用生理鹽水分別將其溶解，分別制成門冬氨酸阿德福韋酯鹽和阿德福韋酯的生理鹽水溶液，溶液濃度約20μmol/L，各取相同體積的溶液，待用。
2.取健康大鼠五只，放血處死大鼠，立即取出其肝臟，將肝臟混合制成冰生理鹽水組織勻漿，離心，去除上清液，取相同體積的肝細(xì)胞，待用。
3.將2中相同體積的健康大鼠肝細(xì)胞分別加入至1中相同體積的門冬氨酸阿德福韋酯鹽和阿德福韋酯的生理鹽水溶液，于35℃育箱中培養(yǎng)0.5小時(shí)，沉淀，HPLC法測(cè)定兩種培養(yǎng)管中上清液中門冬氨酸阿德福韋酯鹽和阿德福韋酯的濃度。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

由上表數(shù)據(jù)可以看出，培養(yǎng)前后門冬氨酸阿德福韋酯鹽組的濃度變化大于阿德福韋酯組，約高出31％，可見門冬氨酸阿德福韋酯鹽組有更多的阿德福韋酯與大鼠肝臟細(xì)胞結(jié)合或進(jìn)入肝細(xì)胞中，分析其原因可能是門冬氨酸作為一種介導(dǎo)基團(tuán)促進(jìn)了阿德福韋酯對(duì)肝細(xì)胞的親和力，說(shuō)明了門冬氨酸阿德福韋酯鹽比阿德福韋酯對(duì)肝細(xì)胞的親和力更強(qiáng)，更有利于抑制肝臟細(xì)胞中的病毒，顯示出了門冬氨酸阿德福韋酯鹽藥物的療效優(yōu)勢(shì)。
具體實(shí)施例方式
以下面的幾個(gè)實(shí)施例，通過(guò)本發(fā)明阿德福韋酯鹽的制備及其藥物制劑來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但并不表示實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1.門冬氨酸阿德福韋酯鹽的制備將502g阿德福韋酯油狀物或無(wú)定形固化物或晶體溶于1.8L乙醇中，在適度攪拌下，緩慢向溶液滴加含133g的門冬氨酸(優(yōu)選L-門冬氨酸)水溶液，40℃保溫?cái)嚢?，用約20分鐘將門冬氨酸水溶液滴加完畢，保溫繼續(xù)攪拌5分鐘后逐漸降至室溫，繼續(xù)緩慢攪拌約5hr后除去混合物中的液體成份(采用真空干燥或冷凍干燥處理)，得到類白色的固體物即是門冬氨酸阿德福韋酯鹽(1∶1)。
本實(shí)施例門冬氨酸阿德福韋酯是門冬氨酸和阿德福韋酯以摩爾比1∶1比例結(jié)合而成的加成鹽，其分子式為C20H32N5O8P.C4H7NO4。
實(shí)施例2.將實(shí)施例1中門冬氨酸的投料量133g改為66.5g，即可制得門冬氨酸和阿德福韋酯以1∶2比例結(jié)合而成的加成鹽，其分子式為C20H32N5O8P.1/2C4H7NO4。
實(shí)施例3.?；撬岚⒌赂ｍf酯鹽的制備將502g阿德福韋酯油狀物或無(wú)定形固化物或晶體溶于2L異丙醇中，在適度攪拌下，緩慢向溶液滴加含125g的?；撬岙惐既芤?，45℃保溫?cái)嚢?，用約20分鐘將?；撬岙惐既芤旱渭油戤叄乩^續(xù)攪拌逐漸降至室溫，繼續(xù)緩慢攪拌約5hr后除去混合物中的液體成份(采用真空干燥或冷凍干燥處理)，得到的固體物即是?；撬岚⒌赂ｍf酯鹽(1∶1)。
本實(shí)施例?；撬岚⒌赂ｍf酯鹽是牛磺酸和阿德福韋酯以摩爾比1∶1比例結(jié)合而成的加成鹽，其分子式為C20H32N5O8P.C2H7NO3S。
實(shí)施例4.門冬氨酸阿德福韋酯片的制備取實(shí)施例1制備的門冬氨酸阿德福韋酯加成鹽12.65g，與170g乳糖、40g微晶纖維素、18g羧甲基淀粉鈉在制粒機(jī)中充分混合均勻，用乙醇潤(rùn)濕制成軟材，制粒干燥后加入2.8g硬脂酸鎂，混勻，壓制成1000片，即得門冬氨酸阿德福韋酯片，每片含12.65mg門冬氨酸阿德福韋酯(其中活性物質(zhì)阿德福韋酯約10mg/片)。
權(quán)利要求
1.阿德福韋酯的門冬氨酸加成鹽，其分子式結(jié)構(gòu)為C20H32N5O8P.aC4H7NO4。
2.阿德福韋酯的?；撬峒映甥}，其分子式結(jié)構(gòu)為C20H32N5O8P.aC2H7NO3S。
3.阿德福韋酯的葡萄糖酸加成鹽，其分子式結(jié)構(gòu)為C20H32N5O8P.aC6H12O7。
4.阿德福韋酯的果糖酸加成鹽，其分子式結(jié)構(gòu)為C20H32N5O8P.aC5H8O3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述，其特征在于a是與阿德福韋酯成鹽的藥用酸的摩爾數(shù)，a的取值范圍為0.01～50。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述，優(yōu)選a＝0.5和1，特別優(yōu)選a＝1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的阿德福韋酯的藥用酸加成鹽，其制備方法包括使阿德福韋酯和藥用酸在液體環(huán)境中接觸。
8.一種藥物組合物，它包含如權(quán)利要求1至4中任何一項(xiàng)所述的阿德福韋酯的藥用酸加成鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述，其特征在于藥物劑型包括口服使用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服液體劑，注射使用的注射液、注射用粉針劑，外用的乳液、膏霜?jiǎng)?jīng)口腔或舌下給藥的口含片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及種阿德福韋酯的四種可藥用酸的加成鹽，包括門冬氨酸阿德福韋酯鹽、?；撬岚⒌赂ｍf酯鹽、葡萄糖酸阿德福韋酯鹽、果糖酸阿德福韋酯鹽及其在藥物上的應(yīng)用。本發(fā)明阿德福韋酯的加成酸鹽為阿德福韋酯在藥物上的應(yīng)用提供了新的化合物形式，開拓了阿德福韋酯的應(yīng)用范圍，促進(jìn)了阿德福韋酯的藥用效果。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1569861SQ20041003499
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月6日
發(fā)明者楊喜鴻 申請(qǐng)人:楊喜鴻