專利名稱：甾體類衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甾體類衍生物，所得產(chǎn)物可作為藥物使用治療女性乳腺癌。
背景技術(shù)：
乳腺癌是世界范圍內(nèi)嚴(yán)重影響婦女健康的主要疾病之一。乳腺癌一旦形成即屬全身性疾病，癌細(xì)胞自原發(fā)瘤體不斷脫落，進(jìn)入血液及淋巴液循環(huán)，即使在早期，體內(nèi)也可能存在微小轉(zhuǎn)移灶。乳腺癌患者即使在手術(shù)切除后，到5年和10年的生存率也只有64％和46％。
目前，被報(bào)道的針對(duì)乳腺癌治療的藥物主要集中在三個(gè)方面化學(xué)治療藥物、內(nèi)分泌治療藥物、機(jī)體免疫藥物。其中內(nèi)分泌治療藥物通過(guò)抗雌激素等作用在乳腺癌藥物治療中占重要地位，有報(bào)道可降低年死亡率25％。雖然與藥物的輔助治療減少了手術(shù)后的死亡率。但是如此高的死亡率仍表明針對(duì)乳腺癌的治療和預(yù)防需要提高。
歐洲專利EP 0138504 A公開(kāi)了一系列甾族化合物，其中化合物fulvestrant(氟維司群，7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-，17β-二醇)作為抗雌激素藥物具有非常好的乳腺癌治療效果。fulvestrant具有雌激素拮抗劑活性，對(duì)雌激素受體的親和能力與雌二醇相似，在體外完全阻斷雌二醇對(duì)人體乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激作用。通過(guò)體外研究和臨床使用比較發(fā)現(xiàn)fulvestrant的抗雌激素效能強(qiáng)于現(xiàn)有多種抗雌激素藥物。與目前臨床應(yīng)用廣泛的藥物他莫昔芬相比，fulvestrant和雌激素受體的親和能力是他莫昔芬的100倍。并且fulvestrant的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于同類藥物。它不引起其他同類抗雌激素藥物類似的對(duì)子宮組織的雌激素樣作用以及骨質(zhì)疏松現(xiàn)象，該對(duì)子宮組織的雌激素作用是對(duì)于治療中的婦女是危險(xiǎn)的，它易引起子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。因此具有良好療效和較小副作用的Fulvestrant的出現(xiàn)意味著乳腺癌治療有了重大的突破。經(jīng)臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥不通過(guò)血腦屏障，不會(huì)因此血管舒縮等副作用，未發(fā)現(xiàn)骨周轉(zhuǎn)率替代標(biāo)志的增加，在I、II期臨床研究表明具有良好的耐受性和治療有效率。因此fulvestrant在臨床治療中將成為治療用藥的主流。
隨著fulvestrant在治療乳腺癌方面的廣泛應(yīng)用，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注對(duì)藥物的改進(jìn)，如何更好的提高藥物的治療效果、降低藥物的副作用成為新的研究重點(diǎn)。深入的研究提供了多層面地應(yīng)用CN 1431905 A公開(kāi)了該藥物在治療芳香化酶抑制劑等藥物失敗的乳腺癌患者的應(yīng)用；CN 1394141 A、US 5183814 A等公開(kāi)提高該藥物使用效果的制劑。
但是通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，雖然該藥物的副作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于他莫昔芬、三苯氧胺、甲孕酮等一系列甾族化合物，但仍有一些不希望的臨床副作用出現(xiàn)，如陰道出血、體味變化、夢(mèng)游狀態(tài)、胃腸道反應(yīng)，在臨床治療過(guò)程中出現(xiàn)2.5％的病人因副作用而停藥。US 5204337 A提供了與fulvestrant結(jié)構(gòu)類似的化合物，該化合物對(duì)9位的側(cè)鏈引入新的基團(tuán)，在16位進(jìn)行了鹵素修飾，但未發(fā)現(xiàn)該結(jié)構(gòu)的化合物的活性與fulvestrant相同而副作用明顯小于fulvestrant。因此，如何在不影響治療效果的基礎(chǔ)上，減少fulvestrant對(duì)人體的的副作用仍是目前令人關(guān)注的問(wèn)題。
本發(fā)明通過(guò)對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾、篩選，提供了具有與fulvestrant相同的治療效果而副作用更低的全新化合物及藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種化合物，該化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或被鹵原子取代的1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；鹵原子為氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，較好的R1為1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或被鹵原子取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R1優(yōu)選乙基、丙基和氟乙基，特別優(yōu)選R1為乙基。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在化合物(7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊基磺酰基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-，17β-二醇的基礎(chǔ)上，對(duì)17位的羥基進(jìn)行烷基酯或鹵代烷基酯的修飾后，除了修飾后的化合物的活性保持較好外，化合物的毒性較修飾前也要大大降低。通過(guò)對(duì)特定位點(diǎn)的修飾后而降低了原化合物的毒性的結(jié)果是本領(lǐng)域技術(shù)人員所沒(méi)有預(yù)料到的。
通過(guò)與fulvestrant的藥理試驗(yàn)比較可以看出，本發(fā)明所提供的化合物治療效果與fulvestrant相同或相近，但毒副作用要小于fulvestrant。因此本發(fā)明所提供的化合物可以提供因副作用而不能使用fulvestrant進(jìn)行治療的患者重要的幫助。
由于本申請(qǐng)化合物與fulvestrant治療效果相同，同樣具有對(duì)雌激素受體的高親和力，表現(xiàn)出純雌激素拮抗劑活性而同樣不出現(xiàn)雌激素樣活性。因此本申請(qǐng)的化合物可以通過(guò)與雌激素受體的高親和力，阻斷體內(nèi)雌激素——雌二醇對(duì)雌激素受體的刺激作用，用于治療雌激素異常引起的疾病，特別是乳腺癌的治療。通過(guò)藥理實(shí)驗(yàn)可以看出本申請(qǐng)的化合物在抗乳腺癌的治療中可完全代替fulvestrant，而可同時(shí)減小fulvestrant出現(xiàn)的副作用，為乳腺癌的治療提供了一條新的途徑。
因此，本發(fā)明另一方面提供了一種含有上述化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物，以及所述化合物制備藥物的用途，所述藥物治療雌激素異常引起的疾病，優(yōu)選乳腺癌。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本領(lǐng)域的常識(shí)通過(guò)各種合成路線合成上述化合物。
下面的合成路線以17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇為例進(jìn)行說(shuō)明，本發(fā)明的化合物可通過(guò)類似方法獲得
其中(a)中間體(2)由化合物(II)和(III)縮合反應(yīng)得到
其中，化合物(III)指一種有機(jī)試劑，特指格氏試劑。化合物(III)中Z指離去基團(tuán)，通常的離去基團(tuán)指鹵原子、甲磺酸酯和對(duì)甲苯磺酸酯，在本發(fā)明中離去基團(tuán)Z指金屬鹵化物，分子式是R2-M，其中M指金屬離子，R2指鹵原子。
M指鎂、鋅、鋁、鈦等金屬，優(yōu)選鎂；R2指氯、溴和碘，優(yōu)選溴。
這步縮合反應(yīng)需用一種亞銅鹽做催化劑，例如鹵化亞銅、氰化亞銅，本發(fā)明優(yōu)選氯化亞銅；反應(yīng)所用溶劑是醚類，優(yōu)選四氫呋喃；反應(yīng)溫度從-50-0℃，優(yōu)選-40--30℃。
(b)中間體(3)由中間體(2)水解所得這步反應(yīng)在酸性環(huán)境中進(jìn)行，所用酸有鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、丙酸、三氟乙酸等無(wú)機(jī)或有機(jī)酸，優(yōu)選醋酸和鹽酸；反應(yīng)所用溶劑有水、甲醇、乙醇等極性溶劑，優(yōu)選水；另外為了增加原料的溶解性，特選擇合適的溶劑如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等助溶，優(yōu)選四氫呋喃；本反應(yīng)的溫度控制在20-80℃，優(yōu)選40-50℃。
(c)中間體(4)由中間體(3)和甲烷磺酰氯縮合所得這步縮合反應(yīng)在有機(jī)溶劑如氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚等中進(jìn)行，優(yōu)選二氯甲烷；反應(yīng)所用堿有三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有機(jī)堿，優(yōu)選三乙胺；反應(yīng)溫度控制在-10-20℃，優(yōu)選-10℃左右。
(d)中間體(5)的獲得中間體(4)的芳構(gòu)化反應(yīng)有許多傳統(tǒng)方法，如Steoids(1989)71-99和Steoids(1994)621-627中報(bào)道的相關(guān)方法。在本發(fā)明中將一種銅鹽如溴化銅加入到中間體(4)和一種有機(jī)溶劑如乙腈形成的溶液中來(lái)完成該反應(yīng)；另外，在反應(yīng)中還加入一種堿金屬鹵化物如溴化鋰以促進(jìn)溴化銅的溶解度和減少溶劑的用量；本反應(yīng)溫度控制在40-80℃，優(yōu)選60℃左右。
(e)中間體(6)是由中間體(5)和硫醇鹽經(jīng)親核取代反應(yīng)得到。其中硫醇鹽是由硫醇和強(qiáng)堿反應(yīng)所得，所選用的強(qiáng)堿有鈉、鈉氫(60％-80％)、氨基鈉、鉀、甲醇鈉、叔丁醇鉀、乙醇鈉等，優(yōu)選鈉氫(60％-80％)；反應(yīng)所用的溶劑有四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜等，優(yōu)選四氫呋喃；反應(yīng)溫度控制在-10-20℃，優(yōu)選-5-0℃；親核取代反應(yīng)溫度控制在0-50℃，優(yōu)選0-20℃；反應(yīng)時(shí)間控制在1-4小時(shí)，優(yōu)選1.5小時(shí)。
(f)氧化反應(yīng)采用的是常規(guī)將硫醚氧化成亞砜的方法選用的氧化劑有雙氧水、過(guò)酸(如間氯過(guò)氧苯甲酸、過(guò)氧乙酸)、高碘酸鈉等，優(yōu)選雙氧水、高碘酸鈉；為避免氧化過(guò)量，應(yīng)選用合適的氧化劑用量，優(yōu)選1-2倍物質(zhì)量的氧化劑；反應(yīng)溫度控制在0-50℃，優(yōu)選20-25℃。
具體實(shí)施例方式
以下將結(jié)合實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明，本發(fā)明的實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)。
實(shí)施例1(1)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(二甲基-叔丁基硅氧基)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制備在500毫升反應(yīng)瓶中，投入鎂屑(2.84克)和THF(40毫升)，攪拌下滴加溴代硅醚(41克)和THF(140毫升)的混合液，滴完后于室溫反應(yīng)3小時(shí)左右直至鎂屑作用完全。冷卻至內(nèi)溫-30℃，加入氯化亞銅(1克)，攪拌5分鐘后，滴加中間體(II)(9.2克)和THF(50毫升)的混合液，滴完后，保溫-35℃反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后向反應(yīng)液中加入冰醋酸100毫升，攪拌完全后，加入乙醚(300毫升)和水(200毫升)，分層，水層用乙醚(100毫升*2)反提，合并有機(jī)層，依次用水(100毫升)、鹽水(100毫升*2)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干，柱層析純化得中間體(2)5.4克(無(wú)色油狀物)(收率32％左右)(2)17-β-丙酰氧基-7α-[(9-羥基)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制備將中間體(2)(25克)、冰醋酸(150毫升)、水(75毫升)和四氫呋喃(130毫升)投入到1L反應(yīng)瓶中，攪拌加熱至50℃反應(yīng)3小時(shí)，減壓濃縮至近干，向殘余液中加入乙酸乙酯(500毫升)和水(200毫升)，分層，水層用乙酸乙酯(200毫升*2)反提，合并有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉溶液(150毫升*2)、水(200毫升)和鹽水(200毫升*2)洗滌，干燥，過(guò)濾濃縮干得中間體(3)18克(淺黃色油狀物)。
(3)17β-丙酰氧基-7α-[(9-甲磺酰氧)壬基]-雌甾-4-烯-3-酮的制備將中間體(3)(17克)和二氯甲烷(300毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至-10℃，滴加三乙胺(7.8毫升)，攪拌2分鐘后向反應(yīng)液中滴加甲烷磺酰氯(3.2毫升)，滴完后保溫反應(yīng)半小時(shí)，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉溶液(500毫升)，攪拌分層，水層用二氯甲烷(200毫升*2)反提，合并有機(jī)層，依次用水(200毫升)、鹽水(200毫升)洗滌，干燥，濾液濃縮干，油狀物柱層析得中間體(4)15克。(淺黃色油狀物)(4)17β-丙酰氧基-7α-[(9-甲磺酰氧)壬基]-雌甾-1，3，5(10)-三烯-3-醇的制備將中間體(4)(15克)和乙腈(80毫升)投入到反應(yīng)瓶中，劇烈攪拌下加入配置好的溴化銅(12.8克)、溴化鋰(3.0克)和乙腈(200毫升)的混合液，滴完，將反應(yīng)液加熱至內(nèi)溫60-70℃反應(yīng)半小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，向反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉(350毫升)和乙酸乙酯(300毫升)，攪拌分層，水層用乙酸乙酯(200毫升*4)反提，合并有機(jī)層，依次用水(100毫升)、鹽水(150毫升*2)洗滌，干燥，過(guò)濾，濾液濃縮干，柱層析得中間體(5)9克(油狀物)(5)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊硫醇基)壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇的制備氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將鈉氫(60％，2.9克0和THF(250毫升)投入到反應(yīng)瓶中，冷卻至0℃，滴加五氟戊硫醇(13克)和THF(250毫升)的混合液，滴完后保溫反應(yīng)半小時(shí)。
在另一反應(yīng)瓶中，加入中間體(5)(9.0克)和THF(100毫升)，攪拌冷卻至5℃左右，滴加制備好的五氟戊硫醇鈉鹽，滴完，于室溫反應(yīng)1.5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，用1N鹽酸調(diào)PH＝7，用乙酸乙酯(500毫升*3)提取，合并有機(jī)層，依次用水(500毫升)、鹽水(600毫升*2)洗滌，干燥，過(guò)濾，濾液濃縮干，柱層析得中間體(6)8.6克(無(wú)色油狀物)(6)17-β-丙酰氧基-7α-[9-(4，4，5，5，5-五氟戊亞硫?；?壬基]雌甾-1，3，5(10)三烯-3-醇的制備將中間體(6)(8克)和甲醇(200毫升)投入到反應(yīng)瓶中，攪拌下加入高碘酸鈉(3.32克)和水(90毫升)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮(外溫低于50℃)，殘余液加入甲苯(1000毫升)繼續(xù)濃縮，然后再加入甲苯(1500毫升)將水濃縮至干，加入丙酮(1000毫升*2)洗滌，合并有機(jī)液，濃縮干，柱層析，收集合格組分，濃縮至恒重得最終產(chǎn)物5.2克。
實(shí)施例2本發(fā)明的化合物和氟維司群作了藥效對(duì)比研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)，得出了如下數(shù)據(jù)和結(jié)論表1氟維司群和本發(fā)明實(shí)施例1的化合物對(duì)人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤的實(shí)驗(yàn)治療作用


d0分籠給藥時(shí)間dn實(shí)際治療療效最佳的時(shí)間，本實(shí)驗(yàn)為第一次給藥后28天TV腫瘤體積RTV相對(duì)腫瘤體積(Vn/V0)T/C抗腫瘤活性評(píng)價(jià)指標(biāo)(測(cè)試組RTV/對(duì)照組RTV)結(jié)論在本實(shí)驗(yàn)條件下，氟維司群能明顯抑制雌激素依賴的人乳腺癌MCF-7裸小鼠移植瘤的生長(zhǎng)。本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤也有較好的抑制作用。在毒性上，本發(fā)明化合物毒性相對(duì)較小。
權(quán)利要求
1.一種化合物，該化合物具有式(I)結(jié)構(gòu)及其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1為1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或被鹵原子取代的1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；所述的鹵原子為氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于R1為1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或被鹵原子取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R1為乙基、丙基和氟乙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于R1為乙基。
5.包含權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述化合物和藥學(xué)上可接受載體的藥物組合物。
6.權(quán)利要求1-4任一權(quán)利要求所述化合物在制備治療雌激素異常引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中雌激素異常引起的疾病為乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其鹽，其中R1代表1－4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或代表鹵原子取代的直鏈或支鏈烷基；其中鹵原子指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。該化合物具有治療乳腺癌的活性。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1690073SQ20041003752
公開(kāi)日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者鐘慧娟, 呂愛(ài)峰 申請(qǐng)人:江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司