專利名稱：含果糖的治療性輸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的治療性輸液，特別涉及一類含果糖的治療性輸液。
背景技術(shù)：
治療性輸液因其良好的吸收，起效快，用藥方便等優(yōu)勢，已成為臨床上廣泛使用的藥物制劑，為解除廣大患者的病痛作出巨大貢獻?，F(xiàn)臨床上的治療性輸液主要為氯化鈉、葡萄糖添加藥物制成的大容量注射劑，如臨床上使用的氟康唑葡萄糖注射液，主要用于術(shù)后抗深部感染；葛根素氯化鈉注射液，主要用于糖尿病患者并發(fā)心血管疾病的擴血管治療；甘草酸二銨葡萄糖注射液，主要用于肝病患者的保肝治療等。但臨床上經(jīng)常會出現(xiàn)一些特殊情況，如由于部分患者對葡萄糖的耐受性差，或伴有糖尿病或糖耐量異常，不能使用葡萄糖輸液，并同時又需要補充營養(yǎng)物質(zhì)；有些藥物與葡萄糖或氯化鈉配伍有禁忌，如氯化鈉會影響鉀鎂的排泄過程而影響電解質(zhì)補充藥門冬氨酸鉀鎂的治療作用。因此，有必要尋找一種藥物可用于替代葡萄糖與氯化鈉，給臨床上增添一類安全有效的治療性輸液。針對上述問題進行廣泛檢索，尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)的技術(shù)文獻。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是提供一類替代葡萄糖與氯化鈉、適用于糖尿病人的安全有效的治療性輸液。
本發(fā)明實現(xiàn)上述目的所采用的技術(shù)方案是含果糖的治療性輸液，其特征在于其中含有治療性藥物及果糖，它們的重量份數(shù)比如下治療性藥物0.01-20，果糖5-10。
所述治療性藥物可以包括以下品種1.抗感染藥物有阿奇霉素、氟康唑、伊曲康唑、利巴韋林、阿昔洛韋、左氧氟沙星、諾氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、氟羅沙星、洛美沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、培氟沙星、依諾沙星、替硝唑等。
2.心血管系統(tǒng)藥有門冬氨酸鉀鎂、單硝酸異山梨酯、吡拉西坦、茴拉西坦、葛根素、川芎嗪、煙酸占替諾、己酮可可堿、氨甲苯酸、酚磺乙胺、羥乙基蘆丁等。
3.糖尿病藥有甲鈷胺、a-硫辛酸等。
4.消化系統(tǒng)藥有鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、鹽酸托烷司瓊等5.肝病藥有復方甘草酸銨等。
以上藥物的用量均為臨床上的常用治療量。
本發(fā)明中的果糖(D-fructose)是一種左旋六碳糖，為葡萄糖的異構(gòu)體。果糖藥理作用基本上與葡萄糖相同，具有直接供給熱能、補充體液及營養(yǎng)全身的功效。果糖靜脈給藥后在體內(nèi)代謝卻比葡萄糖快，易被機體吸收利用，果糖代謝主要靠不依賴胰島素調(diào)控的果糖激酶，因此它可以繞過糖酵解的限速酶——磷酸果糖激酶進行自主代謝，所以果糖的代謝強度主要決定于果糖的濃度，無論有沒有胰島素的調(diào)節(jié)，都可以代謝為糖原，因此，果糖代謝速度快的特點可使其在補充糖尿病患者體內(nèi)能量的同時有效控制血糖濃度的波動。
肝炎及肝硬化患者由于肝細胞受損，導致胰島素分泌減少，就會出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，引起葡萄糖被利用能力障礙。但果糖的利用率對胰島素是非依賴性的，而且，肝病患者體內(nèi)用于氧化供能的果糖比例升高，非氧化處理的果糖就會下降，肝臟的負擔就會相應減輕；同時，外周組織充分攝果糖，也有利于肌糖原的合成，從而多方面彌補了肝病患者葡萄糖的利用障礙創(chuàng)傷及手術(shù)病人對葡萄糖的清除率顯著下降，從而出現(xiàn)高血糖現(xiàn)象，若每天再補充100～200g的葡萄糖，將會導致嚴重的后果。血糖的升高會使得胰島素大量分泌，直接導致脂肪分解受抑制，組織也就無法從脂肪酸的氧化來獲得能量，只能靠蛋白質(zhì)的降解來解決問題。如果蛋白質(zhì)超常規(guī)降解，機體就會不可避免陷入負氮平衡的狀態(tài)，嚴重危害患者健康。而果糖的使用就可以很好改變這一狀況。首先，創(chuàng)傷及手術(shù)病人的果糖代謝水平是不變的，它在體內(nèi)的代謝速度很快。在使用果糖對患者體內(nèi)供能的同時，其對血糖水平的影響和刺激胰島素分泌的能力均大大弱于葡萄糖。其次，運用果糖后引起體內(nèi)糖、水分及電解質(zhì)的丟失要比葡萄糖少很多。另外，它還可以減少蛋白質(zhì)的分解，調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的氮平衡。
由前面所述治療性藥物與果糖配制的治療性輸液特別適宜于合并有糖尿病、肝病，以及嚴重感染、術(shù)后病人使用，既可以針對病因治療，又可以補充能量，加強機體免疫能力，使患者及早康復。
本發(fā)明含果糖的治療性輸液按前面的組份及比例制備，包括如下步驟1、配制濃溶液按處方量將治療性藥物及果糖投約處方溶液量20％，并預熱至70-90℃的注射用水中，溶解完全。
2、活性炭吸附脫色加入0.03％活性炭，保溫攪拌15-20分鐘。
3、過濾除炭4、加注射用水稀釋至全量，并調(diào)PH值至4.0-5.0。
5、中間產(chǎn)品檢驗6、精濾至澄明度合格7、灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
8、115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘9、貼簽、包裝，成品檢驗。
具體實施例方式現(xiàn)結(jié)合實施例，對本發(fā)明的治療性輸液及其制備方法作詳細描述。
實施例1制備乳酸左氧氟沙星果糖注射液(規(guī)格100ml∶0.1g乳酸左氧氟沙星和5g果糖)配方及配比乳酸左氧氟沙星125.6g果糖 5000g注射用水 適量全量 100L制備方法1.按處方量稱取乳酸左氧氟沙星和果糖溶于20L預熱至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中間體檢驗。
6.精濾至澄明度合格7.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
8.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘9.貼簽、包裝，成品檢驗。
實施例2制備替硝唑果糖注射液(規(guī)格100ml∶0.4g替硝唑和5g果糖)配方及配比替硝唑 400g果糖 5000g稀鹽酸/氫氧化鈉適量注射用水 適量全量 100L制備方法1.按處方量稱取替硝唑和果糖溶于20L預熱70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.用0.1mol/L的鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)料液的PH為4.5左右。
5.加注射用水至全量。
6.中間體檢驗。
7.精濾至澄明度合格8.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
9.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘10.貼簽、包裝，成品檢驗。
實施例3制備吡拉西坦果糖注射液(規(guī)格100ml∶8g替硝唑和5g果糖)配方及配比吡拉西坦8000g果糖5000g注射用水適量全量100L制備方法1.按處方量稱取吡拉西坦和果糖溶于20L預熱至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中間體檢驗。
6.精濾至澄明度合格7.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
8.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘9.貼簽、包裝，成品檢驗。
實施例4制備甲鈷胺果糖注射液(規(guī)格100ml∶0.5mg甲鈷胺和5g果糖)配方及配比甲鈷胺0.5g果糖 5000g注射用水 適量全量 100L制備方法1.按處方量稱取甲鈷胺和果糖溶于20L預熱至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中間體檢驗。
6.精濾至澄明度合格7.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
8.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘9.貼簽、包裝，成品檢驗。
實施例5制備鹽酸托烷司瓊果糖注射液(規(guī)格100ml∶5mg鹽酸托烷司瓊和5g果糖)配方及配比鹽酸托烷司瓊5.64g果糖5000g稀鹽酸 適量注射用水適量全量100L制備方法1.按處方量稱取鹽酸托烷司瓊和果糖溶于20L預熱至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.用0.1mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)料液的PH為4.5左右。
5.加注射用水至全量。
6.中間體檢驗。
7.精濾至澄明度合格8.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
9.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘10.貼簽、包裝，成品檢驗。
實施例6制備復方甘草酸銨果糖注射液(規(guī)格100ml∶甘草酸銨4mg、甘氨酸40mg、L-半胱氨酸鹽酸鹽2mg和果糖5g)配方及配比甘草酸銨 4g甘氨酸40gL-半胱氨酸鹽酸鹽 3g果糖 5000g注射用水 適量全量 100L
制備方法1.按處方量稱取甘草酸銨、甘氨酸、L-半胱氨酸鹽酸鹽和果糖溶于20L預熱至70℃～90℃的注射用水中，溶解完全。
2.加活性炭約6g(加量為濃配液的0.03％)。于70℃～90℃保溫攪拌15分鐘。
3.抽濾除炭，用部分注射用水抽濾沖洗活性炭。
4.加注射用水至全量。
5.中間體檢驗。
6.精濾至澄明度合格7.灌裝，放膜，加塞，軋蓋。
8.115℃(0.07MPa)溫度下滅菌30分鐘9.貼簽、包裝，成品檢驗。
根據(jù)藥品注冊要求，我們對實施例1制備的乳酸左氧氟沙星果糖注射液進行了血管刺激性、過敏性及溶血性試驗。
1.實驗目的觀察乳酸左氧氟沙星果糖注射液的全身用藥毒性，為臨床安全用藥提供依據(jù)。
2.藥品及試劑藥品乳酸左氧氟沙星果糖注射液，批號030821，規(guī)格100ml含乳酸左氧氟沙星0.1g和果糖5g。由蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供。氯化鈉注射液，批號030510，安徽環(huán)球藥業(yè)股份有限公司產(chǎn)品。
動物家兔，體重2.0-2.5kg；豚鼠，體重240±20g，雌雄兼用；由安徽醫(yī)學科學研究所提供，合格證號皖醫(yī)實動準02號。
3.法與結(jié)果3.1左氧氟沙星果糖注射液血管刺激性實驗取體重2.0-2.5Kg健康家兔12只，隨機分為2組，每組6只。1組兔耳緣靜脈緩慢注射10％乳酸左氧氟沙星果糖注射液5ml？kg-1，另一組6只給以等量0.9％氯化鈉注射液，每天一次，連續(xù)給藥7天，于最后一次給藥24小時后剪斷兔耳，置于10％甲醛溶液中固定標本，然后送病理進行組織學檢查(在兔耳緣靜脈的不同部位的5處取材，即從注射始初部位開始向心端每隔1cm作一切片)。
經(jīng)兔耳緣靜脈病理學檢查，乳酸左氧氟沙星果糖注射液組兔耳緣靜脈管壁完整，內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)清楚，無明顯病變，血管輕度擴張充血，無炎細胞浸潤。氯化鈉對照組兔耳緣靜脈的組織學變化與用藥組相似。結(jié)果表明，用藥組靜脈血管正常，未見有變性、壞死等明顯刺激反應。
3.2乳酸左氧氟沙星果糖注射液的過敏試驗取體重240g左右的健康豚鼠18只，分為3組，每組6只，即乳酸左氧氟沙星果糖注射液組、天花粉組、生理鹽水對照組。分別間日腹腔注射乳酸左氧氟沙星果糖注射液1ml、等容量生理鹽水及天花粉2.5mg，共注射3次，然后再分為兩組，每組3只。分別在第一次注射后14日及21日由腹腔注射乳酸左氧氟沙星果糖注射液0.2ml，等容量生理鹽水及天花粉0.25mg，然后觀察過敏反應情況。結(jié)果見表1、表2。表3為過敏反應分級標準。
表1 第14天豚鼠激發(fā)后的反應

表2 第21天豚鼠激發(fā)后的反應

表3 豚鼠過敏反應分級表


結(jié)果表明乳酸左氧氟沙星果糖注射液(030821)未引起豚鼠過敏反應。
3.3溶血實驗(1)2％兔血混懸液的制備取家兔一只，從心臟取血10ml至潔凈干燥的小燒杯中，用玻璃棒攪拌除去纖維蛋白，加生理鹽水3ml，離心棄去上清液，再加10ml生理鹽水，輕輕搖勻，離心，棄上清液，如此幾次至上清液不呈紅色為止；量取血球2ml加生理鹽水至100ml稀釋成2％的混懸液供測試用。
(2)試驗取試管7只，按下表加各溶液、搖勻，乳酸左氧氟沙星果糖注射液濃度為10％，分別于37？C恒溫水浴中保溫0.5、1、2、3小時，觀察結(jié)果，見表4。
表4 乳酸左氧氟沙星果糖注射液溶血試驗結(jié)果

注+++完全溶血；++部分溶血；+凝集；--不溶血，無凝集從表4結(jié)果可見，乳酸左氧氟沙星果糖注射液在3小時內(nèi)未引起溶血和細胞凝集。
為了更進一步證明乳酸左氧氟沙星果糖注射液的作用，我們對左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性及對鏈脲佐菌素(STZ)致糖尿病模型大鼠血糖水平的影響進行了研究。結(jié)果表明左氧氟沙星果糖注射液與臨床使用的左氧氟沙星葡萄糖注射液比較，二者MIC基本相當；但不引起糖尿病模型大鼠的血糖水平的升高，在給藥后20min的血糖波動水平與對照組相比有顯著性差異。提示，本品可用于糖尿病患者的抗感染治療。
一、實驗目的觀察左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性及對糖尿病模型大鼠血糖水平的影響，為臨床糖尿病患者安全用藥提供依據(jù)。
二、實驗材料藥品左氧氟沙星果糖注射液，規(guī)格250ml含果糖25g，乳酸左氧氟沙星0.25g。由蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司提供，批號040715；左克鹽酸左氧氟沙星注射液 揚子江藥業(yè)集團有限公司產(chǎn)品，2ml∶0.1g，批號04051102；5％葡萄糖注射液安徽豐原藥業(yè)股份有限公司涂山藥廠產(chǎn)品，批號040712-26。
試劑鏈脲佐菌素Streptozotocin(STZ)Sigma公司產(chǎn)品，購自北京欣經(jīng)科生物技術(shù)公司。1％STZ配制精稱STZ加0.1mol/L檸檬酸鈉/檸檬酸緩沖液(pH4.5)適量于冰浴中溶解，加緩沖液至足量(實驗室溫度20℃)，STZ溶液置冰浴中現(xiàn)配現(xiàn)用。
培養(yǎng)基M-H肉湯；動物Wistar大鼠，♂，體重250g-300g，由鄭州大學醫(yī)學院實驗動物中心提供，合格證號醫(yī)動字第410116號。
菌種金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、無乳鏈球菌為臨床分離致病菌，由蚌埠醫(yī)學院附屬醫(yī)院檢驗科細菌室檢定。
儀器SureStep舒適得穩(wěn)步血糖儀美國LifeScan公司產(chǎn)品。
三、方法與結(jié)果1、左氧氟沙星果糖注射液的抑菌作用液體試管抑菌法取滅菌小試管若干支，用相應的培養(yǎng)基稀釋被試藥，濃度分別為1.0、0.5、0.25、0.125，0.0625及0.0312？g/ml，每管裝2ml，加入0.1ml新鮮菌液，使每管最終含菌濃度為5×105CFU/ml，置37℃培養(yǎng)箱內(nèi)培養(yǎng)18h后觀察有無細菌生長。細菌不生長的最高藥物稀釋度為該藥的最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果見表1。
表1 左氧氟沙星果糖注射液的抑菌試驗結(jié)果(液體試管法)

注1、對照藥含0.1％左氧氟沙星的5％葡萄糖注射液；受試藥含0.1％左氧氟沙星的10％果糖注射液2、“-”表示無菌生長，“+”表示有菌生長。
2、左氧氟沙星果糖注射液對糖尿病模型大鼠血糖水平的影響2.1糖尿病模型(diabetes mellitus model，DM)大鼠的制備取健康♂Wistar大鼠，體重250-300g，測正常空腹血糖后，按文獻一次ip 1％鏈脲佐菌素(STZ)50mg/kg，2周后取尾靜脈血測血糖，空腹血糖≥150mg％者定為糖尿病(DM)模型鼠供實驗用。
2.2藥物對糖尿病模型鼠血糖水平的影響取♂Wistar大鼠50只(其中糖尿病模型鼠40只，另10只為正常對照)，分為5組正常對照組，ip NS 18ml.kg-1，2次/d；病模鼠隨機分為4組，分別ip NS、左氧氟沙星葡萄糖注射液、左氧氟沙星果糖注射液18ml.kg-1及左氧氟沙星果糖注射液27ml.kg-1，2次/d，連續(xù)7d，末次給藥后20min測血糖，次日晨再測其空腹血糖。比較各組動物的血糖水平，結(jié)果見表2，表3。
表3 左氧氟沙星果糖注射液對糖尿病模型鼠藥后血糖水平波動的影響


注1、左-F表示含0.1％左氧氟沙星的10％果糖注射液；左-G表示含0.1％左氧氟沙星的5％葡萄糖注射液。
2、與DM+NS組比較，△P＜0.05；與DM+左-G組比較，**P＜0.01.
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2、乳酸左氧氟沙星果糖注射液未引起豚鼠的過敏反應。
3、乳酸左氧氟沙星果糖注射液未引起溶血和凝集反應。
4、左氧氟沙星果糖注射液的抗菌活性與左氧氟沙星葡萄糖注射液比較，二者基本相當；5、左氧氟沙星果糖注射液對糖尿病模型大鼠的血糖水平影響與左氧氟沙星葡萄糖注射液相比，藥后20min其血糖波動水平均明顯低于后者；但藥后24h各組血糖水平差異無顯著性。
6、提示，本品可用于糖尿病患者的抗感染治療。
雖然本發(fā)明中沒有逐一證實每一種治療性藥物與果糖組成的治療性輸液所產(chǎn)生的效果，但從左氧氟沙星果糖注射液的上述實驗結(jié)果可以確信本發(fā)明的效果，它為臨床增加了一類必須的藥物制劑，填補了臨床用藥的空白，必將為人類的健康事業(yè)作出巨大的貢獻。
權(quán)利要求
1.含果糖的治療性輸液，其特征在于其中含有治療性藥物及果糖，它們的重量份數(shù)比如下治療藥物0.01-20，果糖5-10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中的治療藥物包括抗感染藥物、心血管系統(tǒng)藥、糖尿病藥、消化系統(tǒng)藥及肝病藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中抗感染藥物包括阿奇霉素、氟康唑、伊曲康唑、利巴韋林、阿昔洛韋、左氧氟沙星、諾氟沙星、加替沙星、帕珠沙星、氟羅沙星、洛美沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、司帕沙星、培氟沙星、依諾沙星、替硝唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中心血管系統(tǒng)藥包括門冬氨酸鉀鎂、單硝酸異山梨酯、吡拉西坦、茴拉西坦、葛根素、川芎嗪、煙酸占替諾、己酮可可堿、氨甲苯酸、酚磺乙胺、羥乙基蘆丁。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中糖尿病藥物包括甲鈷胺、a-硫辛酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中消化系統(tǒng)藥，有鹽酸雷尼替丁、法莫替丁、鹽酸托烷司瓊。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的含果糖的治療性輸液，其特征在于其中肝病藥包括，有復方甘草酸銨。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域的治療性輸液，特別是一類含果糖的治療性輸液，其特征在于本發(fā)明含果糖的治療性輸液中含有治療性藥物及果糖，它們的重量份數(shù)比如下治療藥物0.01－20；果糖5－10；治療性藥物包括抗感染藥物、心血管系統(tǒng)藥、糖尿病藥、消化系統(tǒng)藥及肝病藥，本類藥物特別適宜于合并有糖尿病、肝病，以及嚴重感染、術(shù)后病人使用，既可以針對病因治療，又可以補充能量，經(jīng)臨床前試驗證實，本類藥物安全有效。
文檔編號A61K47/26GK1765419SQ20041003614
公開日2006年5月3日 申請日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者汪洪湖, 丁漢錦, 李士橋 申請人:蚌埠豐原醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司