專利名稱：含海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為一種含海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)(delivery system)及其制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，
背景技術(shù)：
眼局部用藥的劑型主要有滴眼液(約占90％)，另外還有眼膏、注射劑、凝膠劑等。以滴眼液為例，傳統(tǒng)的滴眼液配制雖然比較簡單，但存在很明顯的缺點(diǎn)滴眼后，藥物立即被結(jié)膜囊內(nèi)的淚液稀釋，并很快從淚道排除，因此，藥物生物利用低、作用短暫，往往需要頻繁滴眼，而且藥液難以抵達(dá)眼后節(jié)段。除此之外，有些滴眼液還存在刺激性強(qiáng)或不穩(wěn)定性或全身毒性大等缺點(diǎn)。眼膏、眼用注射劑和凝膠劑等雖延長了藥物的作用時(shí)間，但仍然不能從根本上減輕藥物的刺激性、不穩(wěn)定性和全身毒性，這些都制約了傳統(tǒng)眼藥的應(yīng)用和發(fā)展。為解決這些問題，人們希望研究和應(yīng)用眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以改善上述不足。
根據(jù)傳統(tǒng)的眼局部用藥的不足，人們?cè)O(shè)想理想的眼部用藥傳遞系統(tǒng)應(yīng)同時(shí)具備以下特點(diǎn)可延長藥物的作用時(shí)間；能增強(qiáng)藥物的吸收；可提高藥物的生物利用度；可降低藥物的毒性，特別是全身毒性；能增加滴眼的舒適度；可延長藥物的穩(wěn)定性和保質(zhì)期；可提高眼對(duì)環(huán)境的適應(yīng)性；具有良好的生物相容性。
目前上市的一類眼部用藥傳遞系統(tǒng)的主要成分黏性賦形劑，例如纖維素類、聚乙烯醇等，只具有增黏的作用，僅在一定程度上延長了藥物在眼部的作用時(shí)間。這與理想的眼部用藥傳遞系統(tǒng)相比，相差甚遠(yuǎn)。近幾年來，玻璃酸成為研究的熱點(diǎn)，并有多種以玻璃酸鈉為傳遞系統(tǒng)的滴眼液上市，顯著改善了傳統(tǒng)滴眼液的一些缺點(diǎn)，得到了廣泛的應(yīng)用，但玻璃酸在改善制劑的穩(wěn)定性等方面還存在不足。
海藻糖廣泛存在于整個(gè)生物界，包括細(xì)菌、真菌、昆蟲、其它植物及動(dòng)物，其對(duì)生物分子有特殊的保護(hù)作用。
抗干燥特性(“水替代”作用)海藻糖是一種在脫水作用中起關(guān)鍵保護(hù)作用的雙糖，它能使許多生物在異常條件下，如高溫、脫水、冷凍、干燥時(shí)仍能保持原有活性，提高細(xì)胞的抗干燥能力。研究發(fā)現(xiàn)海藻糖可以抑制因干燥導(dǎo)致的體外培養(yǎng)人角膜上皮細(xì)胞死亡，而實(shí)驗(yàn)中的玻璃酸和羥甲基纖維素眼部用藥傳遞系統(tǒng)均未表現(xiàn)出抗干燥的特性。
穩(wěn)定生物膜的作用人的眼表也是生物膜，海藻糖可通過降低相變溫度，使在脫水條件下的膜脂仍處于液晶狀態(tài)，從而起到保護(hù)生物膜的作用。
對(duì)蛋白質(zhì)等生物分子的保護(hù)作用海藻糖對(duì)脫水干燥的生命物質(zhì)有明顯的保護(hù)作用，即使在極度干燥的環(huán)境中，其還能很好地穩(wěn)定蛋白質(zhì)等生物分子，使其不受破壞。
制劑穩(wěn)定劑和保鮮劑的作用海藻糖作為制劑穩(wěn)定劑和保鮮劑已有廣泛應(yīng)用，這是其它糖類物質(zhì)所不能比擬的。
由上可以看出，海藻糖可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，直接作用于細(xì)胞，發(fā)揮其獨(dú)特的水替代應(yīng)激因子作用，提高細(xì)胞的抗干燥能力，從而提高細(xì)胞適應(yīng)環(huán)境的能力；可維持生物膜、蛋白質(zhì)等生物分子及角膜組織的穩(wěn)定，減輕藥物對(duì)眼部正常組織的毒性及全身毒性；可作為制劑的穩(wěn)定劑和產(chǎn)品的保鮮劑，用以延長保質(zhì)期；具有良好的生物相容性等。
玻璃酸天然存在于人體，是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖為雙糖單位組成的直鏈黏多糖。玻璃酸多以其鈉鹽即玻璃酸鈉(英文sodium hyaluronate)的形式存在和應(yīng)用。本發(fā)明所涉及的玻璃酸，包括玻璃酸的鹽，即玻璃酸鈉或其它玻璃酸的鹽。玻璃酸基本為一化學(xué)惰性物質(zhì)，其具有獨(dú)特的黏彈性和非牛頓流體的特性，并具有重要的藥理作用和生理功能。
智能保濕作用玻璃酸被稱為理想的天然保濕因子，其分子中的羧基和其它極性基團(tuán)可以與水形成氫鍵而結(jié)合大量的水。而且，玻璃酸還可根據(jù)環(huán)境的濕度，自動(dòng)調(diào)節(jié)吸水量。這種智能保濕作用可使眼表始終保持最佳濕度。
潤滑作用玻璃酸溶液具有良好的黏彈性，在低撞擊頻率即低切變速率下，溶液呈黏性，可減少組織間的摩擦，在高撞擊頻率即高切變速率下，溶液呈彈性，可避免組織損傷。
修復(fù)、促進(jìn)愈合作用玻璃酸是創(chuàng)傷無疤痕修復(fù)中不可或缺的物質(zhì)，其可抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)眼表損傷。
增黏作用在一定范圍內(nèi)藥物的生物利用度與藥液的黏度呈正相關(guān)，保持適當(dāng)?shù)酿ざ仁撬幬锇l(fā)揮高效作用的重要前提。玻璃酸作為天然的生物大分子黏多糖，可提高藥液的黏度。
生物黏附性玻璃酸與其它高分子聚合物相比，相同的溶液黏度甚至較低的黏度卻能使藥物獲得較高的生物利用度，其原因在于玻璃酸與眼球表面黏蛋白具有一種特殊的親和力，即生物黏附。玻璃酸分子中的親水性官能團(tuán)可與黏蛋白相互作用，從而延緩藥物的消除。
鋪展?jié)櫇衲芰ΣＡ嶙鳛橐环N黏多糖，其分子結(jié)構(gòu)、性質(zhì)與淚液中的黏性糖蛋白具有相似之處，易于和淚液發(fā)生作用。在增加藥液黏度的同時(shí)，因具有與淚液相近的表面張力，從而有利于藥物與淚液混合，使藥液在角膜表面均勻地鋪展，增強(qiáng)藥物的作用。
緩釋作用玻璃酸具有使藥物緩釋的作用，是由其分子特異性所決定的。藥物可通過非共價(jià)鍵方式鑲嵌在玻璃酸的大分子網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中，玻璃酸分子猶如一個(gè)動(dòng)態(tài)的分子篩，連同藥物較長時(shí)間附著于眼球表面。
非牛頓流體特性合成高分子聚合物等物質(zhì)雖可增加藥液的黏度，延長藥液在眼表的滯留時(shí)間從而提高療效，然而所用合成高分子聚合物溶液基本上為牛頓流體，當(dāng)黏度增大到一定程度，會(huì)使眼睛產(chǎn)生黏糊不適的感覺。而玻璃酸溶液為非牛頓流體，具有獨(dú)特的黏彈性，當(dāng)眼睛眨動(dòng)時(shí)，由于高切變速率而黏度降低，克服了合成高分子聚合物等增黏劑存在的不足。
由上可以看出玻璃酸可作用于細(xì)胞間隙和結(jié)締組織，提高補(bǔ)水、保濕、潤滑等作用，改善細(xì)胞的生存環(huán)境；可通過其增黏、生物黏附、鋪展?jié)櫇窈途忈屪饔靡约胺桥ｎD流體的特性和良好的生物相容性，延長藥物在眼表面的存留時(shí)間，提高藥物的生物利用度，減小藥物的毒副作用，降低藥液的刺激性，提高滴眼的舒適度等。
由上述內(nèi)容可以看出，含海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)具有以下顯著優(yōu)勢(shì)①海藻糖和玻璃酸聯(lián)合使用，對(duì)細(xì)胞由內(nèi)到外的環(huán)境均起到保護(hù)和改善作用，提高了細(xì)胞適應(yīng)惡劣環(huán)境的能力，同時(shí)改善了細(xì)胞的生存環(huán)境，從而起到相互補(bǔ)充和相互增效的目的，用于眼部給藥系統(tǒng)，可顯著提高眼部組織對(duì)抗外部干燥等惡劣環(huán)境的能力，維持眼細(xì)胞、組織和成分的穩(wěn)定，同時(shí)利于藥物的吸收；②利用海藻糖作為穩(wěn)定劑和保鮮劑的作用，延長藥物的保質(zhì)期；③利用海藻糖穩(wěn)定生物膜的作用和玻璃酸的增黏、生物黏附、鋪展?jié)櫇窈途忈屪饔茫娱L藥物在眼表面的存留時(shí)間，提高藥物的生物利用度，起到長效和緩釋作用，減小藥物的毒副作用，降低藥液的刺激性，提高滴眼的舒適度；④海藻糖為化學(xué)惰性物質(zhì)，玻璃酸基本為化學(xué)惰性物質(zhì)，可幾乎用于各種眼部藥理活性成分的傳遞，用于防治眼干燥癥、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、青光眼、白內(nèi)障、黃斑變性、近視等各種眼科疾病或作為眼部疾病治療輔助用藥。
本發(fā)明是含有海藻糖和玻璃酸鈉的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)不僅保留了玻璃酸的優(yōu)勢(shì)，而且海藻糖的加入，使得該傳遞系統(tǒng)具有更為明顯的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)，成為一種更為理想的新型眼部用藥傳遞系統(tǒng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種新型的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，該眼部用藥傳遞系統(tǒng)含有海藻糖和玻璃酸，該眼部用藥傳遞系統(tǒng)可用于傳遞抗微生物藥、非甾體消炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、血管收縮藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、癥狀緩解藥、促進(jìn)愈合或其它藥理活性有效成分等，用于眼干燥癥、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、青光眼、白內(nèi)障、黃斑變性、近視等眼科疾病的防治或作為眼部疾病治療輔助用藥。該眼部用藥傳遞系統(tǒng)還可不加其它活性成分直接用于眼干燥癥的防治。
本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的主要成分為海藻糖和玻璃酸，其基本構(gòu)成是海藻糖、玻璃酸和常規(guī)的眼用藥劑輔料。
本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的配方及用藥范圍是以100毫升或100克眼部用藥傳遞系統(tǒng)計(jì)，其中海藻糖0.01~50克，玻璃酸0.01~10克，其它藥理活性成分0～適量，常規(guī)的眼用藥用制劑輔料適量。
該眼部用藥傳遞系統(tǒng)加入藥理活性成分，可用于藥理活性成分的傳遞。其中藥理活性成分包括抗微生物藥、非甾體消炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、血管收縮藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、麻醉藥、癥狀緩解藥、促進(jìn)愈合或其它藥理活性成分等?？刮⑸锼幹械目股仡愃幬锶缏让顾?、硫酸慶大霉素、硫酸新霉素、林可霉素、利福平等；抗微生物藥中的喹諾酮類藥如諾氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、培氟沙星等；抗微生物藥中的磺胺類藥如磺胺嘧啶等；抗微生物藥中的抗病毒類藥如阿昔洛韋、阿糖腺苷、利巴韋林等；非甾體消炎藥如雙氯芬酸鈉、吡羅昔康、美洛昔康等；腎上腺皮質(zhì)激素類藥如地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松、氫化可的松、倍他米松磷酸鈉等；抗變態(tài)反應(yīng)藥如色甘酸鈉等；血管收縮藥如去甲腎上腺素等；縮瞳藥如毛果蕓香堿等；擴(kuò)瞳藥如托吡卡胺、阿托品等；麻醉藥如普魯卡因等；癥狀緩解藥如硫酸鋅、肝素鈉、羥甲唑啉、鹽酸卡替洛爾等；促進(jìn)愈合藥如尿囊素、殼聚糖及其衍生物、硫酸軟骨素等；其它藥理活性成分如氨基酸、肽類、磷脂、纖維素類、聚乙烯醇，聚丙烯酸、右旋糖酐、維生素A、卡泊姆、聚乙烯吡咯烷酮、膽固醇等。
本發(fā)明海藻糖是指任何來源的海藻糖，包括由植物、動(dòng)物組織提取分離而得、微生物發(fā)酵而得及基因工程制備而得，等。本發(fā)明海藻糖是指任何存在形式的海藻糖，包括不含結(jié)晶水的海藻糖和含結(jié)晶水的海藻糖，等。
本發(fā)明玻璃酸是指任何來源的玻璃酸，包括由動(dòng)物組織提取分離而得、微生物發(fā)酵而得及基因工程制備而得，等。本發(fā)明玻璃酸包括玻璃酸及其鹽如玻璃酸鈉(又稱透明質(zhì)酸鈉)、玻璃酸鋅(又稱透明質(zhì)酸鋅)等。本發(fā)明玻璃酸是指任何相對(duì)分子質(zhì)量大小的玻璃酸。
本發(fā)明眼科用藥傳遞系統(tǒng)可制備成各種適合眼部用藥的劑型，包括液體制劑、凝膠制劑和乳膏制劑。
本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的制備方法是如果配方中所有成分均溶于水，按本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的配方及用量，將玻璃酸和海藻糖置入適量水中，使其溶解后備用；取眼用藥劑輔料適量溶解，如需要，再加入其它藥理活性成分溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸和海藻糖溶液，然后補(bǔ)加純化水至體積，得到含海藻糖和玻璃酸的溶液或凝膠，用微孔濾膜過濾除菌或干熱滅菌或濕熱滅菌或化學(xué)滅菌后，分裝封口，即得本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)。
本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的制備方法是如果配方中有水不溶性成分，按本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的配方及用量以及常規(guī)的制備分散液制劑和乳膏制劑的方法進(jìn)行配制，得到分散液制劑(如脂質(zhì)體液、微團(tuán)液、微乳液等)或乳膏制劑，再用微孔濾膜過濾除菌或干熱滅菌或濕熱滅菌或化學(xué)滅菌，分裝后封口，即得本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)。


圖1為海藻糖的分子結(jié)構(gòu)，海藻糖(英文trehalose)的分子是由兩個(gè)葡萄糖分子通過半縮醛羥基縮合而成，結(jié)構(gòu)見圖1。海藻糖有多種存在形式，最常見的是二水合晶體，其失去結(jié)晶水，則變?yōu)闊o水晶體。不論是以何種形式存在的海藻糖，其理化性質(zhì)都很穩(wěn)定，為化學(xué)惰性物質(zhì)。
圖2為玻璃酸(英文hyaluronic acid，也稱透明質(zhì)酸)的分子結(jié)構(gòu)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.10克，氯化鈉0.70克，硼砂0.05克，其余為純化水。
實(shí)施例2本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.10克，氯化鈉0.75克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例3本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5，玻璃酸鈉0.10，氯霉素0.25克，氯化鈉0.68克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例4本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.15克，硫酸慶大霉素50萬單位，氯化鈉0.70克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例5本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.10克，左氧氟沙星0.3克，氯化鈉0.60克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例6本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.10克，阿昔洛韋0.01克，氯化鈉0.75克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例7本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖2.0克，玻璃酸鈉0.20克，雙氯芬酸鈉0.1克，氯化鈉0.65克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例8本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.15克，地塞米松磷酸鈉0.1克，氯化鈉0.72克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例9本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.20克，色甘酸鈉2.0克，氯化鈉0.70克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例10本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.10克，去甲腎上腺素0.02克，氯化鈉0.75克，硼砂0.05克，維生素E醋酸酯0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例11本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.10克，硝酸毛果蕓香堿0.5克，氯化鈉0.70克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例12本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖2.0克，玻璃酸鈉0.15克，硫酸鋅0.4克，氯化鈉0.62克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例13本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.5克，玻璃酸鈉0.10克，托吡卡胺0.25克，氯化鈉0.68克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例14本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100毫升計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.10克，硫酸軟骨素3克，氯化鈉0.72克，硼砂0.05克，羥苯乙酯0.03克，其余為純化水。
實(shí)施例15本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)，以100克計(jì)，海藻糖1.0克，玻璃酸鈉0.10克，紅霉素0.5克，其余為制備眼膏的常用輔料。
本發(fā)明試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)本發(fā)明研究數(shù)據(jù)1我們以實(shí)施例5為例，以單獨(dú)的左氧氟沙星滴眼液為對(duì)照，考察了海藻糖和玻璃酸鈉對(duì)藥物生物利用度的影響。結(jié)果見表1。
表1 本發(fā)明實(shí)施例5左氧氟沙星兔眼房水中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)組別 Cmax(μg/ml) t1/2(min) AUC0-240(min·μg/ml)左氧氟沙星滴眼液 1.0050.69112.03本發(fā)明實(shí)施例5 1.7265.78221.63由表1可以看出，本發(fā)明海藻糖和玻璃酸鈉可以顯著提高藥物的達(dá)峰濃度(Cmax)、生物半衰期(t1/2)及濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)，顯著提高藥物的生物利用度。這主要是依賴于海藻糖穩(wěn)定生物膜的作用和玻璃酸的增黏、生物黏附、鋪展?jié)櫇窈途忈屪饔谩?br> 本發(fā)明研究數(shù)據(jù)2；傳統(tǒng)的氯霉素滴眼液具有個(gè)顯著缺點(diǎn)氯霉素易降解為二醇物而失效，制劑有效期短。我們對(duì)本發(fā)明實(shí)施例3與不含海藻糖和玻璃酸鈉的傳統(tǒng)氯霉素滴眼液進(jìn)行了穩(wěn)定性考察(加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn))。結(jié)果見表2和表3。
表2 本發(fā)明實(shí)施例5氯霉素加速試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果(溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度20％±2％)傳統(tǒng)的氯霉素滴眼液 本發(fā)明實(shí)施例3時(shí)間氯霉素占標(biāo)示量降解產(chǎn)物二醇物氯霉素占標(biāo)示量降解產(chǎn)物二醇物(月)的百分比 占氯霉素的百分的百分比 占氯霉素的百分比 比0 100.030.01 100.020.011 98.12 1.77 99.93 0.062 97.03 2.95 99.88 0.113 95.78 4.20 99.45 0.554 94.56 5.44 99.02 0.995 93.12 6.86 98.79 1.206 92.03 7.95 98.60 1.39表3 本發(fā)明實(shí)施例5氯霉素長期試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果(溫度25℃±2℃、相對(duì)濕度60％±10％)傳統(tǒng)的氯霉素滴眼液 本發(fā)明實(shí)施例3時(shí)間氯霉素占標(biāo)示量降解產(chǎn)物二醇物氯霉素占標(biāo)示量降解產(chǎn)物二醇物(月)的百分比 占氯霉素的百分的百分比 占氯霉素的百分比 比0 100.030.01 100.020.011 99.90 0.13 99.94 0.072 98.03 1.96 99.90 0.113 97.38 2.62 99.79 0.204 96.54 3.45 99.68 0.315 96.02 3.96 99.59 0.416 95.63 4.38 99.51 0.507 94.83 5.16 99.45 0.568 94.15 5.75 99.39 0.609 93.67 6.32 99.28 0.71
10 93.01 7.00 99.16 0.9411 92.45 7.56 98.69 1.3012 92.17 7.82 98.38 1.6213 92.01 8.01 98.06 1.9414 91.13 8.86 97.56 2.4515 90.24 9.75 97.11 2.8816 89.12 10.87 96.68 3.3217 88.08 11.91 96.47 3.5318 87.23 12.76 96.21 3.78由表2和表3可以看出，本發(fā)明實(shí)施3可顯著降低氯霉素的降解。傳統(tǒng)的氯霉素滴眼液的有效期一般為1年，含海藻糖和玻璃酸鈉的氯霉素滴眼液的有效期可為1年半甚至更長。
本發(fā)明研究數(shù)據(jù)3我們通過建立家兔眼干燥癥模型(摘除淚腺、燒灼瞼板腺)，以生理鹽水為陰性對(duì)照，以0.1％玻璃酸滴眼液和1.5％海藻糖滴眼液為陽性對(duì)照，考察了本發(fā)明實(shí)施例2的療效，考察指標(biāo)有熒光素染色(FLS)和淚膜破裂時(shí)間(BUT)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下，見表4。
表4 本發(fā)明實(shí)施例2對(duì)實(shí)驗(yàn)性眼干燥癥的療效評(píng)價(jià)組別 眼數(shù)/只 4周后，F(xiàn)LS積分/分，x±s 4周后，BUT/s，x±s生理鹽水 6 5.57±1.22 4.47±0.850.1％玻璃酸滴眼6 3.48±0.65*6.86±1.21*液1.5％海藻糖滴眼6 2.26±0.42*▲7.01±1.19*液本發(fā)明實(shí)施例2 6 1.15±0.23*■9.23±0.89*■*與生理鹽水組比較，P＜0.001；▲與0.1％玻璃酸組比較，P＜0.05；■與0.1％玻璃酸組比較，P＜0.001；與1.5％海藻糖組比較，P＜0.01由表4可以看出，將海藻糖和玻璃酸聯(lián)合應(yīng)用于眼部用藥傳遞系統(tǒng)，可顯著改善眼干燥癥癥狀，與生理鹽水組比較，有極顯著性差異；單獨(dú)使用玻璃酸和單獨(dú)使用海藻糖素均可顯著改善眼干燥癥狀，但療效均不如本發(fā)明實(shí)施例2。
權(quán)利要求
1.一種含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于配方中含有海藻糖和玻璃酸。
2.一種如權(quán)利要求書1所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于配方的基本構(gòu)成為海藻糖、玻璃酸和常規(guī)眼用藥劑輔料。
3.一種如權(quán)利要求書1至2中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于可用于傳遞藥理活性成分，用于眼干燥癥、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、青光眼、白內(nèi)障、黃斑變性、近視等眼科疾病的防治或作為眼部疾病治療輔助用藥。
4.一種如權(quán)利要求書1至2中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于藥理活性成分為抗微生物藥、非甾體消炎藥、腎上腺皮質(zhì)激素類藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、血管收縮藥、縮瞳藥、擴(kuò)瞳藥、麻醉藥和癥狀緩解藥。
5.一種如權(quán)利要求書4中所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于抗微生物藥中的抗生素類藥為氯霉素、硫酸慶大霉素、林可霉素和利福平。
6.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于抗微生物藥中的喹諾酮類藥為諾氟沙星、左旋氧氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星和培氟沙星。
7.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于抗微生物藥中的磺胺類藥為磺胺嘧啶。
8.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于抗病毒藥為阿昔洛韋、阿糖腺苷和利巴韋林。
9.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于非甾體消炎藥為雙氯芬酸鈉、吡羅昔康和美洛昔康。
10.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于腎上腺皮質(zhì)激素為地塞米松磷酸鈉、醋酸地塞米松、氫化可的松和倍他米松磷酸鈉。
11.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于抗變態(tài)反應(yīng)藥為色甘酸鈉。
12.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于血管收縮藥為去甲腎上腺素。
13.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于縮瞳藥為硝酸毛果蕓香堿。
14.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于擴(kuò)瞳藥為托吡卡胺和阿托品。
15.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于麻醉藥為普魯卡因。
16.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于癥狀緩解藥為硫酸鋅、肝素鈉、羥甲唑啉和鹽酸卡替洛爾。
17.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于促進(jìn)損傷愈合藥為尿囊素、殼聚糖及其衍生物和硫酸軟骨素。
18.一種如權(quán)利要求書4所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于其它藥理活性成分為氨基酸、肽類、磷脂、纖維素醚類、聚乙烯醇、聚丙烯酸、右旋糖酐、維生素A、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和膽固醇。
19.一種如權(quán)利要求書1至3中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于藥理活性成分為一種或同一類別的多種或不同類別的多種。
20.一種如權(quán)利要求書1至3中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于以100毫升或100克眼部用藥傳遞系統(tǒng)計(jì)，組分為海藻糖0.01~50克，玻璃酸0.01~10克，其它藥理活性成分0~適量，眼用藥劑輔料適量。
21.一種如權(quán)利要求書1至2中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于玻璃酸指玻璃酸及其鹽，包括玻璃酸鈉和玻璃酸鋅。
22.一種如權(quán)利要求書1至2中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于其制備方法為如果配方中所有成分均溶于水，按本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的配方及用量，將玻璃酸和海藻糖置入適量水中，使其溶解后備用；取眼用藥劑輔料適量溶解，根據(jù)需要，加入其它藥理活性成分溶解，溶解液冷卻后，加入玻璃酸和海藻糖溶液，然后補(bǔ)加純化水適量至體積，得到含海藻糖和玻璃酸的溶液制劑或凝膠制劑，用微孔濾膜過濾除菌或干熱滅菌或濕熱滅菌或化學(xué)滅菌后，分裝封口，即得本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)。
23.一種如權(quán)利要求書1至2中任一所述的含有海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，其特征在于其制備方法為如果配方中有水不溶性成分，按本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)的配方及用量以及常規(guī)的制備分散液制劑和乳膏制劑的方法進(jìn)行配制，得到分散液制劑或乳膏制劑，再用微孔濾膜過濾除菌或干熱滅菌或濕熱滅菌或化學(xué)滅菌，分裝后封口，即得本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)。
全文摘要
本發(fā)明為一種含海藻糖和玻璃酸的眼部用藥傳遞系統(tǒng)(delivery system)及其制備方法，屬于藥品技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明的主要成分為海藻糖(英文trehalose)和玻璃酸(英文hyaluronicacid，也稱透明質(zhì)酸)，以100毫升或100克眼部用藥傳遞系統(tǒng)計(jì)，其中海藻糖0.01~50克，玻璃酸0.01~10克，其它藥理活性成分0~適量，本發(fā)明眼部用藥傳遞系統(tǒng)為一新型的眼部用藥傳遞系統(tǒng)，可用于防治眼干燥癥、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜潰瘍、青光眼、白內(nèi)障、黃斑變性、近視等各種眼科疾病或作為眼部疾病治療輔助用藥。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1651090SQ20041003642
公開日2005年8月10日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月30日
發(fā)明者凌沛學(xué), 管華詩 申請(qǐng)人:中國海洋大學(xué), 山東省生物藥物研究院