專利名稱：一種口腔速溶制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種速溶制劑及其生產(chǎn)方法，特別是涉及一種輔料中包含普魯蘭的口腔速溶制劑及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
口腔速溶片指能在口腔內(nèi)迅速崩解和溶解的制劑，此類制劑在遇到唾液時能迅速崩解并大部分溶解。患者是在藥物變成液態(tài)后將藥物服下，口感良好，無沙礫感?？谇凰偃芷霈F(xiàn)于20世紀70年代后期，Gregory等采用冷凍干燥技術(shù)制造了高孔隙率的藥物載體，該載體在口腔遇到唾液后迅速溶解?？谇凰偃芷云洫毺氐膬?yōu)越性越來越受到患者的喜愛。這種制劑不需水送服，在口內(nèi)遇到唾液迅速溶解，給一些吞咽功能不好和取水不便的病人服藥提供了方便。
目前，在國外已經(jīng)發(fā)明出一種能夠在口腔中快速釋放藥物有效成分的口腔速溶片，它是以能夠在水中快速溶解的明膠作為藥物的骨架。眾所周知，口腔速溶片的載藥量范圍很寬泛。有很多速釋制劑都使用明膠作為藥物的載體或骨架支持劑。明膠的最典型特征就是它能夠增強制劑的硬度，防止制劑在脫離包裝時造成破碎。
明膠多來源于動物膠原組織的蛋白水解物，像皮、腱、韌帶和骨骼，明膠作為藥物的載體或骨架支持劑是常規(guī)技術(shù)。由于近年來，瘋牛病、口蹄疫和羊騷病等動物源性疾病的出現(xiàn)，使明膠的安全性受到了越來越多的置疑；來源于豬的明膠替代品在穆斯林和其他一些宗教信仰人群中很難得到認同；而來源于動物的明膠制品是素食者所難以接受的。
以明膠為輔料的的制劑加工工藝也有難度，首先表現(xiàn)為明膠必須加熱才能充分溶解，使用明膠為輔料的生產(chǎn)工藝須有加熱工序，這樣的加熱過程不但延長了口腔速溶片的制備時間，而且增加了生產(chǎn)成本；在傳統(tǒng)的加工過程中需要將含有明膠的混合液放置較長時間以使液體體系分散均勻，但是隨著放置時間的延長，以明膠為輔料的混合液粘度也隨之增加，從而造成加工工藝難度的增加。明膠在升華干燥過程之中，易在未完全干燥的制劑表面形成一層致密的薄膜，阻礙水份從制劑內(nèi)部的進一步升華干燥，從而造成產(chǎn)品的后續(xù)干燥更為困難，延長生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)成本；提高生產(chǎn)溫度，還會造成不穩(wěn)定的主藥成分受到破壞。
明膠的另一個問題是其可應用的藥物范圍因此縮小。因為明膠失水后造成制劑原有形狀難以維持，需加入甘油等保濕成分以防因明膠失水而造成制劑塌陷；又因明膠保留有蛋白和多肽的一些性質(zhì)而不適用于制備易與蛋白、多肽發(fā)生反應的藥物速溶片，因此明膠在含有酚羥基較多的化合物藥物、中藥及其有效成分中的應用受到了限制，例如水溶性丹酚酸鹽，以及其他的含有鞣質(zhì)的水溶性中藥成分等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種口腔速溶制劑；本發(fā)明另一目的在于提供該口腔速溶制劑的制備方法。
本發(fā)明口腔速溶制劑中包括基質(zhì)和有效劑量的主藥，其中基質(zhì)主要由下列重量份的原料組成骨架支持劑1-10重量份，普魯蘭1-10重量份，所述骨架支持劑包括，但不限于糖類甘露醇、山梨醇、甘氨酸、麥芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、赤蘚糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精或羥丙基環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉或硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸。
主藥可以是溶于水也可以是不溶于水的藥物，當主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中還可以加入增稠助懸劑，使主藥的分散更均勻，如黃原膠或魔芋膠0.05％-0.15％重量份；骨架支持劑與普魯蘭的重量比例關(guān)系可以是骨架支持劑2-5重量份，普魯蘭2-5重量份；骨架支持劑與普魯蘭的重量比例關(guān)系優(yōu)選骨架支持劑2重量份，普魯蘭9重量份；骨架支持劑3重量份，普魯蘭5重量份；骨架支持劑5重量份，普魯蘭5重量份；骨架支持劑5重量份，普魯蘭3重量份；骨架支持劑9重量份，普魯蘭2重量份。
所述主藥包括但不限于如下物質(zhì)中的一種化學藥物止痛和抗炎藥嗎啡、哌替啶、可待因、二氫埃托啡、右旋丙氧芬、二乙酰嗎啡、雙氫可待因、美普他酚、納絡(luò)酮、美沙酮、納布啡、丁丙諾啡、布桂嗪、奧沙普秦、阿洛普令、金諾芬、阿扎丙宗、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非諾洛芬鈣、氟比洛爾、布洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸、甲芬那酸、雙氯滅痛、萘丁美酮、羥布宗、吡羅昔康、舒林酸、美洛昔康、秋水仙堿、羅痛定、丙磺舒、別嘌呤醇、苯溴馬隆、苯磺唑酮、洛非可司、尼美舒利、塞來西布、萘丁美酮、金諾芬、索米痛、咖啡因抗偏頭痛藥雙氫麥角胺、麥角胺酒石酸鹽、馬來酸二甲麥角新堿、舒馬普坦、苯噻啶、佐米曲普坦其他鎮(zhèn)痛藥氟吡汀、氯唑沙宗、噴他佐辛、羅痛定、曲馬多抗抑郁藥阿米替林、丙咪嗪、帕羅西汀、舍曲林、氟西汀、文拉法辛、多慮平、噻奈普汀、阿莫沙平、苯嘧吲哚、馬普替、去甲替林、曲唑酮、三甲丙咪嗪、賽樂特抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、安神藥、抗癲癇藥五氟利多、氯氮平、硫必利、利培酮、阿普唑侖、艾司唑侖、安定、氯普唑侖、佐匹克隆、三唑侖、異戊巴比妥、司可巴比妥、苯他西泮、溴西泮、溴哌利多、溴替坐倉、正丁巴比妥、卡溴脲、利眠寧、氯美噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯噻西泮、奧氮平、安定、氟哌利多、炔己蟻胺、氟硝基安定、三氟丙嗪、癸酸三氟噻噸、氟奮乃靜、氟安定、氟哌啶醇、氟哌利多、勞拉西泮、氯甲西泮、去氧安定、眠爾通、安眠酮、咪唑安定、硝基安定、去甲羥安定、戊基巴比妥、奮乃靜、丙氯拉嗪、舒必利、替馬西泮、硫利達嗪、氯美扎酮、卡馬西平、丙戊酰胺、丙戊酸鈉、奧卡西平、苯妥英、貝克拉胺、氯硝西泮、氯美噻唑、乙苯妥英、甲妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、對甲雙酮、苯乙酰脲、拉莫三嗪、托吡酯、苯琥胺、撲米酮、硫噻嗪、奧沙西泮、丁螺環(huán)酮、氟嗎西尼、氯美扎酮興奮劑匹莫林、氯苯咪吲哚、哌甲酯、甲氯芬酯、貝美格、多沙普侖、甲氯芬酯抗帕金森氏癥藥苯海索、左旋多巴、丙環(huán)定、吡貝地爾、培高利特、溴隱亭、麥角乙脲、羥芐利明膽堿酯酶抑制藥阿托品、苯海索、比哌立登、愛普巴嗪、東莨菪堿、莨菪堿、溴美噴酯、鄰甲苯海拉明、依酚氯銨、多奈哌齊、新斯的明、加蘭他敏、溴新斯的明、溴吡斯的明、吡啶斯的明其他神經(jīng)系統(tǒng)用藥石杉堿甲、腦活素、雙氫麥角毒堿、醋谷氨、卡巴拉汀擬腎上腺素藥多米君、多巴胺、酚芐明、甲氧明、間羥胺腎上腺受體阻斷劑醋丁洛爾、阿普洛爾、阿替洛爾、拉貝洛爾、比索洛爾、噴布洛爾、噻嗎洛爾、卡維地洛、美托洛爾、納多洛爾、萘多醇、氧烯洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、阿夫唑嗪、布那唑嗪、多沙唑嗪、酚妥拉明、哌唑嗪、特拉唑嗪、烏拉地爾抗心律失常藥胺碘酮、丙吡胺、奎尼丁、美西律、莫雷西嗪、普魯卡因胺、普羅帕酮、雙氫奎尼丁、索他洛爾、阿普林定、艾斯洛爾強心藥地高辛、C毛花甙、銥諾昔酮、甲地高辛、氨力農(nóng)、毒毛花甙K、去乙酰毛花甙抗高血壓藥氨氯地平、比尼地平、達羅地平、硫氮卓酮、二氮嗪、非洛地平、胍那芐、吲哚拉明、依拉地平、米諾地爾、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、酚芐明、哌唑嗪、利血平、特拉唑嗪、維拉帕米、阿尼帕米、阿拉普利、福辛普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、依那普利、西拉普利、苯那普利、喹那普利、氯沙坦、替米沙坦、沙坦、硝普鈉、地巴唑、二氮嗪、肼屈嗪、米諾地爾、甲基多巴、可樂定脂調(diào)節(jié)劑；苯扎貝特、非諾貝特、氯貝特、吉非貝齊、丙丁酚、阿西莫斯、泛硫乙胺、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、煙酸抗心絞痛藥亞硝酸異戊酯、硝酸甘油、單硝酸異山梨酯、季戊四醇四硝酸酯、曲美他嗪、曲匹地爾其他心血管藥蘆丁、磷酸肌酸、環(huán)磷腺苷、泛癸利酮、尼麥角林、七葉皂苷、三磷酸腺苷、伊洛前列素、桂利嗪、己酮可可堿、尼可占替諾、氟桂利嗪內(nèi)分泌系統(tǒng)用藥皮質(zhì)甾類藥倍他米松、醋酸可的松、地塞米松、氟米龍、去氧米松、氟美松、氯地米松、醋酸氟氫可的松、丙酸氟替卡松、氫化可的松、甲基氫化潑尼松、潑尼松龍、潑尼松抗糖尿病藥格列苯脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列美脲、格列齊特、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲磺丁脲、羅格列酮、瑞格列奈、二甲雙胍、苯乙雙胍抗甲狀腺藥丙硫氧嘧啶、卡比馬唑、甲巰咪唑抗組織胺藥阿伐斯汀、美喹他嗪、腦益嗪、鹽酸賽庚啶、茶苯海明、阿司咪唑、腦益嗪、賽克利嗪、賽庚啶、氟桂利嗪、氯雷他定、美克洛嗪、奧沙米特、特非那定、曲普利啶、咪唑斯汀、安他唑啉、去氯羥嗪、西替利嗪、左卡巴斯汀、異丙嗪自體活性物質(zhì)地諾前列酮、前列地爾、倍他司汀蛋白質(zhì)、肽類和重組藥物胰島素、胰高血糖素、生長激素多肽及其衍生物、降鈣素及其合成修改物、腦啡肽、干擾素、促黃體生成激素釋放激素及其類似物、生長素釋放激素、胰泌素、四氫葉酸、甲狀腺釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、IGF、CGRP、加壓素、賴氨酸加壓素、第VIII因子、G-CSF、EPO麻醉用藥地氟烷、恩氟烷、氟烷、七氟烷、氧化亞氮、異氟烷、丙泊酚、硫噴妥鈉、氯胺酮、羥丁酸鈉、依托咪酯、丙美卡因、布比卡因、加哌卡因、利多卡因、利多卡因-丙胺卡因、羅哌卡因、普魯卡因、鹽酸丁卡因、阿庫氯銨、阿曲庫胺、巴氯酚、漢肌松、琥珀膽堿、加拉碘胺、哌庫溴胺、泮庫溴胺、替扎尼定、維庫溴銨、乙哌立松、阿芬太尼、芬太尼營養(yǎng)藥各種氨基酸、各種維生素，包括骨化二醇、骨化三醇、甲鈷胺、維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B12、維生素D、維生素E、維生素B6、維生素C、維生素E煙酸酯、維生素K、氨基酸螯合鈣、磷酸氫鉀、、阿法骨化醇、胡羅卜素、肌醇、煙酸、牛磺酸、賴氨酸呼吸系統(tǒng)用藥羧甲司坦、溴己新、鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、枸櫞酸噴托維林、磷酸苯丙哌林、磷酸可待因、偽麻美沙芬、依普拉酮、右美沙芬、二羥丙茶堿、異丙托溴銨、富馬酸福莫特羅、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、氫溴酸非諾特羅、妥洛特羅、鹽酸班布特羅、鹽酸丙卡特羅、丙酸倍氯米松、布地奈德、孟魯司特鈉、奈多羅米鈉、曲尼司特、色甘酸鈉、酮替芬、扎魯司特、二甲磺酸烯丙哌三嗪、哌西替柳消化系統(tǒng)用藥法莫替丁、比沙可啶、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁、羅沙替丁、奧丹西隆、奧美拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、哌侖西平、柳氮磺胺吡啶、米索前列醇、甘珀酸鈉、吉法酯、艾索拉定、替普瑞酮、乳酸菌素、多潘立酮、西沙必利、丁溴東莨菪堿、格隆溴銨、阿托品、曲美布汀、匹維溴銨、山莨菪堿、鹽酸屈他維林、阿立必利、大麻隆、甲氧氯普胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊、阿撲嗎啡、比沙可啶、酚酞、地芬諾脂、洛哌丁胺、美沙拉嗪、γ-氨酪酸、促肝細胞生長素、多烯磷脂酰膽堿輔酶A、甘草酸二銨、甘草甜素、肝得健、谷胱甘肽、胱氨酸、核糖核酸、肌苷、精氨酸、聯(lián)苯雙酯、硫普羅寧、鳥氨酰門冬氨酸、葡醛內(nèi)酯、齊墩果酸、水飛薊素、腺苷蛋氨酸、苯丙醇、丁醚二醇、鵝去楊膽酸、肝膽能、茴三硫、亮菌甲素、牛磺酸、羥甲煙胺、曲匹布通、熊去楊膽酸、奧利司他、西布曲明、澳曲肽、谷氨酰胺、羥芐利明、硫氮磺吡啶、美沙拉秦、生長抑素十四肽、特利加壓素、烏司他丁。
血液系統(tǒng)藥EPO、腺苷鈷胺、亞葉酸鈣、葉酸、胺肽素、利血生、鯊肝醇、腺嘌呤、G-CSF、GM-CSF、胺甲苯酸、胺基己酸、胺甲環(huán)酸、酚磺乙胺、甲奈氫醌、卡巴克絡(luò)、硫酸魚精蛋白、凝血酶、凝血酶原復合物、人凝血因子VIII、蛇凝血素酶、亞硫酸氫鈉甲奈醌、抑肽酶、茶多酚、雙香豆素、苯茚二酮、低分子肝素、華發(fā)林、氯吡格雷、伊諾肝素、蚓激酶、藻酸雙酯鈉、阿替普酶、冬菱精純抗栓酶、降纖酶、鏈激酶、尿激酶、澳扎格雷鈉、貝前列素、曲克蘆丁、雙嘧達莫、西洛他唑、噻氯匹定、沙格雷酯、補血康泌尿系統(tǒng)藥阿佐塞米、呋塞米、阿米洛利、胺苯蝶啶、螺內(nèi)酯、苯噻嗪、泊利噻嗪、環(huán)噻嗪、氯甲氫氧噻嗪、氫氯噻嗪、澳昔布寧、醋羥胺酸、醋酸去氨加壓素、非那吡啶、鞣酸加壓素、鹽酸黃酮哌酯、乙酰唑胺、芐氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、依地尼酸、美托拉宗、吲達帕胺、雙氫克尿噻。
生殖系統(tǒng)藥雌激素、苯丙酸諾龍、卡比米特、丙酸睪酮、達那唑、氟他胺、睪酮、甲睪酮、十一酸睪酮、司坦唑醇、非那雄胺、舍尼通、坦洛新、依立雄胺、枸櫞酸西地那非、雌二醇、苯甲酸雌二醇、雌三醇、枸櫞酸氯米酚、己烯雌酚、康力龍、尼爾雌醇、普瑞馬林、炔雌醇、炔雌醚、替勃龍、戊酸雌二醇、戊酸雌二醇-醋酸環(huán)丙孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮、甲羥孕酮乙酰酯、黃體酮、己酸孕酮、米非司酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、苯扎氯銨、壬苯醇醚、孕三烯酮、垂體后葉素、催產(chǎn)素、硫酸普拉睪酮鈉、馬來酸甲麥角新堿、依沙丫啶、卡前列甲酯、卡前列素、達那唑抗寄生蟲藥阿苯達唑、坎苯達唑、奧芬達唑、噻苯達唑、二氯酚、吡喹酮、奧克太爾雙羥萘酸鹽、奧沙尼喹、甲苯咪唑、硫氯酚、氯硝柳胺、哌嗪、雙羥萘酸噻嘧啶、噻嘧啶、依維菌素、乙胺嗪、左旋咪唑、苯芴醇、伯氨喹、蒿甲醚、咯萘啶、哌喹、青蒿琥酯、青蒿素、雙氫青蒿素、乙胺嘧啶、雙碘喹啉、依米丁、噴他脒、葡萄糖酸替鈉、阿莫地奎、氨酚喹、氯喹、氯丙胍、鹵泛群、甲氟喹、鹽酸氯胍、乙胺嘧啶。
抗腫瘤藥氨魯米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、環(huán)孢菌素、甲氮咪胺、依托泊甙、美法侖、巰基嘌呤、絲裂霉素、米托坦、鹽酸丙卡巴肼、枸櫞酸他莫昔芬、氮芥、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、六甲蜜胺、洛莫司汀、司莫司汀、異環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、呋喃氟尿嘧啶-尿嘧啶、氟尿苷、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、甲胺蝶呤、卡貝西他濱、卡莫氟、羥基脲、去氧氟尿苷、替加氟、鹽酸吉西他濱、阿納托唑、胺魯米特、福美司坦、戈舍瑞林、枸櫞酸他莫昔芬、來曲唑、亮丙瑞林、依西美坦、阿霉素、阿柔比星、吡喃阿霉素、博來霉素、放線菌素D、平陽霉素、柔紅霉素、鹽酸表柔比星、斑蟊素、高三尖杉酯堿、磷酸依托泊苷、硫酸長春地辛、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、羥喜樹堿、替尼伯苷、喜樹堿、鹽酸托泊替康、伊立替康、依托泊苷、重酒石酸長春瑞賓、紫三醇、利妥昔單抗、特拉珠瑪、保爾佳、奧沙利鉑、卡鉑、美司鈉、門冬酰胺酶、來托蒽醌、米托蒽醌、三氧化二砷、順鉑抗微生物藥阿羅西林、苯明西林、阿帕西林鈉、氨芐西林、巴氨西林、苯唑西林、呋布西林鈉、氟氯西林、磺芐西林鈉、卡茚西林、氯唑西林、侖氨西林、美洛西林、美西林、哌拉西林、青霉素V鉀、羧芐西林鈉、酞安西林、替卡西林、頭孢氨芐、頭孢丙烯、頭孢布坦、頭孢呋辛鈉、頭孢克定、頭孢克洛、頭孢克肟、頭孢克拉、頭孢美唑、頭孢孟多鈉、頭孢哌酮鈉、頭孢匹胺鈉、頭孢羥氨芐、頭孢噻吩鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢沙定、頭孢他啶、頭孢他美匹酯、頭孢特侖匹酯、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢乙腈鈉、頭孢唑啉鈉、頭孢唑南鈉、頭孢唑肟、頭孢匹肟、氨曲南、氟氧頭孢鈉、拉氧頭孢、美洛培南、帕尼培南、貝塔米隆、頭孢拉宗、頭孢米諾鈉、亞胺培南、哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、舒他西林、多西環(huán)素、金霉素、去甲金霉素、米諾環(huán)素、四環(huán)素、土霉素、阿奇霉素、琥乙紅霉素、交沙霉素、克拉霉素、羅紅霉素、依托紅霉素、氯霉素、鹽酸大觀霉素、利福平、依替米星、異帕米星、替考拉寧、二硝托胺、磺胺苯酰、磺胺多辛、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰磺胺嘧啶、磺胺甲基異惡唑、磺胺吡啶、磺胺嘧啶銀、磺胺異噁唑、甲氧芐啶、氟羅沙星、環(huán)丙沙星、盧氟沙星、羅梅沙星、諾氟沙星、地考喹酯、二碘羥基喹啉、安特酰胺糠酸酯、奎諾仿、培氟沙星、司帕沙星、氧氟沙星、依諾沙星、左氧氟沙星、甲硝唑、替硝唑、奧消唑、芐硝唑、尼莫唑、呋喃西林、呋喃唑酮、烏羅托品、十一烯酸、氟康唑、三康唑、克霉唑、噻康唑、酮康唑、米糠唑、曲康唑、硫康唑、益康唑、氟胞嘧啶、阿糖腺苷、阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、甘昔洛韋、布康唑、氯苯甲氧咪唑、氟胞嘧啶、伊曲康唑、咪康唑、那他霉素、拉米夫定、利巴維林、奧司他韋、膦甲酸鈉、嗎啉胍、利福噴定汀、利福平、帕司煙肼、乙胺丁醇、氨本砜、醋氨苯砜、沙利度胺、黃連素、魚腥草素、拉米夫定、利巴維林、奧司他韋、膦甲酸鈉、嗎啉胍、利福噴定汀、帕司煙肼、乙胺丁醇、乙煙肼、氨本砜、醋氨苯砜、沙利度胺、特比奈芬、惡噌酸、氯苯吩嗪、乙硫異煙胺、萘啶酸。其他司來吉蘭、西地那非等口服疫苗包括但不限于用于預防和減輕以下疾病癥狀的口服疫苗流感、結(jié)核病、腦膜炎、百日咳、脊髓灰質(zhì)炎、破傷風、白喉、傷寒、瘧疾、霍亂、皰疹、傷寒、HIV感染者、麻疹、萊姆病、旅行腹瀉、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、中耳炎、登革熱、狂犬病、副流感、風疹、黃熱病、痢疾、軍團病、弓形體病、Q熱病、出血熱、水珍魚出血熱、骨疽、流行性腮腺炎用于預防和減輕由以下微生物但不限于以下微生物引起的疾病的疫苗弧菌屬、沙門菌屬、博代菌屬、嗜血桿菌屬、弓形體病、巨細胞病毒、衣原體屬、鏈球菌屬、諾瓦克病毒、腺病毒屬、輪狀病毒、大腸桿菌、幽門螺旋桿菌、奈瑟菌淋病、日本腦炎病毒、肺孢子蟲隆脊、單純皰疹、呼吸道合胞體病毒、克雷白菌屬、志賀菌屬、綠膿假單胞菌屬、細小病毒、彎曲桿菌屬、立克次體、水痘、耶爾森菌屬、羅斯河病毒、馬紅球菌、莫拉[桿]菌屬粘膜炎、博氏疏螺旋體、溶血巴斯德菌用于非傳染性免疫調(diào)節(jié)疾病的疫苗，如枯草熱、哮喘、類風濕關(guān)節(jié)炎、癌癥等直接用于以下獸醫(yī)的疫苗，如新城病、貓白血病、萎縮性鼻炎、丹毒、口蹄疫、肺炎等中藥有效成分單體，如燈盞花素、神衰果素、巖白菜素、天麻素、葛根素、水飛薊素、人參皂甙Rg1，青蒿素、威麥寧、魚腥草素、金絲桃甙等單味中藥材提取物，如丹參酮、丹參酚酸、人參皂甙、三七皂甙、穿心蓮提取物、銀杏葉總黃酮、穿龍薯蕷提取物、山楂總黃酮、祖師麻浸膏、刺五加浸膏、絞股藍總皂甙、冬凌草浸膏、西紅花多甙、葛根提取物、夏枯草提取物、羅布麻提取物、人參糖肽、絞股藍總皂甙、金蕎麥提取物、燈臺葉提取物、暴馬子提取物、益母草提取物、瓦松提取物、北豆根提取物、獨一味提取物、金蓮花提取物、苦參提取物、貫葉連翹提取物、等；復方中藥提取物，如復方丹參滴丸提取物、牛黃上清丸復方提取物、速效救心丸復方提取物、六味地黃丸復方提取物、冠心蘇合丸復方提取物、藿香正氣丸復方提取物、四逆散復方提取物、安神補心丸復方提取物、生脈散復方提取物、參附強心丸復方提取物、心痛舒噴霧劑復方提取物、心痛康片復方提取物、山海丹片復方提取物、參芍片復方提取物、通心絡(luò)膠囊復方提取物、大川芎顆粒復方提取物、天舒膠囊復方提取物、通天口服液復方提取物、腦血康片提取物、參芪片提取物、黃梔花口服液復方提取物等。
現(xiàn)有技術(shù)中口腔速溶制劑的主藥與基質(zhì)的重量比例關(guān)系適用本發(fā)明口腔速溶制劑的主藥與基質(zhì)的重量比例關(guān)系。
本發(fā)明口腔速溶制劑的制備方法為A.溶解將骨架支持劑和普魯蘭溶解于溶媒，形成基質(zhì)液，骨架支持劑濃度為1.5％-15％，普魯蘭濃度為1.5％-15％恒溫充分攪拌，加入主藥；B.脫氣基質(zhì)液中的氣泡采用離心、真空或超聲脫氣法中一種或幾種的配合脫除；C.注模吸取藥液，加入模具中；D.速凍放入-40℃～-170℃的低溫環(huán)境中，使藥液迅速冷凍成為固體E.凍干固體藥液，放入凍干機中，冷凍干燥凍干。
本發(fā)明中口腔速溶制劑可以制成片劑或各種形狀固體劑型。
上述方法中速凍步驟之后還可以加入冰晶孵化的步驟，即冷凍后的固體藥液，放入-10℃～-40℃的低溫環(huán)境中，時間為1～12小時；上述方法中所述骨架支持劑的濃度優(yōu)選1.5％，3％，4％，5％，7％，9％，10％或15％；普魯蘭的濃度優(yōu)選1.5％，3％，4％，4.5％，5％，6％，7％，9％，10％或15％；上述方法中的基質(zhì)液的制備還可以在基質(zhì)原料中加入黃原膠或魔芋膠，使其在基質(zhì)液中的濃度為0.05-0.15％，優(yōu)選濃度為0.08％，0.1％，0.12％；上述方法中濃度為含有溶媒的情況下的重量百分比；其中溶解的溫度是常溫溶解，或加熱至40℃左右；其中攪拌速度在50轉(zhuǎn)/分鐘左右，隨主藥性質(zhì)和藥液體積不同而在1轉(zhuǎn)/分鐘至200轉(zhuǎn)/分鐘范圍內(nèi)調(diào)整；其中攪拌方式可以是磁力攪拌，也可以是漿式攪拌或其他攪拌方式；目的是為達到充分的混合均勻。
其中還可以將0.005-0.1個重量份的二級輔料成分與上述材料共同溶解；或分別溶脹、溶解后，與基質(zhì)液混合；或直接加入基質(zhì)液中，恒溫充分攪拌使其溶解或分散均勻，其中主藥還可以在溶解過程中的任意階段加入基質(zhì)液中；其中二級輔料指增稠穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、甜味劑、掩味劑、矯味劑、著色劑、透皮吸收促進劑、pH調(diào)節(jié)劑、抑菌劑等成分；其中離心脫氣法采用離心機3500轉(zhuǎn)/分鐘，20分鐘脫氣；真空脫氣法采用0.5毫巴真空，脫氣脫氣法20分鐘；超聲法可采用超聲30分鐘左右完成脫氣；其中注?？梢圆捎镁_定量移液管、移液槍、電子移液槍、microlab等移液裝置，將藥液注入泡罩鋁材的鋁窩、PVC泡罩的小泡或精密加工的大小合適的其他模具中；其中速凍可以采用液氮或液體、固體二氧化碳噴淋制冷的方式，透平膨脹機制冷方式或復疊制冷方式，在-40℃～-170℃溫度下，迅速將藥液冷凍成為固體，其中在-50℃溫度下，冷凍時間0.5-1小時；在-110℃溫度下，冷凍時間3-5分鐘；其中凍干采用與粉針劑生產(chǎn)相同或相似的常規(guī)工藝，0.5毫巴左右的真空度，溫度在-40℃～30℃范圍之間凍干；其中所述增稠穩(wěn)定劑包括但不限于黃原膠、魔芋膠、右旋糖酐、海藻膠、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、角叉菜膠、果膠等天然來源膠類和合成高分子化合物如聚乙烯吡咯烷酮以及其他多肽或多糖中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述表面活性劑包括但不限于十二烷基磺酸鈉、蔗糖脂肪酸酯、甘露醇脂肪酸酯、甘露糖脂肪酸酯、卵磷脂、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述抗氧化劑包括但不限于維生素C、花青素、白藜蘆醇、植物來源的多元酚類化合物中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述甜味劑包括但不限于天然甜味劑，如二氫查耳酮、羅漢果提取物、甘草甜素、甜菊甙和非洲竹芋甜素等；以及合成甜味素，如糖精鈉、環(huán)己基氨基磺酸鹽、天門冬酰苯丙氨酸甲酯、乙酰磺胺酸鉀、三氯蔗糖、帕拉金糖、阿斯巴甜、甜蜜素中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述掩味劑包括但不限于碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環(huán)糊精包合物、吸附劑吸附物或微膠囊等中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述透皮吸收促進劑包括但不限于月桂醇硫酸鈉、卵磷脂、吐溫、司盤中的任一種或數(shù)種的混合物；其中所述著色劑包括但不限于天然或人工的紅色、綠色、藍色、黃色、黑色、金色、銀色等色素的任一種或數(shù)種的混合物其中所述矯味劑包括但不限于薄荷味、茉莉味、桂圓味、菊花味、草莓味、香蕉味、巧克力味、花生味、山楂味、芒果味、棗味、杏味、桂花味、菠蘿味、西番蓮味、石榴味、番石榴味、無花果味、芝麻味、蛋黃味、番茄味、玉米味、奶油味、黑加侖味、藍莓味、甘草味、橙味、葡萄味、檸檬味、獼猴桃味、焦糖味、香草味、櫻桃味、哈密瓜味、木瓜味、蘋果味、番木瓜味、荔枝味、梨味、桃味、咖啡味、茶味、牛奶味等的香精或以上一種或幾種香味的混合物；其中所述pH調(diào)節(jié)劑包括但不限于檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、馬來酸、氫氧化鈉、碳酸鈉和碳酸氫鈉中的任何一種或數(shù)種的混合物；其中所述抑菌劑包括但不限于苯甲酸類、尼泊金類，如尼泊金甲酯、乙酯等、乙醇、山梨酸、中的任一種或數(shù)種的混合物。
本發(fā)明經(jīng)過大量實驗研究表明，普魯蘭與明膠相比，無論主藥的性質(zhì)如何，成型性更好，表面更加光潔，易于脫模，不易破碎；對骨架成型劑的范圍和比例關(guān)系要求更加寬泛，例如與甘露醇作為骨架支持劑配比，在載藥前提下，可達到2∶5的比例關(guān)系，制劑依然可以實現(xiàn)一分鐘崩解，而甘露醇與明膠達到1∶2時，崩解時間已經(jīng)大大超過一分鐘；工藝流程更加簡單，無需加熱，凍干速度更快，制劑含水量更低；崩解速度更快，相同條件下，一般比明膠為成型劑(粘合劑)的最優(yōu)化比例的制劑速度提高5秒鐘以上，且口感良好，疏松潤滑；同時由于最終制劑含水量的降低和普魯蘭本身的性質(zhì)(不易滋生細菌)，可以延長有效期或貨架期，載藥量更大，以延胡索乙素為例，載藥量達到60％的情況下，制劑還可在體外實驗中40秒鐘之內(nèi)崩解。而相同條件的明膠載藥量只達到40％，體外崩解時間就達到60秒種。
實驗例1以甘露醇為骨架成型劑的篩選研究以甘露醇為骨架成型劑的篩選處方組成

將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后，轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明以上所有處方的崩解時間均小于5秒，其中甘露醇含量為1％的處方，成型制劑凹陷；甘露醇含量為3％的處方，成型制劑有輕微裂痕；甘露醇含量為5％的處方，制劑成型良好；甘露醇含量為10％的處方，制劑成型良好。依據(jù)成型性、崩解時間和處方用量，優(yōu)選5％的甘露醇含量為最佳比例。
實驗例2以甘氨酸為骨架成型劑的篩選研究以甘氨酸為骨架成型劑的篩選處方組成

將甘氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后，轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明以上所有處方的崩解時間均小于10秒，其中甘氨酸含量為1％的處方，成型制劑凹陷；甘氨酸含量為3％的處方，成型制劑有輕微裂痕；甘氨酸含量為5％的處方，制劑成型有部分裂痕；甘氨酸含量為10％的處方，制劑成型良好。依據(jù)成型性和崩解時間，本組實驗可見10％的甘氨酸含量為最佳比例。
實驗例3骨架成型劑與普魯蘭為成型劑(粘合劑)的處方比例篩選研究處方組成

實驗方法將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后，轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明除第一組有輕微裂片外，其余各組成型性及表面光滑度皆比較良好，外觀表面致密光滑，視覺效果及口感很好，各組崩結(jié)時間都在15s以內(nèi)，說明，在骨架成型劑含量為1.5％至15％的范圍內(nèi)，普魯蘭在1.5％至15％的范圍內(nèi)，皆可達到速溶片的工藝、成型性和崩解時限要求。
實驗例4以甘露醇為骨架成型劑、明膠為成型劑(粘合劑)的處方對比研究


實驗方法將甘露醇和明膠(粉碎為50微米左右的細小顆粒)，混勻，加入純凈水60度恒溫磁力攪拌，溶脹溶解15分鐘后，形成溶解，并靜置10分鐘，使溶液充分均一化，轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明明膠含量為4％時，制劑的成型性和崩解時間較為良好，崩解時間為15秒左右，甘露醇用量對制劑成型無明顯差異；隨著明膠用量比例的加大，成型性顯著變差，甚至難以成型，崩解時間顯著延長。
通過實驗例三和實驗例四的對比，可知普魯蘭與明膠相比，與不同比例的骨架支持劑有更廣泛的適應關(guān)系，同時崩解速度顯著加快，也說明普魯蘭是更優(yōu)于明膠的速溶片成型劑(粘結(jié)劑)。同時也說明5％普魯蘭制劑的成型性和崩解時間較為良好實驗例5以黃原膠為增稠助懸劑的篩選研究以黃原膠為增稠助懸劑的篩選

實驗方法將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明少量黃原膠的加入對制劑的成型性和崩解時間沒有影響，但已經(jīng)可以達到增稠助懸的作用，可以作為增稠助懸劑使用。
實驗例6以魔芋膠為增稠助懸劑的篩選研究以魔芋膠為增稠助懸劑的篩選


實驗方法除了以魔芋膠替代了黃原膠之外，其他處方組成比例和實驗方法參數(shù)與實驗例七基本相同。
結(jié)果表明采用魔芋膠取代黃原膠作為增稠助懸劑完全可行，對制劑崩解時間和成型性影響不大，但從外觀的致密性看，略好于黃原膠為基質(zhì)的速溶片?？傊?，以黃原膠和魔芋膠作為速溶片的增稠助懸劑都是可行的。
實驗例7分別以普魯蘭和明膠為成型劑(粘合劑)、以甘露醇為骨架支持劑、以黃原膠為增稠助懸劑的載藥實驗對比研究(一)


實驗方法將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加入延胡索乙素。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明整體而言，各組的崩解時限和成型性均比較好，外觀細密光滑，體外崩解時間均小于10秒，最快小于5秒，口腔崩解時間小于20秒，與不加藥的空白組相比，崩解時間略有延長，證明主藥的加入會增加崩解時間。


實驗方法將甘露醇和明膠(粉碎為50微米左右的細小顆粒)，混勻，加入純凈水60度恒溫磁力攪拌，溶脹溶解15分鐘后，形成溶液，并靜置10分鐘，使溶液充分均一化；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加入延胡索乙素。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明明膠含量過大時(8％)，制劑的成型性不好；其余各組的成型性均較為良好，但是崩解時間明顯長于含普魯蘭各組。
通過實驗例七對明膠和普魯蘭的對比，可知載藥后的制劑中，普魯蘭與明膠相比，成型性更好，崩解速度也更快，說明普魯蘭是更優(yōu)于明膠的速溶片成型劑(粘結(jié)劑)。本實驗中含明膠各組在成型性和崩解時間上，均優(yōu)于不載藥的實驗例六，也說明延胡索乙素均有一定的骨架支持劑樣作用。
實驗例8分別以普魯蘭和明膠為成型劑(粘合劑)、以甘露醇為骨架支持劑、以黃原膠為增稠助懸劑的載藥實驗對比研究(二)以西地那非為主藥

實驗方法將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加入西地那非。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明整體而言，各組的崩解時限和成型性均比較好，外觀細密光滑，體外崩解時間均小于10秒，口腔崩解時間小于20秒，與不加藥的空白組相比，崩解時間略有延長，再次證明主藥的加入會增加崩解時間。


實驗方法將甘露醇和明膠(粉碎為50微米左右的細小顆粒)，混勻，加入純凈水60度恒溫磁力攪拌，溶脹溶解15分鐘后，形成溶液，并靜置10分鐘，使溶液充分均一化；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加入西地那非。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明明膠含量過大時(8％)，制劑的成型性不好，驗證了明膠的用量對速溶片的最后成型起決定作用；明膠含量為6％時，成型性較好，但片面仍有輕度凹陷，與空白輔料正交篩選時結(jié)果一致，說明西地那非所起骨架支持劑作用很小，同時明膠用量還是偏大；只有明膠量為4％時，樣品成型性和崩解性才最好。
實驗例8結(jié)果說明了載藥西地那非后，普魯蘭和明膠相比，對速溶片的成型性和崩解度都有更好的影響。
實驗例9以延胡索乙素為代表性主藥，速溶片最大載藥量的考察

實驗方法將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加入延胡索乙素。轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全，精確注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹或液氮速凍隧道冷凍后，零下12度孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下30度至零上20度條件下凍干，即得。
結(jié)果表明主藥含量在0至3.65％以內(nèi)時，成型性和崩解時間均良好；隨著主藥含量的進一步加大，崩解時間逐漸延長，至主藥含量達到12％時，尚符合口腔崩解片的常規(guī)崩解要求(一分鐘之內(nèi))。
實驗例10以延胡索乙素為代表性主藥，速溶片中普魯蘭含量變化的單因素考察

實驗方法同實驗例9結(jié)果表明當骨架支持劑含量固定時，在本例中為5％的甘露醇時，隨普魯蘭含量的加大，崩解時間逐漸減慢，但制劑的成型性越來越好，一般而言，普魯蘭用量應控制在15％之內(nèi)，能夠保證制劑的較快崩解。
實施例1甘露醇3kg 普魯蘭5kg 西地那非3.57kg 黃原膠0.08kg將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使甘露醇的濃度為3％，普魯蘭的濃度為5％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入西地那非(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1.4毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃1小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10度至零上20度條件下凍干，即得。每片制劑中西地那非含量為50毫克。
實施例2甘氨酸10kg 普魯蘭5kg 燈盞花素2.86kg 黃原膠0.1kg將甘氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入燈盞花素(粉碎至50微米以下)混勻，與上述甘氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使甘氨酸的濃度為10％，普魯蘭的濃度為5％，黃原膠濃度為0.1％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；注入1.4毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下20℃孵化6小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中燈盞花素含量為40毫克。
實施例3山梨醇5kg 普魯蘭3kg 延胡索乙素4.28kg 魔芋膠0.1kg將山梨醇和普魯蘭各自加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，充分攪拌至全部溶解后；在普魯蘭溶液中加入延胡索乙素(粉碎至50微米以下)混勻；魔芋膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述山梨醇和普魯蘭藥液混合均勻后，加適量水，使山梨醇的濃度為5％，普魯蘭的濃度為3％，魔芋膠濃度為0.1％，制得藥液；超聲震蕩30分鐘脫氣；注入1.4毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下30℃孵化2小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下25℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中延胡索乙素含量為60毫克。
實施例4乳糖醇3kg 普魯蘭15kg 可待因3kg 黃原膠0.12kg將乳糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述乳糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使乳糖醇的濃度為3％，普魯蘭的濃度為15％，黃原膠濃度為0.12％，制得基質(zhì)液；加入可待因(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下30℃孵化10小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中可待因含量為30毫克。
實施例5羥丙基環(huán)糊精7kg 普魯蘭10kg 地高辛0.025kg 黃原膠0.1kg將羥丙基環(huán)糊精和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，轉(zhuǎn)速120轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入地高辛(粉碎至50微米以下)混勻，與上述羥丙基環(huán)糊精和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使羥丙基環(huán)糊精的濃度為7％，普魯蘭的濃度為10％，黃原膠濃度為0.1％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；精確注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下40℃孵化1 2小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中地高辛含量為0.25毫克。
實施例6磷酸鈉1kg 普魯蘭2kg 神衰果素2.5kg 魔芋膠0.05kg將磷酸鈉和普魯蘭各自加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；在普魯蘭溶液中加入神衰果素(粉碎至50微米以下)混勻；魔芋膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述磷酸鈉和普魯蘭藥液混合均勻后，加適量水，使磷酸鈉的濃度為2％，普魯蘭的濃度為4％，魔芋膠濃度為0.1％，制得藥液；超聲震蕩30分鐘脫氣；精確注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下10℃孵化5小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下25℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中神衰果素含量為50毫克。
實施例7硅酸鋁9kg 普魯蘭4kg 葛根素10kg 右旋糖酐0.1kg硅酸鋁和普魯蘭各自加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；在普魯蘭溶液中加入葛根素(粉碎至50微米以下)混勻；左旋糖酐單獨以純凈水充分溶脹后，與上述硅酸鋁和普魯蘭藥液混合均勻后，加適量水，使硅酸鋁的濃度為9％，普魯蘭的濃度為4％，右旋糖酐濃度為0.1％，制得藥液；超聲震蕩30分鐘脫氣；注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下40℃孵化12小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下25℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中葛根素含量為100毫克。
實施例8丙氨酸4kg 普魯蘭9kg 佐米曲普坦1kg 阿拉伯膠0.1kg將丙氨酸和普魯蘭各自加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；在普魯蘭溶液中加入佐米曲普坦(粉碎至50微米以下)混勻；阿拉伯膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述丙氨酸和普魯蘭藥液混合均勻后，加適量水，使丙氨酸的濃度為4％，普魯蘭的濃度為9％，阿拉伯膠濃度為0.1％，制得藥液；超聲震蕩30分鐘脫氣；注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下30℃孵化10小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下25℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中佐米曲普坦含量為10毫克。
實施例9谷氨酸1kg 普魯蘭3kg 哌甲酯0.333kg 瓜兒豆膠0.033kg將谷氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；瓜兒豆膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入哌甲酯(粉碎至50微米以下)混勻，與上述谷氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使谷氨酸的濃度為3％，普魯蘭的濃度為9％，瓜兒豆膠濃度為0.1％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下20℃孵化6小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中哌甲酯含量為10毫克。
實施例10亮氨酸7kg 普魯蘭14kg 天麻素5kg 海藻膠0.1kg將亮氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，充分攪拌至全部溶解后；海藻膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入天麻素(粉碎至50微米以下)混勻，與上述亮氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使亮氨酸的濃度為7％，普魯蘭的濃度為14％，海藻膠濃度為0.1％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下20℃孵化6小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中天麻素含量為50毫克。
實施例11天冬氨酸1.5kg 普魯蘭2kg 美沙酮1kg 瓊脂0.05kg將天冬氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；瓊脂單獨以純凈水充分溶脹后，與上述天冬氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使天冬氨酸的濃度為1.5％，普魯蘭的濃度為2％，瓊脂濃度為0.05％，制得基質(zhì)液；加入美沙酮(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中美沙酮含量為10毫克。
實施例12異亮氨酸10kg 普魯蘭7kg 三七總皂甙10kg羥甲基纖維素0.08kg將異亮氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；羥甲基纖維素單獨以純凈水充分溶脹后，與上述異亮氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使異亮氨酸的濃度為10％，普魯蘭的濃度為7％，羥甲基纖維素濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入三七總皂甙。靜置12小時脫氣，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中三七總皂甙含量為100毫克。
實施例13麥芽糖醇2kg 普魯蘭9kg 硝酸甘油0.25kg 果膠0.08kg將麥芽糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；果膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述麥芽糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使麥芽糖醇的濃度為2％，普魯蘭的濃度為9％，果膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入硝酸甘油。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中硝酸甘油含量為2.5毫克。
實施例14木糖醇4kg 普魯蘭7kg 單硝酸異山梨醇酯2kg 黃原膠0.08kg將木糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述木糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使木糖醇的濃度為4％，普魯蘭的濃度為7％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入單硝酸異山梨醇酯。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中單硝酸異山梨醇酯含量為20毫克。
實施例15赤蘚糖醇6kg 普魯蘭4.5kg 石杉堿甲0.025kg 黃原膠0.08kg將赤蘚糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述赤蘚糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使赤蘚糖醇的濃度為6％，普魯蘭的濃度為4.5％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入石杉堿甲。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中石杉堿甲含量為0.25毫克。
實施例16異麥芽糖醇5kg 普魯蘭3kg 雙氯滅痛2.5kg 海藻膠0.08kg將異麥芽糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；海藻膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述異麥芽糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使異麥芽糖醇的濃度為5％，普魯蘭的濃度為3％，海藻膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入雙氯滅痛。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中雙氯滅痛含量為25毫克。
實施例17羥脯氨酸1kg 普魯蘭10kg 西替利嗪0.667kg 黃原膠0.08kg將羥脯氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述羥脯氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使羥脯氨酸的濃度為1.5％，普魯蘭的濃度為15％，黃原膠濃度為0.12％，制得基質(zhì)液；加入西替利嗪。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中西替利嗪含量為10毫克。
實驗例18甘露醇5kg 普魯蘭5kg 咖啡因5kg 黃原膠0.08kg將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使甘露醇的濃度為5％，普魯蘭的濃度為5％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入咖啡因。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中咖啡因含量為50毫克。
實驗例19甘露醇5kg 普魯蘭3kg 丹參酚酸提取物10kg將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；加適量水，使甘露醇的濃度為5％，普魯蘭的濃度為3％，制得基質(zhì)液；加入丹參酚酸提取物。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中丹參酚酸提取物含量為100毫克。
實施例20赤蘚糖醇9kg 普魯蘭2kg 石杉堿甲0.025kg 黃原膠0.08kg將赤蘚糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述赤蘚糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使赤蘚糖醇的濃度為9％，普魯蘭的濃度為2％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入石杉堿甲。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中石杉堿甲含量為0.25毫克。
實施例21麥芽糖醇10kg 普魯蘭4.5kg 硝酸甘油0.25kg 果膠0.12kg將麥芽糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；果膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述麥芽糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使麥芽糖醇的濃度為10％，普魯蘭的濃度為4.5％，果膠濃度為0.12％，制得基質(zhì)液；加入硝酸甘油。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中硝酸甘油含量為2.5毫克。
實施例22木糖醇15kg 普魯蘭1.5kg 單硝酸異山梨醇酯2kg右旋糖酐0.08kg將木糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；右旋糖酐單獨以純凈水充分溶脹后，與上述木糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使木糖醇的濃度為15％，普魯蘭的濃度為1.5％，右旋糖酐濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入單硝酸異山梨醇酯。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中單硝酸異山梨醇酯含量為20毫克。
實施例23磷酸鈉1.5kg 普魯蘭15kg 咖啡因5kg 魔芋膠0.15kg將磷酸鈉和普魯蘭各自加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；在普魯蘭溶液中加入咖啡因(粉碎至50微米以下)混勻；魔芋膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述磷酸鈉和普魯蘭藥液混合均勻后，加適量水，使磷酸鈉的濃度為1.5％，普魯蘭的濃度為15％，魔芋膠濃度為0.15％，制得藥液；超聲震蕩30分鐘脫氣；精確注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下1 10℃冷凍5分鐘后，零下10℃孵化5小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下25℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中咖啡因含量為50毫克。
實驗例24甘露醇1.5kg 普魯蘭1.5kg 丹參酚酸提取物10kg將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；加適量水，使甘露醇的濃度為1.5％，普魯蘭的濃度為1.5％，制得基質(zhì)液；加入丹參酚酸提取物。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中丹參酚酸提取物含量為100毫克。
實施例25天冬氨酸15kg 普魯蘭15kg 美沙酮1kg 瓊脂0.08kg將天冬氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；瓊脂單獨以純凈水充分溶脹后，與上述天冬氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使天冬氨酸的濃度為15％，普魯蘭的濃度為15％，瓊脂濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入美沙酮(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中美沙酮含量為10毫克。
實施例26谷氨酸9kg 普魯蘭2kg 哌甲酯1kg 瓜兒豆膠0.05kg將谷氨酸和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，至全部溶解后；瓜兒豆膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入哌甲酯(粉碎至50微米以下)混勻，與上述谷氨酸和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使谷氨酸的濃度為9％，普魯蘭的濃度為2％，瓜兒豆膠濃度為0.05％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；注入1毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下20℃孵化6小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中哌甲酯含量為10毫克。
實施例27乳糖醇5kg，普魯蘭3kg，可待因3kg 黃原膠0.12kg將乳糖醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述乳糖醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使乳糖醇的濃度為5％，普魯蘭的濃度為3％，黃原膠濃度為0.12％，制得基質(zhì)液；加入可待因(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃一小時冷凍后，零下30℃孵化10小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10℃至零上20℃條件下凍干，即得。每片制劑中可待因含量為30毫克。
實施例28羥丙基環(huán)糊精9kg，普魯蘭2kg，二氫埃托啡0.01kg 黃原膠0.1kg將羥丙基環(huán)糊精和普魯蘭混勻，加入純凈水室溫攪拌槳攪拌，轉(zhuǎn)速120轉(zhuǎn)/分鐘至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，加入二氫埃托啡(粉碎至50微米以下)混勻，與上述羥丙基環(huán)糊精和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使羥丙基環(huán)糊精的濃度為9％，普魯蘭的濃度為2％，黃原膠濃度為0.1％，制得藥液；轉(zhuǎn)入離心機中，以3500轉(zhuǎn)/分鐘，離心20分鐘除氣及使雜質(zhì)沉降完全；精確注入0.2毫升模具中，經(jīng)液氮噴淋制冷零下110℃冷凍5分鐘后，零下40℃孵化12小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下20℃至零上25℃條件下凍干，即得。每片制劑中二氫埃托啡含量為20微克。
實施例29甘露醇2kg，普魯蘭9kg，司來吉來1kg，黃原膠0.08kg將甘露醇和普魯蘭混勻，加入純凈水40度恒溫磁力攪拌，充分攪拌至全部溶解后；黃原膠單獨以純凈水充分溶脹后，與上述甘露醇和普魯蘭溶液混合均勻后，加適量水，使甘露醇的濃度為2％，普魯蘭的濃度為9％，黃原膠濃度為0.08％，制得基質(zhì)液；加入司來吉來1kg(粉碎至50微米以下)。真空0.5毫巴脫氣20分鐘，并使雜質(zhì)沉降完全，注入1毫升模具中，經(jīng)透平膨脹機制冷零下50℃1小時冷凍后，零下12℃孵化8小時，轉(zhuǎn)入凍干機，以0.5毫巴壓力，在零下10度至零上20度條件下凍干，即得。每片制劑中司來吉來含量為10毫克。
權(quán)利要求
1.一種口腔速溶制劑，該制劑由基質(zhì)和有效劑量的主藥制成，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑1-10重量份，普魯蘭1-10重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑2-5重量份，普魯蘭2-5重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑2重量份，普魯蘭9重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑3重量份，普魯蘭5重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑5重量份，普魯蘭5重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑5重量份，普魯蘭3重量份。
7.如權(quán)利要求1所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑的基質(zhì)包括骨架支持劑9重量份，普魯蘭2重量份。
8.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中有效劑量的主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中加入0.05-0.15重量份的黃原膠或0.05-0.15重量份的魔芋膠。
9.權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中有效劑量的主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中加入0.08或0.12重量份的黃原膠或0.08或0.12重量份的魔芋膠。
10.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中骨架支持劑是指甘露醇或甘氨酸。
11.如權(quán)利要求8所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中骨架支持劑是指甘露醇或甘氨酸。
12.如權(quán)利要求9所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中骨架支持劑是指甘露醇或甘氨酸。
13.如權(quán)利要求10所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中甘氨酸或甘露醇由下列物質(zhì)替換，糖類山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精或羥丙基環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉或硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸。
14.如權(quán)利要求11所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中甘氨酸或甘露醇由下列物質(zhì)替換，糖類山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精或環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉或硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸替換。
15.如權(quán)利要求12所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中甘氨酸或甘露醇由下列物質(zhì)替換，糖類山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精或環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉或硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸替換。
16.如權(quán)利要求13所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中黃原膠或魔芋膠由下列物質(zhì)替換，天然來源膠類右旋糖酐、海藻膠、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、角叉菜膠、果膠或合成高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮及多肽或多糖中的任一種或數(shù)種的混合物替換。
17.如權(quán)利要求14和15所述的口腔速溶制劑，其特征在于其中黃原膠或魔芋膠由下列物質(zhì)替換，天然來源膠類右旋糖酐、海藻膠、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、角叉菜膠、果膠或合成高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮及多肽或多糖中的任一種或數(shù)種的混合物替換。
18.一種口腔速溶制劑的制備方法，該方法為基質(zhì)和有效劑量主藥混合制成，其中基質(zhì)含有骨架支持劑1-10重量份，普魯蘭1-10重量份。
19.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑2-5重量份，普魯蘭2-5重量份。
20.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑2重量份，普魯蘭9重量份。
21.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑3重量份，普魯蘭5重量份。
22.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑5重量份，普魯蘭5重量份。
23.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑5重量份，普魯蘭3重量份。
24.如權(quán)利要求18所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法中基質(zhì)含有骨架支持劑9重量份，普魯蘭2重量份。
25.如權(quán)利要求18、19、20、21、22、23或24所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中骨架支持劑是指甘氨酸或甘露醇。
26.如權(quán)利要求25所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中甘氨酸或甘露醇由下列物質(zhì)替換，糖類山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、半乳糖、海藻糖、糊精或羥丙基環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉和硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸替換。
27.如權(quán)利要求25所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中有效劑量的主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中加入0.05-0.15重量份的黃原膠或0.05-0.15重量份的魔芋膠。
28.如權(quán)利要求25所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中有效劑量的主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中加入0.08重量份的黃原膠或0.08重量份的魔芋膠。
29.如權(quán)利要求25所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中有效劑量的主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中加入0.12重量份的黃原膠或0.12重量份的魔芋膠。
30.如權(quán)利要求27、28、29所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于其中黃原膠或魔芋膠可由天然來源膠類右旋糖酐、海藻膠、阿拉伯膠、瓜兒豆膠、瓊脂、羥甲基纖維素、角叉菜膠、果膠和合成高分子化合物聚乙烯吡咯烷酮及多肽或多糖中的任一種或數(shù)種的混合物替換。
31.如權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7所述的口腔速溶制劑的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟A.溶解將骨架支持劑和普魯蘭溶解于溶媒，形成基質(zhì)液，骨架支持劑濃度為1.5％-15％，普魯蘭濃度為1.5％-15％，恒溫充分攪拌，加入主藥；B.脫氣基質(zhì)液中的氣泡采用離心、真空或超聲脫氣法中一種或幾種的配合脫除；C.注模吸取藥液，加入模具中；D.速凍放入-40℃～-170℃的低溫環(huán)境中，使藥液迅速冷凍成為固體；E.凍干固體藥液，放入凍干機中，冷凍干燥凍干。
32.如權(quán)利要求31所述的口腔速溶制劑的制備方法，上述方法中速凍步驟之后加入冰晶孵化的步驟，即冷凍后的固體藥液，放入-10℃～-40℃的低溫環(huán)境中，時間為1～12小時。
33.如權(quán)利要求31或32所述的口腔速溶制劑的制備方法，其中基質(zhì)液中骨架支持劑的濃度優(yōu)選1.5％，3％，4％，5％，7％，9％，10％或15％。
34.如權(quán)利要求31或32所述的口腔速溶制劑的制備方法，其中基質(zhì)液中普魯蘭的濃度優(yōu)選1.5％。3％，4％，4.5％，5％，6％，7％，9％，10％或15％。
35.如權(quán)利要求31或32所述的口腔速溶制劑的制備方法，其中的骨架支持劑是指濃度為5％的甘露醇或10％的甘氨酸。
36.如權(quán)利要求33所述的口腔速溶制劑的制備方法，其中的骨架支持劑是指濃度為5％的甘露醇或10％的甘氨酸。
37.如權(quán)利要求34所述的口腔速溶制劑的制備方法，其中的骨架支持劑是指濃度為5％的甘露醇或10％的甘氨酸。
38.如權(quán)利要求31或32所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中的甘露醇或甘氨酸由下列物質(zhì)替換，糖類山梨醇、木糖醇、赤蘚糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥芽糖醇、木糖、棉籽糖、麥芽糖、葡萄糖、半乳糖、海藻糖、糊精或羥丙基環(huán)糊精；無機鹽磷酸鈉、氯化鈉或硅酸鋁；含有2個至12個碳原子的氨基酸丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、羥脯氨酸、異亮氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸替換。
39.如權(quán)利要求31或32所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中在基質(zhì)液中可加入黃原膠或魔芋膠，使其在基質(zhì)液中的濃度為0.05-0.15％。
40.如權(quán)利要求33所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中在基質(zhì)液中可加入黃原膠或魔芋膠，使其在基質(zhì)液中的濃度為0.05-0.15％。
41.如權(quán)利要求34所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中在基質(zhì)液中可加入黃原膠或魔芋膠，使其在基質(zhì)液中的濃度為0.05-0.15％。
42.如權(quán)利要求39所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中基質(zhì)液中黃原膠或魔芋膠的濃度為0.08％，0.1％或0.12％。
43.如權(quán)利要求40或41所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中基質(zhì)液中黃原膠或魔芋膠的濃度為0.08％，0.1％或0.12％。
44.如權(quán)利要求33或34所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中離心脫氣法采用離心機3500轉(zhuǎn)/分鐘，20分鐘脫氣；真空脫氣法采用0.5毫巴真空，脫氣脫氣法20分鐘；超聲法可采用超聲30分鐘完成脫氣。
45.如權(quán)利要求33或34所述的的口腔速溶制劑的制備方法，其中速凍步驟中冷凍溫度為-50℃條件下，冷凍需0.5-1小時；冷凍溫度為-110℃，冷凍時間3-5分鐘。
46.一種口腔速溶制劑，其特征在于該制劑由如下原料制成骨架支持劑2-5重量份，普魯蘭2-5重量份，西地那非2-5重量份。
47.如權(quán)利要求46所述的口腔速溶制劑，其特征在于該制劑由如下原料制成骨架支持劑5重量份，普魯蘭5重量份，西地那非5重量份。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種涉及輔料中包含普魯蘭的口腔速溶制劑及其生產(chǎn)方法?？谇凰偃苤苿┲邪ɑ|(zhì)和有效劑量的主藥，其中基質(zhì)主要由下列重量份的原料組成骨架支持劑1－10重量份，普魯蘭1－10重量份，主藥可以是溶于水也可以是不溶于水的藥物，當主藥為不溶于水或主要溶媒時，基質(zhì)中還可以加入增稠助懸劑；本發(fā)明口腔速溶制劑的制備方法包括溶解、脫氣、注模、速凍、凍干等步驟，上述方法中速凍之后還可以加入冰晶孵化步驟。本發(fā)明口腔速溶制劑成型性更好，表面更加光潔，易于脫模，不易破碎；對骨架成型劑的范圍和比例關(guān)系要求更加寬泛。
文檔編號A61K9/20GK1689649SQ20041003882
公開日2005年11月2日 申請日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月30日
發(fā)明者李和偉, 王洪飛, 王銘洲, 王林元 申請人:量子高科(北京)研究院有限公司