專利名稱：一種含抗代謝類藥物的抗癌藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
實體腫瘤的治療主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，抗代謝類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQ et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。因此，本發(fā)明的一個具體的主題是抗癌藥物組合物，所述抗癌藥物組合物含抗代謝類藥物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物包括抗代謝類藥物和藥用輔料，其中抗代謝藥物選自脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(flurdine)、丙硫氧嘧啶、丁基氟尿嘧啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(AminopterinSodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(CalciumLevofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine]、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生[Dexrazoxane]、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱[Galocitabine]、吉西他濱[Gemcitabine]、伊巴他濱[Ibacitabine]、依諾他濱[Enocitabine]、安西他濱[Ancitabine]、地西他濱[Decitabine]、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶[Atevirdine]、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？?、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶中的一種或多種。優(yōu)選6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、卡莫氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷。
上述抗代謝類藥物在組合物中的含量為0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳，以上均為重量百分比。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質(zhì)及多糖，包括透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐降解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000到10000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到20000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為5000到10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質(zhì)被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術(shù)特征。
抗癌藥物組合物的有效成分抗代謝類藥物可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分抗代謝類藥物也可均勻地包裝于脂質(zhì)體中，或以現(xiàn)有技術(shù)方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質(zhì)，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質(zhì)，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、混懸液、軟膏、膠囊及緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術(shù)療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
給藥途徑本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應(yīng)用，如靜脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內(nèi)緩釋植入劑。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應(yīng)。但常用的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。在抗代謝類藥物組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-80％為佳，以2％-50％為最佳。以上均為重量百分比。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤，當用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發(fā)明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質(zhì)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可通過以下方式應(yīng)用。
將上述有效成分抗代謝類藥物包裝于藥用輔料中，然后局部應(yīng)用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應(yīng)用時，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉(zhuǎn)移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質(zhì)為支持物，故不引起異物反應(yīng)。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術(shù)取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應(yīng)。
抗癌藥物組合物可制成各種形狀，其中有效成份抗代謝類藥物的含量因不同需要而定?？蓮?.1％-99.9％，以1％-50％為佳，以5％-30％為最佳。該抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、混懸液、軟膏、膠囊、及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜樣；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗實體腫瘤組合物也可包裝脂質(zhì)體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術(shù)的特點在于將一種或多種抗代謝類藥物包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后乾燥。待乾燥后立即成形并消毒分裝。局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應(yīng)，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
試驗一、抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以小白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長7天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為卡莫氟，第5到7組為吉西他濱，第8到10組為克拉屈濱。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
試驗二、抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表2)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2到4組為雷替曲塞，第5到7組為6-巰基嘌呤，第8到10組為雷替曲占。藥物分別經(jīng)腹腔注射(ip)、瘤內(nèi)注射(it)和瘤內(nèi)放置(itp)。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表2)。
表2
注解BD苯并咪唑；其BD為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，而6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤均為抗代謝類藥物。
試驗一和二的結(jié)果表明，所用各種抗代謝類藥物在該濃度時對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但以局部用藥效果較為明顯，其中局部放置最為明顯。局部放置不僅能夠有效地抑制腫瘤生長，而且能夠顯著降低藥物的全身毒性反應(yīng)。
本發(fā)明加工成抗癌藥物組合物的的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻?？拱┯行С煞菖c藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，抗癌復合物的有效成分為任意一種(或多種)抗代謝類藥物，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選。
具體實施方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。
實施例1.
將90mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg吉西他濱，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％吉西他濱的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例2.如實施例1所述，所不同的是抗代謝類藥物為
(a)1-50％脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷、丙硫氧嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤、氨蝶呤鈉、8-氮鳥嘌呤、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤、或尿嘧啶；或(b)1-50％巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸、雷替曲塞、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷、氟脲嘧啶脫氧核苷、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷、抗瘤氨酸、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱或咪唑他濱；或(c)1-50％克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、柯替波斯地、益若藍精、多潘、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、戊糖苷、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧或z-氮雜腺苷或(d)1-50％扎西胞苷、依匹哌啶、阿莫諾期、阿多來新、阿克羅寧、阿拉諾新、阿美蒽醌、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮、阿斯吲醒、阿西維辛、阿替韋啶、艾多昔芬、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？?、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶。
以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg雷替曲塞，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％雷替曲塞的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-35天左右。
實施例4.如實施例3所述，所不同的是抗代謝類藥物為(a)5-30％6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、卡莫氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱或安西他濱；或(b)5-30％地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦或5-氟尿嘧啶核苷；或(c)5-30％雷替曲占、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷。
以上均為重量百分比。
實施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20mg雷替曲塞，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比20％雷替曲塞的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天左右。
實施例6.如實施例5所述，所不同的是抗代謝類藥物為(a)5-30％6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、卡莫氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱或安西他濱；或(b)5-30％地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦或5-氟尿嘧啶核苷；或(c)5-30％雷替曲占、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷。
以上均為重量百分比。
實施例7.如實施例1、3或5所述，所不同的是所用藥用輔料為下列a)-d)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)，p-CPP和SA的重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
如上所述，本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇?？拱┧幬锝M合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，因此，以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。該組合物除單獨應(yīng)用外，還可與許多治療措施聯(lián)合應(yīng)用如與放射治療、高熱治療、免疫治療、光療、電療等聯(lián)合應(yīng)用。局部放置應(yīng)用該組合物作為增效劑具有獨特的優(yōu)點及很高的臨床應(yīng)用價值。當該組合物與其它治療措施聯(lián)合應(yīng)用時，該組合物可同時或先于其它治療措施。
權(quán)利要求
1.一種抗癌藥物組合物，其特征在于包括抗代謝類藥物和藥用輔料，所述抗代謝類藥物選自脫氧氟尿苷、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷、丙硫氧嘧啶、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、10-乙基去氮氨蝶呤、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤、氨蝶呤鈉、8-氮鳥嘌呤、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸、雷替曲塞、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷、環(huán)胞苷、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷、氟脲嘧啶脫氧核苷、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷、抗瘤氨酸、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑帯⑤岭辶姿岚?、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇、二溴衛(wèi)矛醇、柯替波斯地、益若藍精、多潘、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱、氟達拉濱、克拉屈濱、戊糖苷、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶、阿莫諾期、阿多來新、阿克羅寧、阿拉諾新、阿美蒽醌、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮、阿斯吲醒、阿西維辛、阿替韋啶、艾多昔芬、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必桑郡、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶或安丫啶中的一種或多種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗代謝類藥物在組合物中的重量百分比為1-50％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗代謝類藥物為5-30％ 6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、卡莫氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱或安西他濱，均為重量百分比。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗代謝類藥物為5-30％地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦或5-氟尿嘧啶核苷，均為重量百分比。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于抗代謝類藥物為5-30％雷替曲塞、雷替曲占、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷，均為重量百分比。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物及其混合物或共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌組合物，其特征在于該抗癌組合物瘤內(nèi)或瘤周放置。
9.權(quán)利要求1所述之抗癌藥物組合物的應(yīng)用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。包括藥用輔料和抗代謝類藥物。其中抗代謝類藥物可有效地破壞腫瘤細胞內(nèi)的DNA和/或蛋白質(zhì)合成及修復功能，從而抑制腫瘤細胞的生長，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將抗代謝類藥物緩慢釋放于腫瘤局部，因此在明顯降低其全身毒性反應(yīng)的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。腫瘤局部放置該組合物還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K31/7064GK1634584SQ200410036099
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月22日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠