專利名稱：一種手性源與有機(jī)藥物堿的藥用鹽或絡(luò)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的一種手性源與有機(jī)藥物堿的藥用鹽或絡(luò)合物，是用L-蘇糖酸與有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體成鹽或絡(luò)合的鹽或絡(luò)合物及其水合物；其中所述有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體為本說明書記錄的抗菌藥，抗病毒藥，降糖藥，鎮(zhèn)痛藥，局部麻醉藥，ED藥，減肥藥，改善記憶和認(rèn)知藥，抗意識(shí)障礙藥，抗老年癡呆藥，抗前列腺增生藥，抗炎藥，止吐藥，抗過敏藥，或抗心腦血管疾病藥；其鹽或絡(luò)合物是藥學(xué)上接受的治療藥物。
L-蘇糖酸，又名L-蘇糖醇酸，化學(xué)名R，S-2.3.4-三羥基丁酸。
1997年9月30日，《中國醫(yī)藥報(bào)》發(fā)表的“分子補(bǔ)鈣理論”文章說“國外如英國、日本及美國都對(duì)L-蘇糖酸的毒理進(jìn)行了廣泛、深入的研究，如28天和120天的動(dòng)物長毒實(shí)驗(yàn)以及致突變和致畸變實(shí)驗(yàn)都表明它無任何毒副作用”。因此，選用L-蘇糖酸為有機(jī)藥物堿修飾的手性源，在成鹽或絡(luò)合中應(yīng)用，安全性好。
本申請(qǐng)人的申請(qǐng)?zhí)?2118232.9項(xiàng)目的說明書，陳述了L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星的毒性比較試驗(yàn)的方法，分別以等當(dāng)量的L-蘇糖酸諾氟沙星及諾氟沙星進(jìn)行對(duì)小鼠灌胃的比較試驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星的死亡率分別為14.3％、20％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＞0.05，兩藥的急性毒性沒有明顯的差異，但L-蘇糖酸諾氟沙星的急性毒性還是略低于諾氟沙星。又一次證明L-蘇糖酸作為有機(jī)藥物堿的手性源，在成鹽或絡(luò)合中使用，安全。
再次以L-蘇糖酸為手性源對(duì)母體環(huán)丙沙星修飾，并采用L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星的兩藥灌胃的LD50比較法，以環(huán)丙沙星等當(dāng)量換算，測得L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的LD50為8.81g/kg，鹽酸環(huán)丙沙星LD50為6.16g/kg，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.05，兩藥的LD50有顯著性差異。說明L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的毒性明顯小于鹽酸環(huán)丙沙星。
以L-蘇糖酸蝙蝠葛堿與甲磺酸蝙蝠葛堿的兩藥對(duì)貓靜脈注射的LD50比較法，以蝙蝠葛堿等當(dāng)量換算，測得L-蘇糖酸蝙蝠葛堿的LD50為10.15mg/kg，甲磺酸蝙蝠葛堿的LD50為7.27mg/kg，兩藥LD50有顯著性差異。同時(shí)，上述兩個(gè)毒性比較實(shí)驗(yàn)也表明L-蘇糖酸的毒性明顯小于鹽酸等無機(jī)酸助溶劑，以L-蘇糖酸為手性源修飾的前藥臨床上使用更加安全。
美國科學(xué)家在研究中還發(fā)現(xiàn)蘇氨酸是人體中基本的氨基酸之一，當(dāng)有L-蘇糖酸存在時(shí)，機(jī)體對(duì)蘇氨酸的需求就減少了；以L-蘇糖酸為底物時(shí)，在雙羥酸脫水酶催化下可合成一些支鏈性氨基酸。上述研究成果表明L-蘇糖酸在機(jī)體內(nèi)具有高度生理活性，是一個(gè)內(nèi)源性的手性源，適宜作為有機(jī)藥物成鹽修飾的助劑。
最近，英國科學(xué)家Wenlock及同事對(duì)部分已上市的口服藥物以及處于不同研制階段的候選藥物各600種的理化性質(zhì)進(jìn)行比較，同時(shí)還對(duì)藥物理化性質(zhì)在新藥研發(fā)過程中可能產(chǎn)生的影響提出了自己的觀點(diǎn)在過去幾年中，人們逐漸認(rèn)識(shí)到口服藥物的理化性質(zhì)可能對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)性能和藥效學(xué)特性產(chǎn)生相當(dāng)?shù)挠绊憽?997年Lipinski等人也發(fā)現(xiàn)，分子量大于500以及l(fā)gP值超過5的候選藥物的口服藥的水溶性及生物利用度較差，此即所謂“5原則(Rule of 5)”。這一規(guī)律已被廣泛應(yīng)用于新藥研發(fā)的候選藥物篩選的工作中；同時(shí)，對(duì)藥物改造或修飾中母體的選擇，也具有普遍性的指導(dǎo)意義。
針對(duì)現(xiàn)已上市或在研的氟喹諾酮藥物分析，絕大部分藥物的脂水分配系數(shù)(lgP)都偏大；新型的氟喹諾酮藥物的分子量大，因而水溶性和口服生物利用度一般較差；氟喹諾酮藥物雖有氮和氧功能基團(tuán)，但為二維構(gòu)象，并不能說明自身是復(fù)雜的三維構(gòu)象藥物，因而應(yīng)用手性源對(duì)其成鹽或絡(luò)合修飾，能改善前藥的藥代動(dòng)力學(xué)性能。
本發(fā)明采用L-蘇糖酸對(duì)下列氟喹諾酮堿及其光學(xué)純異構(gòu)體成鹽或絡(luò)合。
培氟沙星(Perfloxacin)氧氟沙星(Ofloxacin)依諾沙星(Enoxacin)恩氟沙星(Enrofloxacin)洛美沙星(Lomefloxacin)妥舒沙星(Tosufloxacin)氟羅沙星(Fleroxacin)蘆氟沙星(Rufloxacin)司帕沙星(Sprfloxacin)納氟沙星(Nadifloxacin)格帕沙星(Grpafloxacin)曲伐沙星(Trofloxacin)阿拉曲伐沙星(Altrofloxacin)莫西沙星(Moxifloxacin)加替沙星(Gatifloxacin)克林沙星(Clinatloxacin)巴羅沙星(Balotloxacin)柏蘇沙星(Pazutloxacin)超威沙星(Trovatloxacin)格星沙星(Crepatloxacin)
普盧沙星(Pulifloxacin)西他沙星(Sitafloxacin)本說明書指的光學(xué)純異構(gòu)體是指藥學(xué)上接受形式的異構(gòu)體，如左氧氟沙星。
以氧氟沙星為例，合成方法如下在500ml的三角瓶中，加入250ml的含0.105molL-蘇糖酸的水溶液中，攪拌下緩加入0.1mol的氧氟沙星，溶解畢，室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)。
反應(yīng)畢，在反應(yīng)液中加入少許活性炭脫色，過濾，用少許去離子水洗滌濾餅。
合并濾液和洗液在室溫下真空濃縮后，加入無水乙醇250ml攪拌30分鐘后，置0℃-4℃靜置6-8小時(shí)，結(jié)晶，過濾得晶體。
晶體用去離子水溶解，活性炭脫色，過濾，濾液加入等容積無水乙醇混溶后，置0℃-4℃重結(jié)晶，過濾，用無水乙醇洗滌晶體，室溫下干燥得成品。
母液加入少許活性炭脫色，過濾，濾液在攪拌下加入250ml無水乙醇后，置0℃-4℃靜置6-8小時(shí)，結(jié)晶，過濾得晶體。
晶體用適量去離子水溶解，活性炭脫色，過濾，濾液加入等容積的無水乙醇混溶后，在0℃-4℃再次重結(jié)晶，過濾，用無水乙醇洗滌晶體，室溫下干燥得成品。
上述合成方法同樣適用于喹諾酮光學(xué)純異構(gòu)體的有機(jī)藥物堿為母體合成的L-蘇糖酸鹽，如L-蘇糖酸左氧氟沙星；本說明書陳述的以下幾種合成方法也適用于其它類別的光學(xué)純異構(gòu)體的有機(jī)藥物堿與L-蘇糖酸的鹽的合成。
上述合成方法中改變反應(yīng)時(shí)間，如氧氟沙星在L-蘇糖酸的溶液中溶解后，再反應(yīng)30分鐘，得到的是絡(luò)合物。改變其它的有機(jī)藥物堿與L-蘇糖酸的反應(yīng)時(shí)間，可同樣得到其它的有機(jī)藥物堿與L-蘇糖酸的絡(luò)合物。本說明書以下例舉的幾種合成方法，只要改變其攪拌反應(yīng)的時(shí)間，同樣可得到有機(jī)藥物堿與L-蘇糖酸的絡(luò)合物。
大環(huán)內(nèi)酯藥物大多數(shù)作用時(shí)間短，制成大分子鹽，一般可達(dá)到延效的目的。如紅霉素6小時(shí)給藥一次，制成其的乳糖酸鹽，作用時(shí)間可延長到8-12小時(shí)給藥一次。
如阿奇霉素口服生物利用度為37％，應(yīng)予修飾。利用L-蘇糖酸為手性源，同樣能改善前藥手性匹配藥代動(dòng)力學(xué)性能，提高生物利用度，達(dá)到強(qiáng)效和/或延效目的。
本發(fā)明采用L-蘇糖酸對(duì)下列大環(huán)內(nèi)酯堿及其光學(xué)純異構(gòu)體成鹽或絡(luò)合。
氟紅霉素地紅霉素克拉霉素(Clarithromycin)羅紅霉素(Roxithromycin)阿奇霉素(Azithromycin)泰利霉素(Telithromycin)喹紅霉素(Cethromycin)
Anhydrolidcs(無水內(nèi)酯)Acylidcs(酰內(nèi)酯)Ketolidcs由于L-蘇糖酸阿奇霉素室溫下的水中及乙醇中溶解度＞50％，合成方法如下在500ml的三角瓶中，加入250ml的含0.100molL-蘇糖酸的水溶液，攪拌下緩緩加入0.105mol的阿奇霉素，溶解畢，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)。
反應(yīng)畢，在反應(yīng)液中加入少許活性炭脫色，過濾，用少許去離子水洗滌濾餅。
合并濾液和洗液在室溫下真空濃縮到適當(dāng)濃度后，置真空冷凍(-20℃左右)結(jié)晶、干燥16小時(shí)，得粗品。
用粗品100g，溶于200ml去離子水中。溶解畢，在溶液中加入少許活性炭脫色，過濾，濾渣用少許去離子水洗滌；合并濾液和洗液，置真空冷凍(-20℃左右)結(jié)晶、干燥16小時(shí)，得成品。
美國奧克斯可爾公司在中國申請(qǐng)專利的說明書中記錄，分子量小于5000的藥物(酸性基團(tuán)，指羧基、烯二醇基、酚基等基團(tuán)；生理PH＝7.4；Pka≤6)與L-蘇糖酸鈣組合施用，涉及到影響抗菌藥、氨基酸、催產(chǎn)藥、消炎藥、利尿劑、止痛藥、退熱劑、抗糖尿病藥和抗心血管疾病藥等藥物的消除非代謝現(xiàn)象活性的改進(jìn)。因此，可推廣應(yīng)用L-蘇糖酸為上述有機(jī)藥物堿修飾的手性源，并對(duì)其成鹽修飾。
本發(fā)明還對(duì)下列抗菌藥、抗病毒藥、降糖藥、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉藥、ED藥、減肥藥、改善記憶和認(rèn)知藥、抗意識(shí)障礙藥、抗老年癡呆藥、抗前列腺增生藥、抗炎藥、止吐藥、抗過敏藥、或抗心腦血管疾病藥等現(xiàn)已市售的或在研的有機(jī)藥物堿，用L-蘇糖酸對(duì)其成鹽或絡(luò)合，舉例來說，它們包括下列有機(jī)藥物堿及其光學(xué)純異構(gòu)體更昔洛韋 抗病毒藥苦參素 抗病毒藥萬古霉素 抗菌藥依替米星 抗菌藥西索米星 抗菌藥奈替米星 抗菌藥曲馬多 治療偏頭痛藥洛美利嗪 治療偏頭痛藥奈福泮 術(shù)后止痛藥甲氯芬酯 治療小兒意識(shí)障礙藥替加色羅 治療女性便秘藥異丙吡侖 鎮(zhèn)痛藥利多卡因 長效局麻藥美金剛胺 抗老年癡呆藥酚妥拉明 ED藥西地那非 ED藥Vardenafil ED藥Lxense ED藥阿撲嗎啡(Cialis) ED藥西布曲明 減肥藥非那雄胺 抗前列腺增生藥度他雄胺 抗前列腺增生藥番茄堿(Tamatine) 抗炎藥昂丹司瓊 止吐藥多奈哌嗪 改善記憶和認(rèn)知藥酚磺乙胺 預(yù)防手術(shù)前后出血和血小板功能不良藥噻氯匹定 預(yù)防血小板聚集藥己酮可可堿 治療血循環(huán)障礙藥川芎嗪 抗腦血栓、缺血性心腦血管疾病藥蝙蝠葛堿(Dauricine)降血壓及膽固醇藥氨氯地平 鈣拮抗藥非洛地平 鈣拮抗藥尼卡地平 鈣拮抗藥尼群地平 鈣拮抗藥尼莫地平 鈣拮抗藥尼索地平 鈣拮抗藥西尼地平 鈣拮抗藥上述有機(jī)藥物有的為全合成的或半合成的有機(jī)藥物堿，有的為中藥提取的生物堿。目前出售或在研的藥品有的已以鹽的藥品出現(xiàn)，或者在注射劑中以鹽的形式存在。上述有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽的合成，根據(jù)其母體的堿性強(qiáng)弱或其母體及鹽在水中或有溶劑中溶解性差異，可選用下列幾種方法中的一種方法制備。
1、溶于弱酸但不溶于乙醇的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽，采用L-蘇糖酸氧氟沙星的合成及提取的方法制備。
氟喹諾酮堿的L-蘇糖酸鹽采用上述方法制備。
2、溶于弱酸又易溶于乙醇、丙酮等與水可混溶的溶劑的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽，采用L-蘇糖酸阿奇霉素的合成及提取的方法制備。
大環(huán)內(nèi)酯堿的L-蘇糖酸鹽采用上述方法制備。
3、溶于弱酸又易溶于乙醇但不溶于某種與水可混溶有機(jī)溶劑(如丙酮等)的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽，合成方法與L-蘇糖酸氧氟沙星相同；但提取方法采用與水混溶及參與反應(yīng)的藥物在該種溶劑中不溶解的某種溶劑(如乙二醇二甲醚)，加入提取液中混溶后，置0℃-4℃結(jié)晶析出提??；重結(jié)晶得成品。
L-蘇糖酸西地那非、L-蘇糖酸蝙蝠葛堿采用上述方法制備。
4、不溶于弱酸又不溶于甲醇和乙醇的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽的制備，可先制成有機(jī)藥物堿的鹽酸鹽和L-蘇糖酸鋰，兩種鹽等摩爾在去離子水中攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，再在室溫下真空濃縮至適當(dāng)濃度后，加入與反應(yīng)液等容積的甲醇或乙醇(15℃時(shí)，氯化鋰在無水甲醇中溶解度為30.6％)混溶后，利用反應(yīng)后生成的兩種鹽在甲醇或乙醇中溶解性差異，置0℃-4℃結(jié)晶析出有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽。
重結(jié)晶時(shí)的水溶液中加入適量的717#和732#樹酯除去氯離子和鋰離子后，活性炭脫色，過濾，濾液加入等容量乙醇混溶后，置0℃-4℃結(jié)晶、過濾、用無水乙醇洗滌晶體，室溫下干燥得成品。
目前市售注射制劑中有鹽酸鹽或其它有機(jī)酸鹽的不溶于乙醇有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽及其絡(luò)合物，均采用此合成方法制備。如L-蘇糖酸川芎嗪可用上述方法制備。
5、不溶于弱酸及水而易溶于甲醇及乙醇的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽制備，同樣先制成有機(jī)藥物的鹽酸鹽和L-蘇糖酸鋰，后用上述兩種鹽制成溶于甲醇或乙醇的溶液，再用取0.1mol的有機(jī)藥物堿的鹽酸鹽的甲醇溶液或乙醇溶液，在室溫?cái)嚢柘戮従彽稳氲饶柫康腖-蘇糖酸鋰的甲醇或乙醇的溶液中，攪拌反應(yīng)6-8小時(shí)，在室溫下濃縮至適宜濃度時(shí)，置0℃-4℃結(jié)晶，過濾，用無水乙醇洗滌晶體，得粗品。
粗品溶于乙醇或適量的去離子水中，用適量717#或732#樹酯除去氯離子和鋰離子后，活性炭脫色，過濾，濾液置0℃-4℃結(jié)晶，過濾，用少量無水乙醇洗滌晶體，室溫下干燥得成品。
不溶于水而溶于乙醇的有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽采用上述方法制備。如尼群地平等鈣拮抗劑的L-蘇糖酸鹽可用上述方法制備。
上述幾種L-蘇糖酸鹽的合成方法中如有機(jī)藥物堿含有多個(gè)堿基，投料反應(yīng)的L-蘇糖酸與有機(jī)藥物堿的摩爾比為1或2，3……時(shí)，可制備一個(gè)有機(jī)藥物堿分子與一個(gè)或多個(gè)L-蘇糖酸分子成鹽或絡(luò)合的鹽或絡(luò)合物。
上述合成方法中精制工藝的差異，可獲得不含結(jié)晶水的L-蘇糖酸鹽或絡(luò)合物，含一個(gè)或多個(gè)結(jié)晶水分子的L-蘇糖酸鹽或絡(luò)合物的水合物。如L-蘇糖酸阿奇霉素用乙醇作溶劑精制重結(jié)晶，不含結(jié)晶水；如用水作溶劑精制，得到的是含結(jié)晶水分子的水合物。如L-蘇糖酸環(huán)丙沙星用水作溶劑精制重結(jié)晶時(shí)，因溶解時(shí)攪拌時(shí)間長短及激烈程度不同可獲含2個(gè)結(jié)晶水或3個(gè)結(jié)晶水分子的水合物。
采用L-蘇糖酸修飾的前藥與母體藥相比，前藥的水溶性都大幅度提高。喹諾酮堿與L-蘇糖酸成鹽的前藥，大多數(shù)水中溶解度都在20％以上，如L-蘇糖酸諾氟沙星的溶解度在30％以上。因而合成工藝的提取中，在反應(yīng)液中加入等量的無水乙醇后，置0℃-4℃結(jié)晶，過濾，才能得到晶體。否則，在0℃-4℃的水溶液中結(jié)晶的晶體，在室溫下很快又溶解，收率很低。
大環(huán)內(nèi)酯酯堿與L-蘇糖酸成鹽的前藥，水中溶解度更高。如L-蘇糖酸阿奇霉素的溶解度在50％以上，即是在室溫下長期存放風(fēng)干，得到的是膠質(zhì)體，而不是晶體；在0℃-4℃條件下50％水溶液中無論存放多長時(shí)間也不結(jié)晶；L-蘇糖酸阿奇霉素的50％乙醇溶液置0℃-4℃時(shí)，6-8小時(shí)也未結(jié)晶，因而L-蘇糖酸阿奇霉素的合成工藝提取中，改為冷凍結(jié)晶干燥，得凍干粉。
大環(huán)內(nèi)酯藥物酯化物L(fēng)-蘇糖酸鹽水中的溶解度較小。如L-蘇糖酸琥乙紅霉素水中溶解度小，溶速緩慢。其合成只能用醇作溶劑，濃縮，加入乙醚結(jié)晶，提取。
本記錄書記錄的有機(jī)藥物堿與L-蘇糖酸成鹽的前藥，溶解性比母體藥都有大幅度提高。如二氫吡啶類的鈣拮抗劑不溶于水，與L-蘇糖酸成鹽后水溶性提高，其原料藥都能制成粉針劑，如制備注射用L-蘇糖酸尼莫地平粉針劑。
本說明書陳述的上述有機(jī)藥物堿的L-蘇糖酸鹽與母體藥相比的水溶性高，說明L-蘇糖酸是一個(gè)性能良好的助溶制。
藥物的水溶性高低是藥物口服吸收率高低的前提。
莫西沙星是一個(gè)新型喹諾酮抗菌藥，口服吸收迅速完全，絕對(duì)生物利用度達(dá)80％-89％?？诜蝿?00mg莫西沙星，血藥峰濃度3.1mg/L；而口服250mgL-蘇糖酸莫西沙星(與200mg莫西沙星等當(dāng)量)，血藥濃度達(dá)3.7mg/L，絕對(duì)生物利用度達(dá)92％-98％，顯示其吸收更完全。
諾氟沙星口服的生物利用度不高，僅為30％-40％。單次口服諾氟沙星400mg，1-2小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰濃度為1.4-1.6mg/L；其中糞便排出占28％-30％。而口服L-蘇糖酸諾氟沙星，45分鐘-90分鐘血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰值為2.0-2.2mg/L；其中糞便排出的游離諾氟沙星占10％以下，顯示了L-蘇糖酸對(duì)諾氟沙星口服吸收改善，說明L-蘇糖酸是一個(gè)改善藥物口服吸收性能優(yōu)良的滲透性促進(jìn)劑。
L-蘇糖酸為醛糖酸，與乳糖酸一樣對(duì)抗生素類藥物及其它類別的有機(jī)藥物堿成鹽修飾，亦可延效。如對(duì)紅霉素、阿奇霉素、克拉霉素、泰利霉素、喹紅霉素、萬古霉素、酚妥拉明。
紅霉素在肝內(nèi)代謝，T1/2為1.4-2小時(shí)，尿液中濃度可達(dá)10-100mg/L；臨床給藥是6小時(shí)一次。試驗(yàn)表明與紅霉素等當(dāng)量的L-蘇糖酸紅霉素口服給藥8小時(shí)-12小時(shí)一次，效果與口服給藥紅霉素8小時(shí)一次的效果相同。檢測口服給藥L-蘇糖酸紅霉素患者的尿樣，其的游離紅霉素的尿液中濃度為50mg/L以下。L-蘇糖酸紅霉素與紅霉素的口服患者游離紅霉素的尿液中含量檢測結(jié)果顯示L-蘇糖酸具有抑制紅霉素外排的生理活性，是一個(gè)藥物外排性阻泄劑。
L-蘇糖酸有三個(gè)羥基，不但有適中的脂溶性，而且有良好水溶性，是一個(gè)性能優(yōu)良助溶劑；其中一個(gè)羥基左旋，具有滲透性促進(jìn)劑的生理活性，我國首創(chuàng)的“分子補(bǔ)鈣理論”用實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)予以證實(shí)；又有一個(gè)羥基右旋，具有抑制藥物排泄速率的藥物外排性阻泄劑的生理活性，美國奧克斯可爾公司申請(qǐng)專利的文獻(xiàn)中記錄的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)給予了證實(shí)。本說明書陳述的上述對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果，又再一次說明L-蘇糖酸是改善有機(jī)藥物堿的理化性質(zhì)，和與其成鹽修飾的前藥的溶解性、滲透性和阻泄性的性能優(yōu)良助劑。
本發(fā)明進(jìn)行以抗菌藥物為母體修飾的L-蘇糖酸鹽抗菌活性比較實(shí)驗(yàn)，給予L-蘇糖酸對(duì)有機(jī)藥物堿修飾后由于藥動(dòng)學(xué)性能改良而藥效學(xué)特征改善的例證。
L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星、L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星的體外抑菌及對(duì)致病菌或其突變菌株感染的低劑量保護(hù)治療比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下1、體外抑菌活性比較試驗(yàn)研究(1)對(duì)臨床分離試菌抑菌活性比較。
采用試管抑菌法測得諾氧沙星對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單孢菌的MIC分別為2μg/ml、16μg/ml和0.5μg/ml，而L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、銅綠假單孢菌按等當(dāng)量母體換算后的MIC分別為1.981μg/ml、7.935μg/ml和0.470μg/ml，提示L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)大腸埃希菌的體外抑菌活性比諾氟沙星較優(yōu)外，對(duì)其它兩種致病菌的體外抑菌作用與諾氟沙星相當(dāng)。
(2)對(duì)誘導(dǎo)耐藥試菌抑菌活性比較。
采用試管抑菌法測得諾氟沙星對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌、耐藥大腸埃希菌、耐藥銅綠假單胞菌的MTC分別為2ug/ml、0.5ug/ml、0.5ug/ml，L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌、耐藥大腸埃希菌、耐藥銅綠假單胞菌的MTC分別為2ug/ml、1ug/ml、4ug/ml，分別相當(dāng)于諾氟沙星的1.30ug/ml、0.65ug/ml、2.60ug/ml。提示L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌作用強(qiáng)于諾氟沙星；對(duì)耐藥大腸埃希菌作用兩者近似，而對(duì)耐藥的銅綠假單胞菌作用弱于諾氟沙星。
采用試管抑菌法測得鹽酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌、淋病萘瑟菌、大腸埃希菌和銅綠假單孢菌的MIC為0.5μg/ml、0.5μg/ml、2μg/ml和0.5μg/ml，而L-蘇糖酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌、淋病萘瑟菌、大腸埃希菌和銅綠假單孢菌等當(dāng)量換算后的MIC為0.34μg/ml、0.34μg/ml、2.73μg/ml和0.68μg/ml。提示L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星體外抑菌作用相當(dāng)。
2、保護(hù)治療比較實(shí)驗(yàn)研究采用最小致死量的致病菌感染小鼠，然后采用等當(dāng)量的以L-蘇糖酸為手性源修飾的前藥與母藥或者兩種前藥低劑量保護(hù)治療對(duì)照實(shí)驗(yàn)，比較其藥效。
(1)對(duì)臨床分離試菌的比較實(shí)驗(yàn)研究。
L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星對(duì)金色葡萄球菌感染的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率分別為92.9％、53.8％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.05，兩藥有顯著性差異，L-蘇糖酸諾氟沙星抗金色葡萄球菌作用強(qiáng)于諾氟沙星；(2)對(duì)誘導(dǎo)耐藥試菌的比較實(shí)驗(yàn)研究。
L-蘇糖酸諾氟沙星與諾氟沙星對(duì)耐藥大腸埃希菌感染的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率分別為81.8％、36.4％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.05，兩藥有顯著差異，L-蘇糖酸諾氟沙星抗耐大腸埃希菌作用明顯強(qiáng)于諾氟沙星。
L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥肺炎球菌感染的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率分別為63.63％、9.09％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＜0.01，兩藥顯著性差異更大，L-蘇糖酸環(huán)丙沙星抗耐藥肺炎球菌作用更明顯強(qiáng)于鹽酸環(huán)丙沙星。
L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥銅綠假單孢菌感染的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率分別為50.00％、16.67％，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理P＞0.05，表明兩藥沒有顯著性差異，但L-蘇糖酸環(huán)丙沙星保護(hù)率是鹽酸環(huán)丙沙星的三倍，也可以說L-蘇糖酸環(huán)丙沙星抗耐藥銅綠假單孢菌作用比鹽酸環(huán)丙沙星還是更強(qiáng)。
從上述幾組的兩藥對(duì)致病菌的體外抑菌活性和對(duì)該致病菌感染小鼠的保護(hù)治療保護(hù)率聯(lián)系起來分析，其結(jié)果如下L-蘇糖酸諾氟沙星體外對(duì)金黃色葡萄球菌抑菌的作用(2ug/ml)，與諾氟沙星的作用(1.981ug/ml)相當(dāng)；而L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)金黃色葡萄球感染小鼠的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率為92.9％，諾氟沙星的保護(hù)率為53.8％，L-蘇糖酸諾氟沙星體內(nèi)抗金黃色葡萄球菌的作用比諾氟沙星強(qiáng)。
L-蘇糖酸諾氟沙星體外對(duì)耐藥大腸埃希菌抑菌的作用(0.5ug/ml)，與諾氟沙星的作用(0.65ug/ml)相當(dāng)；而L-蘇糖酸諾氟沙星對(duì)耐藥大腸埃希菌感染小鼠的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率為81.8％，諾氟沙星的保護(hù)率為36.4％，L-蘇糖酸諾氟沙星的體內(nèi)抗耐藥大腸埃希菌的作用比諾氟沙星強(qiáng)。
L-蘇糖酸環(huán)丙沙星與鹽酸環(huán)丙沙星體外對(duì)耐藥肺炎球菌抑菌的作用，尚未進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)研究；而L-蘇糖酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥肺炎球菌感染小鼠的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率為63.63％，鹽酸環(huán)丙沙星的保護(hù)率為9.09％，L-蘇糖酸環(huán)丙沙星的體內(nèi)抗耐藥肺炎球菌的作用比鹽酸環(huán)丙沙星更強(qiáng)。
L-蘇糖酸環(huán)丙沙星體外對(duì)耐藥銅綠假單胞菌抑菌的作用(0.5ug/ml)，與鹽酸環(huán)丙沙星的作用(0.68ug/ml)相當(dāng)；而L-蘇糖酸環(huán)丙沙星對(duì)耐藥銅綠假單胞菌感染小鼠的低劑量保護(hù)治療的保護(hù)率為50.00％，鹽酸環(huán)丙沙星為16.67％，L-蘇糖酸的體內(nèi)抗耐藥銅綠假單胞菌的作用比鹽酸環(huán)丙沙星強(qiáng)。
從上述實(shí)驗(yàn)的體外抑菌活性與體內(nèi)抗菌作用聯(lián)系起來分析看，抗菌藥的L-蘇糖酸鹽與母體藥的體外抑菌活性相當(dāng)，與母體的鹽酸鹽體外抑菌活性也相當(dāng)，說明L-蘇糖酸并無抗菌活性；而用L-蘇糖酸修飾的前藥體內(nèi)抗菌活性，無論是對(duì)臨床分離菌株還是對(duì)誘導(dǎo)耐藥菌株的抗菌作用比母體或其無機(jī)酸鹽都增強(qiáng)，說明是L-蘇糖酸改善前藥的藥動(dòng)學(xué)性能而增強(qiáng)前藥中治療活性化合物體內(nèi)的生理活性。
口服L-蘇糖酸苦參素與鹽酸苦參素抗乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒的初步試驗(yàn)研究表明，L-蘇糖酸苦參素的抗病毒作用比鹽酸苦參素強(qiáng)。
屬時(shí)間依賴型的抗菌藥物或其它治療活性化合物，抑制游離原形藥物外排延長藥物半衰期，對(duì)提高治療活性化合物體內(nèi)藥效非常有意義；屬濃度依賴型的抗菌藥物或其它治療活性化合物，促進(jìn)口服藥物滲透吸收，提高血藥濃度及血藥峰濃度，對(duì)提高治療活性化合物體內(nèi)藥效也非常有意義。因此，用L-蘇糖酸對(duì)其它藥理作用不同的治療化合物結(jié)構(gòu)修飾，改善藥代動(dòng)力學(xué)性能，同樣在藥學(xué)上非常有意義。
治療機(jī)體內(nèi)源性疾病藥物的L-蘇糖酸鹽，與母體藥對(duì)照治療試驗(yàn)的結(jié)果如下。
對(duì)小鼠在后足跖注射叉菜膠0.05ml/只致炎后，分別采用口服灌胃等當(dāng)量的低劑量的L-蘇糖酸番茄堿與鹽酸番茄堿抗炎的試驗(yàn)表明，L-蘇糖酸番茄堿的抗炎作用明顯強(qiáng)于鹽酸番茄堿。
對(duì)注射0.05％酒石酸鉀0.2ml/只致小鼠扭體反應(yīng)后，采用分別口服灌胃等當(dāng)量的低劑量的L-蘇糖酸奈福泮的鎮(zhèn)痛比較試驗(yàn)表明，L-蘇糖酸奈福泮的鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于鹽酸奈福泮。
川芎嗪可通過抑制血小板聚集而阻止動(dòng)脈血栓的形成。鹽酸川芎嗪對(duì)大鼠靜脈注射60mg/kg時(shí)，對(duì)靜脈分路血栓有抑制作用；而大鼠口服灌胃120mg/kgL-蘇糖酸川芎嗪(與60mg/kg鹽酸川芎嗪等當(dāng)量)對(duì)靜脈分路血栓抑制作用，與靜脈注射60mg/kg的抑制作用相當(dāng)，顯示口服L-蘇糖酸川芎嗪與靜脈注射鹽酸川芎嗪的生物利用度和體內(nèi)藥效相當(dāng)。上述對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究表明L-蘇糖酸提高治療機(jī)體內(nèi)源性疾病的有機(jī)藥物堿的口服藥的生物利用度。
在22個(gè)25歲-50歲(平均年齡36歲)的志愿接受試驗(yàn)者中，隨機(jī)分成兩組，在擬性交前分別服用50mg等當(dāng)量的L-蘇糖酸西地那非和枸椽酸西地那非。枸椽酸西地那非組在30-60分鐘起效，藥效時(shí)間持續(xù)4小時(shí)左右；而L-蘇糖酸西地那非組在25-45分鐘起效，藥效時(shí)間持續(xù)4-6小時(shí)。上述對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明L-蘇糖酸西地那非比枸椽酸西地那非起效快，且藥效更持久。
藥效比較實(shí)驗(yàn)也表明，口服L-蘇糖酸酚妥拉明組比口服甲磺酸酚妥拉明組起效快，藥效更持久。
從本說明書記錄實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，L-蘇糖酸是一個(gè)有機(jī)藥物堿的溶解性助溶劑，如喹諾酮藥物、大環(huán)內(nèi)酯藥物、二氫砒啶鈣拮抗劑藥物、西地那非等與L-蘇糖酸成鹽或絡(luò)合的前藥，水溶性都有大幅度提高。又是一個(gè)滲透性促進(jìn)劑，如L-蘇糖酸莫西沙星口服吸收完全，鹽酸川芎嗪注射與L-蘇糖酸川芎嗪口服的藥效相當(dāng)；口服L-蘇糖酸諾氟沙星與口服母體藥相比，糞便排出的游離諾氟沙星減少到原來的排出量30％左右；特別是抗感染保護(hù)治療比較實(shí)驗(yàn)中L-蘇糖酸喹諾酮鹽組都比母藥組或母藥無機(jī)酸鹽組起效快，服藥后1-4小時(shí)血藥濃度增高非常明顯。還是一個(gè)外排性阻泄劑，如口服L-蘇糖酸紅霉素比口服紅霉素的兩者的尿樣中游離紅霉素含量減少了50％；對(duì)參與抗感染保護(hù)治療比較試驗(yàn)的小鼠的尿樣檢測中還發(fā)現(xiàn)，L-蘇糖酸喹諾酮鹽組比母藥組或者是母藥的鹽酸鹽組服藥后4-8小時(shí)的尿樣中的游離母藥含量都減少。因此，L-蘇糖酸是一個(gè)改善其前藥中母體藥代動(dòng)力學(xué)性能的溶解性助溶劑、滲透性促進(jìn)劑和外排性阻泄劑，因而采用L-蘇糖酸修飾的前藥的體內(nèi)活性都強(qiáng)于母體藥或母體的其它酸鹽。
本發(fā)明采用為有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體鹽或絡(luò)合物中溶解性助溶劑、滲透性促進(jìn)劑和/或外排性阻泄劑的L-蘇糖酸分子結(jié)構(gòu)式如下 上述實(shí)驗(yàn)都表明L-蘇糖酸不但是一個(gè)無任何毒副作用的手性源，而且用于有機(jī)藥物堿的成鹽或絡(luò)合的修飾，不但將改善前藥在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性能，而且將增強(qiáng)其前藥在體內(nèi)的藥效；用L-蘇糖酸修飾抗菌藥的前藥在臨床中將為抗耐藥菌株的藥物使用。因此，本發(fā)明提出的L-蘇糖酸鹽或絡(luò)合物的前藥，臨床應(yīng)用實(shí)用性強(qiáng)。
本發(fā)明的合成工藝方法獲得的L-蘇糖酸諾氟沙星，其樣品經(jīng)國家藥物及代謝產(chǎn)物分析研究中心的單晶X衍射分子結(jié)構(gòu)分析的研究證實(shí)，晶體中的蘇糖酸均為L構(gòu)型，而且左旋的羥基及右旋的羥基又都包絡(luò)在晶包中喹諾酮母環(huán)的平面結(jié)構(gòu)之外，且與前藥分子中其它功能基團(tuán)分別歸屬于不同的三個(gè)平面。因而L-蘇糖酸為有機(jī)藥物堿修飾的手性源，能發(fā)揮其本身所具有的助溶、促滲和阻泄的生理活性。因此，前藥中的手性源L-蘇糖酸，具有兩種手性匹配形式的藥代動(dòng)力學(xué)性能的獨(dú)特性。
由于L-蘇糖酸的三個(gè)羥基中一個(gè)左旋一個(gè)右旋，與有機(jī)藥物堿的其它功能基團(tuán)又分別歸屬于不同的三個(gè)平面體系，具有兩種不同的三維構(gòu)象的生理活性，嚴(yán)格來說是一種四維構(gòu)象的化合物。用其為手性源對(duì)有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體進(jìn)行成鹽或絡(luò)合的修飾，其前體藥物具有獨(dú)有的三維構(gòu)象的特征；L-蘇糖酸及其鹽或絡(luò)合物與原創(chuàng)藥提出的藥學(xué)上接受形式的任一有機(jī)酸或無機(jī)酸及其鹽或絡(luò)合物的分子的二維構(gòu)象或三維構(gòu)象的特征都有明顯差異。也就是說本發(fā)明選用L-蘇糖酸為手性源，對(duì)本發(fā)明記錄的有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體進(jìn)行修飾的L-蘇糖酸鹽及其絡(luò)合物的分子結(jié)構(gòu)的特征具有新穎性。為此，對(duì)本說明書記錄的有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體與L-蘇糖酸成鹽或絡(luò)合的鹽或絡(luò)合物及其水合物，和/或其分子中含多個(gè)L-蘇糖酸分子的鹽或絡(luò)合物，及其分子中含一個(gè)或多個(gè)水分子的鹽或絡(luò)合物的水合物，及其鹽或絡(luò)合物是藥學(xué)上接受的治療藥物，提出發(fā)明專利權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種手性源與有機(jī)藥物的藥用鹽或絡(luò)合物，是用L-蘇糖酸與有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體成鹽或絡(luò)合的藥用鹽或絡(luò)合物及其水合物；其中所述有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體為培氟沙星，氧氟沙星，依諾沙星，恩氟沙星，洛美沙星，妥舒沙星，氟羅沙星，蘆氟沙星，司帕沙星，納氟沙星，格帕沙星，曲伐沙星，阿拉曲伐沙星，莫西沙星，加替沙星，克林沙星，巴羅沙星，柏蘇沙星，超威沙星，格星沙星，普盧沙星，西他沙星，氟紅霉素，地紅霉素，克拉霉素，羅紅霉素，阿奇霉素，泰利霉素，喹紅霉素，Anhydrolidcs，Acylidcs，Ketolidcs，更昔洛韋，苦參素，萬古霉素，依替米星，西索米星，奈替米星，曲馬多，洛美利嗪，奈福泮，甲氯芬酯，替加色羅，異丙吡侖，利多卡因，美金剛胺，酚妥拉明，西地那非，Vardenafil，Lxense，阿撲嗎啡，西布曲明，非那雄胺，度他雄胺，番茄堿，昂丹司瓊，多奈哌嗪，酚磺乙胺，噻氯匹定，己酮可可堿，川芎嗪，蝙蝠葛堿，氨氯地平，非洛地平，尼卡地平，尼群地平，尼莫地平，尼索地平，或西尼地平。
2.根據(jù)權(quán)利要求1成鹽或絡(luò)合的方法，所述有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體的L-蘇糖酸鹽或絡(luò)合物是L-蘇糖酸培氟沙星鹽，L-蘇糖酸氧氟沙星鹽，L-蘇糖酸依諾沙星鹽，L-蘇糖酸恩氟沙星鹽，L-蘇糖酸洛美沙星鹽，L-蘇糖酸妥舒沙星鹽，L-蘇糖酸氟羅沙星鹽，L-蘇糖酸蘆氟沙星鹽，L-蘇糖酸司帕沙星鹽，L-蘇糖酸納氟沙星鹽，L-蘇糖酸格帕沙星鹽，L-蘇糖酸曲伐沙星鹽，L-蘇糖酸阿拉曲伐沙星鹽，L-蘇糖酸莫西沙星鹽，L-蘇糖酸加替沙星鹽，L-蘇糖酸克林沙星鹽，L-蘇糖酸巴羅沙星鹽，L-蘇糖酸柏蘇沙星鹽，L-蘇糖酸超威沙星鹽，L-蘇糖酸格星沙星鹽，L-蘇糖酸普盧沙星鹽，L-蘇糖酸西他沙星鹽，L-蘇糖酸氟紅霉素鹽，L-蘇糖酸地紅霉素鹽，L-蘇糖酸克拉霉素鹽，L-蘇糖酸羅紅霉素鹽，L-蘇糖酸阿奇霉素鹽，L-蘇糖酸泰利霉素鹽，L-蘇糖酸喹紅霉素鹽，L-蘇糖酸Anhydrolidcs鹽，L-蘇糖酸Acylidcs鹽，L-蘇糖酸Ketolidcs鹽，L-蘇糖酸更昔洛韋鹽，L-蘇糖酸苦參素鹽，L-蘇糖酸萬古霉素鹽，L-蘇糖酸依替米星鹽，L-蘇糖酸西索米星鹽，L-蘇糖酸奈替米星鹽，L-蘇糖酸曲馬多鹽，L-蘇糖酸洛美利嗪鹽，L-蘇糖酸奈福泮鹽，L-蘇糖酸甲氯芬酯鹽，L-蘇糖酸替加色羅鹽，L-蘇糖酸異丙吡侖鹽，L-蘇糖酸利多卡因鹽，L-蘇糖酸美金剛胺鹽，L-蘇糖酸酚妥拉明鹽，L-蘇糖酸西地那非鹽，L-蘇糖酸Vardenafil鹽，L-蘇糖酸Lxense鹽，L-蘇糖酸阿撲嗎啡鹽，L-蘇糖酸西布曲明鹽，L-蘇糖酸非那雄胺鹽，L-蘇糖酸度他雄胺鹽，L-蘇糖酸番茄堿鹽，L-蘇糖酸昂丹司瓊鹽，L-蘇糖酸多奈哌嗪鹽，L-蘇糖酸酚磺乙胺鹽，L-蘇糖酸噻氯匹定鹽，L-蘇糖酸己酮可可堿鹽，L-蘇糖酸川芎嗪鹽，L-蘇糖酸蝙蝠葛堿鹽，L-蘇糖酸氨氯地平鹽，L-蘇糖酸非洛地平鹽，L-蘇糖酸尼卡地平鹽，L-蘇糖酸尼群地平鹽，L-蘇糖酸尼莫地平鹽，L-蘇糖酸尼索地平鹽，或L-蘇糖酸西尼地平鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1，所述有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體的鹽或絡(luò)合物是治療藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1，所述有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體鹽或絡(luò)合物中L-蘇糖酸是有機(jī)藥物堿或其藥學(xué)上接受光學(xué)純異構(gòu)體的溶解性助溶劑、滲透性促進(jìn)劑和/或外排性阻泄劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1，所述鹽或絡(luò)合物水合物的每個(gè)分子中含有一個(gè)或多個(gè)水分子。
6.根據(jù)權(quán)利要求2，所述L-蘇糖酸鹽或絡(luò)合物的每個(gè)分子中含有一個(gè)或多個(gè)L-蘇糖酸。
全文摘要
一種手性源與有機(jī)藥物的藥用鹽或絡(luò)合物，是用一種手性有機(jī)酸與有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體成鹽或絡(luò)合的鹽或絡(luò)合物及其水合物；其中所述有機(jī)藥物堿或其光學(xué)純異構(gòu)體為抗菌藥，抗病毒藥，降糖藥，鎮(zhèn)痛藥，局部麻醉藥，ED藥，減肥藥，改善記憶和認(rèn)知藥，抗意識(shí)障礙藥，抗老年癡呆藥，抗前列腺增生藥，抗炎藥，止吐藥，抗過敏藥，或抗心腦血管疾病藥。其鹽或絡(luò)合物是藥學(xué)上接受的治療藥物。
文檔編號(hào)A61P25/04GK1569777SQ20041003662
公開日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月5日
發(fā)明者高秉元, 高衛(wèi)紅, 高偉楓, 高偉華 申請(qǐng)人:高秉元