專利名稱：手性1,4－二胺及其鉑(Ⅱ)配合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類手性1，4-二胺和含有這類手性1，4-二胺為配體的新型鉑(II)配合物及其制備方法，以及所述鉑(II)配合物中典型化合物的體外抗腫瘤性質(zhì)。
背景技術(shù)：
由于手性分子具有不同的光學(xué)構(gòu)型，導(dǎo)致了它們與一些生物體作用時存在著巨大的差異，所以在藥物分子結(jié)構(gòu)中引入手性中心得到了人們極大的關(guān)注。在抗腫瘤鉑類藥物的研究中，手性二胺作為配體與金屬鉑(II)離子形成配合物后，其立體和空間上的差異，往往可改善藥物的性質(zhì)和療效。諸如已上市的藥物奧沙利鉑(Oxaliplatin)和庚鉑(Sunpla，SKI-2053R)以及一些正在臨床試驗(yàn)的藥物都含有手性二胺，因此設(shè)計(jì)和制備新型的手性二胺作為配體應(yīng)用于鉑類抗癌藥物的研發(fā)中是十分有益的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一類手性1，4-二胺化合物和以這類手性1，4-二胺為配體的鉑(II)類配合物，這些配合物具有低毒、較好水溶性和有效的抗腫瘤活性，可用于治療人類腫瘤。本發(fā)明公開了一類手性1，4-二胺化合物和以這類1，4-手性二胺為配體的鉑(II)配位化合物，其特征在于應(yīng)用手性1，4-二胺制備的鉑胺配陽離子與多種配陰離子反應(yīng)形成的鉑(II)配位化合物。該類手性1，4-二胺化合物由下面式(1)表示 其中式(1)中的手性1，4-二胺可以是旋光異構(gòu)體(2R)-2-烷氧基-1，4-丁二胺或其對映異構(gòu)體(S)-2-烷氧基-1，4-丁二胺，其中R基團(tuán)為C1-5的烷基。
以上述手性1，4-二胺為配體形成的鉑(II)配合物由下面式(2)和式(3)表示 其中式(2)和式(3)中的手性1，4-二胺可以是(2R)-2-烷氧基-1，4-丁二胺或[(2S)-2-烷氧基-1，4-T二胺，其中R基團(tuán)為C1-5的烷基；式(2)中的X基團(tuán)分別為氯離子、氯乙酸根、乙醇酸根；式(3)中的R’基團(tuán)為二齒羧酸類配體，分別為草酸根、丙二酸根、1，1-環(huán)丁二酸根、螯合乙醇酸根。本發(fā)明的鉑(II)配合物包括上述化學(xué)式所示的所有立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個目的是提供制備式(2)和式(3)所示的鉑(II)配合物的方法。在這些二價(jià)鉑配合物的合成中，它們首先是由四氯合鉑酸鉀與手性二胺配體作用得到含二鹵離子二胺配位的鉑化合物，由式(4)代表；然后在避光通氮?dú)鈼l件下，通過方法A使用銀離子(I)除去二鹵二胺合鉑(II)的鹵離子，所得中間體與一價(jià)堿金屬陽離子的相關(guān)羧酸鹽作用得到順-酸根·二胺合鉑(II)化合物；或通過方法B使用含有銀離子(I)的相關(guān)羧酸鹽與二鹵二胺合鉑(II)作用得到順-酸根·二胺合鉑(II)化合物。式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-離子，其中的R基團(tuán)為C1-5的烷基。
本發(fā)明還有一個目的是公開上述鉑(II)配合物中典型化合物對人結(jié)腸癌細(xì)胞和人肺癌細(xì)胞的體外抑制作用。
本發(fā)明有代表性的手性1，4-二胺化合物包括(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺；(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺；(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺；(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺；(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺；(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺；(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺；(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺；(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]；(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺；(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺)；(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺。
本發(fā)明有代表性的鉑(II)配合物包括順-二氯[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1a)；順-二氯[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2a)；順-二氯[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3a)；順-二氯[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4a)；順-二氯[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5a)；順-二氯[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6a)；順-二氯[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1a)；順-二氯[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2a)；順-二氯[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3a)；順-二氯[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4a)；順-二氯[(S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5a)；順-二氯[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6a)；順-草酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1b)；順-草酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2b)；順-草酸根[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3b)；順-草酸根[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4b)；順-草酸根[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5b)；順-草酸根[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6b)；順-草酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1b)；順-草酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2b)；順-草酸根[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3b)；順-草酸根[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4b)；順-草酸根[(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5b)；順-草酸根[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6b)；順-丙二酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1c)；順-丙二酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2c)；順-丙二酸根[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3c)；順-丙二酸根[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4c)；順-丙二酸根[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5c)；順-丙二酸根[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6c)；順-丙二酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1c)；順-丙二酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2c)；順-丙二酸根[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3c)；順-丙二酸根[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4c)；順-丙二酸根[(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5c)；順-丙二酸根[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6c)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5d)；順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6d)；順-乙醇酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1e)；順-乙醇酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2e)；順-乙醇酸根[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3e)；順-乙醇酸根[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4e)；順-乙醇酸根[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5e)；順-乙醇酸根[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5e)；順-乙醇酸根[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6e)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D1g)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D2g)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D3g)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D4g)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D5g)；順-二乙醇酸根[(2R)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為D6g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L1g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L2g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-異丙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L3g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L4g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-叔丁氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L5g)；順-二乙醇酸根[(2S)-2-新戊氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(略為L6g)。
手性2-烷氧基-1，4-丁二胺類化合物按下列合成路線制備，起始原料分別為具有光學(xué)活性的D-蘋果酸或L-蘋果酸。
由于使用了具有光學(xué)活性的起始原料，并且手性碳原子在所有反應(yīng)中得到保持，所以最終產(chǎn)物仍保留了旋光性質(zhì)。
本發(fā)明由下述實(shí)施例得到進(jìn)一步的闡述，但這些說明并不是限制本發(fā)明。
按本發(fā)明所制備的化合物的結(jié)構(gòu)已被不同的分析方法諸如紅外光譜、質(zhì)子核磁共振光譜和陽離子電噴霧質(zhì)譜所證實(shí)。
以下為本發(fā)明方法制備一些代表性化合物的實(shí)施例。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺和(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺的制備(1)蘋果酸二乙酯1的合成將100.00克D-蘋果酸或L-蘋果酸溶解在400毫升無水乙醇中，然后加入10毫升濃硫酸，回流反應(yīng)24小時。冷卻到室溫，加入120毫升新鮮的氨水，調(diào)節(jié)溶液pH＝7，有大量白色固體沉淀生成，過濾，無水乙醇洗滌，合并濾液和洗滌液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。減壓蒸餾120℃(2-3mmHg)，得到淺黃色餾分95.15克(64.5％)。
(2)2-乙氧基蘋果酸二乙酯2的合成30.00克1和115.00克碘乙烷混合，然后分批加入氧化銀，每次14.50克(共加6次)，攪拌，慢慢加熱反應(yīng)。當(dāng)加入2/3的氧化銀時，向反應(yīng)液中補(bǔ)充加入50.00克碘乙烷。加料結(jié)束后繼續(xù)回流反應(yīng)2小時，冷卻，常壓蒸餾回收未反應(yīng)的碘乙烷，然后加入冷的干乙醚萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥數(shù)小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醚，得棕紅色液體，然后減壓蒸餾得到無色有機(jī)液體22.49克(65.3％)。
(3)2-乙氧基-1，4-丁二醇3的合成7.10克氫化鋁鋰加入到300毫升無水四氫呋喃中，回流20分鐘，停止加熱，滴加20毫升化合物2(23.70克)的四氫呋喃溶液，1小時滴加完畢，繼續(xù)回流反應(yīng)4小時。冷卻，然后滴加820毫升乙醚，4N NaOH溶液20毫升。然后再加入200毫升乙醚，過濾，用乙醚洗滌沉淀，合并濾液和洗滌液，無水硫酸鎂干燥過夜。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，得到11.25克棕紅色液體(77.2％)。
(4)2-乙氧基-1，4-丁二對甲苯磺酸酯4的合成9.50克3溶解在170毫升吡啶中，然后加入28.15克對甲苯磺酰氯，0℃下攪拌反應(yīng)5小時，溶液呈紅色懸濁液。冰箱中冷凍過夜，有大量無色晶體析出，然后在冰水浴條件下加入340毫升蒸餾水，溶液呈橙紅色懸濁液，冰箱中冷藏過夜，底部有粘狀液體析出，傾析出上層清液過濾，底部粘狀液體用丁醇多次重結(jié)晶有粉白色固體析出，母液濃縮后繼續(xù)冷凍結(jié)晶可繼續(xù)得到部分產(chǎn)物，真空干燥后共計(jì)10.97克(35.01％)。
(5)2-乙氧基-1，4-丁二胺7的合成10.97克4溶于100毫升N，N-二甲酰胺中，然后加入3.30克疊氮酸鈉，控溫60℃反應(yīng)12小時，冷卻到室溫，然后加入200毫升水。用乙醚100毫升/次萃取3-4次，然后用水150毫升/次洗滌兩次，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥過夜后，除去溶劑，得到3.65克淺黃色液體5。不做提純直接用于下步高壓氫化，氫化條件起始?xì)鋲?0個大氣壓，0.5克5％的Pd/C，無水乙醇200毫升，反應(yīng)5-10小時。反應(yīng)結(jié)束后，過濾除去Pd/C催化劑，并用少量無水乙醇洗滌催化劑，合并濾液和洗滌液，濃縮大部分溶劑得到油狀物6，然后用濃鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH呈酸性，加入丙酮有晶體析出，過濾用丙酮洗滌，真空干燥得到白色晶體3.25克(63.6％)。
IR(KBr)3032(NH3+)，2010，1608，1497(δNH3+)，1163，1076，1032(C-O)cm-11H-NMR(D2O/TMS)δ3.74(m，1H)，3.55-3.52(m，2H)，3.15-3.13(m，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.94-2.92(m，1H)，1.87-1.86(m，2H)，1.11-1.07(m，3H)ESI-MS m/z[M-2Cl-H]+＝133(100％)。
右旋對映體[α]D25＝+10.88(c＝1.0，H2O)，左旋對映體[α]D25＝-10.82(c＝1.0，H2O)。
其它手性1，4-二胺化合物也按實(shí)施例1所述的方法制備。
實(shí)施例2合成順-二氯[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入氯化鈉(0.24克，4毫摩爾)，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮，冷卻，有淺黃色晶體析出，過濾，用水、乙醇、乙醚反復(fù)洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品0.21克(27.3％)。
IR(KBr)3456m(br)，3256s，3220s，3177m，3132m，2971m，2942m，1601m，1449w，1384m，1210m，1094s1H-NMR(D2O/TMS)δ2.11-2.22(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.83(m，2H)，3.25(s，3H)，3.90(m，1H)ESI-MS m/z[M-Cl-+H2O]+＝366(100％)實(shí)施例3合成順-二氯[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)、硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入水(50毫升)，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入氯化鈉(0.24克，4毫摩爾)，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮，冷卻，有淺黃色晶體析出，過濾，用水、乙醇、乙醚反復(fù)洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品0.22克(27.6％)。
IR(KBr)3452m(br)，3229s，3207s，3132m，3065m，2985m，2932m，1596m，1562m，1448w，1384s，1227m，1096s1H-NMR(D2O/TMS)δ1.01-1.05(m，3H)，2.08-2.20(m，2H)，2.66-2.75(m，2H)，2.78-2.86(m，2H)，3.48-3.52(m，3H)，4.05(m，1H)ESI-MS m/z[M-Cl-+H2O]+＝381(100％)實(shí)施例4合成順-二氯[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)
順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(0.57克，1毫摩爾)、硝酸銀(0.34克，2毫摩爾)混合加入水(50毫升)，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入氯化鈉(0.12克，2毫摩爾)，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮，冷卻，有淺黃色晶體析出，過濾，用水、乙醇、乙醚反復(fù)洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品0.10克(26.0％)。
IR(KBr)3448m(br)，3229s，3202s，3131m，3061m，2931m，1595m，1561m，1461w，1330m，1227s，1212s，1107s，1095s1H-NMR(D2O/TMS)δ2.22-2.25(m，2H)，2.68-2.77(m，2H)，2.85(m，2H)，3.25(m，3H)，3.91(m，1H)ESI-MS m/z[M-Cl-+H2O]+＝366(100％)實(shí)施例5合成順-二氯[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(0.58克，1毫摩爾)、硝酸銀(0.34克，2毫摩爾)混合加入水(50毫升)，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入氯化鈉(0.12克，2毫摩爾)，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮，冷卻，有淺黃色晶體析出，過濾，用水、乙醇、乙醚反復(fù)洗滌，真空干燥，得產(chǎn)品0.10克(25.1％)。
IR(KBr)3444m(br)，3255s，3220s，3177m，2971w，1601m，1449w，1384vs，1210m，1184m，1094m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.10(m，3H)，2.06-2.22(m，2H)，2.64-2.76(m，2H)，2.83(m，2H)，3.48(m，2H)，4.04(m，2H)ESI-MS m/z[M-Cl-+H2O]+＝381(100％)實(shí)施例6合成順-草酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的草酸銀(0.61克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.27克(33.7％)。
IR(KBr)3446m(br)，3231m，3138m，2941w，1691s，1669vs，1390s，1241m，1095m1H-NMR(D2O/TMS)δ2.13-2.21(m，2H)，2.70-2.75(m，2H)，2.87(m，2H)，3.26(m，3H)，3.85(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝424(100％)實(shí)施例7合成順-草酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的草酸銀(0.61克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.15克(18.1％)。
IR(KBr)3441m(br)，3230m，3137m，2972w，2941w，2880w，1690s，1668vs，1391s，1236m，1096m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.08(m，3H)，2.11-2.19(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.84-2.87(m，2H)，3.48-3.50(m，3H)，4.00(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝438(100％)
實(shí)施例8合成順-草酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(0.85克，1.5毫摩爾)與新制的草酸銀(0.46克，3毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.15克(24.9％)。
IR(KBr)3451m(br)，3238m，3193m，3155m，2977w，1692s，1668vs，1388s，1095m1H-NMR(D2O/TMS)δ2.10-2.17(m，2H)，2.67-2.75(m，2H)，2.84(m，2H)，3.24(m，3H)，3.83(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝424(100％)實(shí)施例9合成順-草酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，1.5毫摩爾)與新制的草酸銀(0.46克，3毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.20克(31.3％)。
IR(KBr)3411m(br)，3208s，3112m，3155m，2965w，2921w，1694s，1672vs，1398s，1189m，1098m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.03(m，3H)，2.03-2.17(m，2H)，2.64-2.85(m，4H)，3.45(m，2H)，3.96(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝438(100％)實(shí)施例10合成順-丙二酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的丙二酸銀(0.63克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氨氣反應(yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.20克(24.1％)。
IR(KBr)3441m(br)，3219m，3127m，2947w，1626vs，1387s，1094m1H-NMR(D2O/TMS)δ2.17(m，2H)，2.68-2.70(m，2H)，2.87-2.88(m，2H)，3.27(m，3H)，3.51-3.57(m，2H)，3.83(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝438(100％)實(shí)施例11合成順-丙二酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的丙二酸銀(0.63克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.21克(24.5％)。
IR(KBr)3442m(br)，3212m，3122m，2972m，2940w，1667s，1643vs，1384s，1247m，1097m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.04-1.06m(3H)，2.13(m，2H)，2.67-2.75(m，2H)，2.81-2.84(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，3.51-3.60(m，2H)，3.95(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝452(100％)實(shí)施例12合成順-丙二酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的丙二酸銀(0.63克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.10克(12.0％)。
IR(KBr)3441m(br)，3219m，3128m，3155m，2947w，1627vs，1387s，1288w，1240m，1227m，1094m1H-NMR(D2O/TMS)δ2.15(m，2H)，2.67-2.73(m，2H)，2.85(m，2H)，3.26(m，3H)，3.59(m，2H)3.93(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝438(100％)實(shí)施例13合成順-丙二酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的丙二酸銀(0.63克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.27克(31.5％)。
IR(KBr)3441m(br)，3219m，3128m，3155m，2947w，1627vs，1387s，1288w，1240m，1227m，1094m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.07(m，3H)，2.12(m，2H)，2.68-2.85(m，4H)，3.49-3.56(m，4H)，3.95(m，1H)ESI-MS m/z[M+H]+＝430(100％)實(shí)施例14合成順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的1，1-環(huán)丁二酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.26克(28.6％)。
IR(KBr)3444s(br)，3138m，2947w，1627vs，1459w，1384vs，1252w，1221m，1115m，1096m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.74-1.81(m，2H)，2.11-2.15(m，2H)，2.71-2.80(m，6H)，2.87(m，2H)，3.27(m，3H)，3.82(m，1H)ESI-MS m/z[M+H]+＝456(100％)實(shí)施例15合成順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的1，1-環(huán)丁二酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.22克(23.4％)。
IR(KBr)3444s(br)，3138m，2947w，1627vs，1459w，1384vs，1252w，1221m，1115m，1096m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.02-1.06(m，3H)，1.70-1.77(m，2H)，2.05-2.13(m，2H)，2.66-2.78(m，6H)，2.84(m，2H)，3.46(m，3H)，3.95(m，1H)ESI-MS m/z[M+H]+＝470(100％)實(shí)施例16合成順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與新制的1，1-環(huán)丁二酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.32克(35.2％)。
IR(KBr)3445m(br)，3229s，3138m，2947w，1627vs，1459w，1384vs，1252w，1221m，1115m，1096m
1H-NMR(D2O/TMS)δ1.77(m，2H)，2.15(m，2H)，2.71-2.82(m，6H)，2.87(m，2H)，3.27(m，3H)，3.82(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝478(100％)實(shí)施例17合成順-1，1-環(huán)丁二酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的1，1-環(huán)丁二酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，析出白色固體。冷卻，過濾，干燥，得白色粉末0.22克(23.4％)。
IR(KBr)3454br，3237sh，3109m，2967w，1654vs，1614vs，1374vs，1225w，1112m，1098m1H-NMR(D2O/TMS)δ1.02(m，3H)，1.73(m，2H)，2.02-2.07(m，2H)，2.66-2.86(m，8H)，3.46(m，2H)，3.94(m，1H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝492(100％)實(shí)施例18合成順-乙醇酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)和氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.16克(20.7％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ2.20-2.34(m，2H)，2.79-2.90(m，2H)，2.94-3.02(m，2H)，3.39(m，3H)，3.94(m，1H)，4.09-4.11(m，2H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝410(100％)；實(shí)施例19合成順-乙醇酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)和氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.25克(31.2％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ1.20(m，3H)2.25-2.36(m，2H)，2.83(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，3.58-3.64(m，2H)，4.14(m，1H)，4.18-4.21(m，2H)ESI-MS m/z[M+H2O+H]+＝420(100％)；實(shí)施例20合成順-乙醇酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)和氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.27克(34.9％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ2.20-2.35(m，2H)，2.79-2.91(m，2H)，2.95-3.02(m，2H)，3.39(m，3H)，3.94(m，1H)，4.10-4.11(m，2H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝410(100％)；實(shí)施例21合成順-乙醇酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，濾液中加入乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)和氫氧化鈉(0.16克，4毫摩爾)的水溶液，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.17克(21.2％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ1.03-1.06(m，3H)2.17-2.18(m，2H)，2.66-2.67(m，2H)，2.76-2.83m，2H)，3.47-3.51(m，2H)，3.96-4.05(m，3H)ESI-MS m/z[M+H]+＝402(100％)；實(shí)施例22合成順-二乙醇酸根[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，稱取乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)溶于少量水，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為8-9，加入濾液中，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.16克(34.6％按乙醇酸的量算)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ2.18-2.26(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，2.86-2.88(m，2H)，3.28(m，3H)，3.88(m，1H)，3.94-4.00(m，4H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝486(100％)；[M-OCOCH2OH+H2O]+＝406(80％)實(shí)施例23合成順-二乙醇酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，稱取乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)溶于少量水，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為8-9，加入濾液中，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.12克(25.1％按乙醇酸的量算)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ1.08-1.11(m，3H)，2.15-2.25(m，2H)，2.68-2.72(m，2H)，2.81-2.89(m，2H)，3.45-3.57(m，2H)，3.93-4.12(m，5H)ESI-MS m/z[M-OCOCH2OH+H2O]+＝420(10％)；[M+Na]+＝500(80％)實(shí)施例24合成順-二乙醇酸根[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)
順-二碘[(2S)-2-甲氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.13克，2毫摩爾)與硝酸銀(0.68克，4毫摩爾)混合加入50毫升水，40℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，硅藻土輔助過濾，稱取乙醇酸(0.15克，2毫摩爾)溶于少量水，用氫氧化鈉水溶液調(diào)pH為8-9，加入濾液中，40℃下避光反應(yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇，析出固體，過濾，將濾液濃縮，為黃色油狀物，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.18克(38.9％按乙醇酸的量算)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ2.17-2.26(m，2H)，2.66-2.78(m，2H)，2.86(m，2H)，3.28(m，3H)，3.90-4.00(m，5H)ESI-MS m/z[M+Na]+＝486(100％)；[M-OCOCH2OH+H2O]+＝406(80％)實(shí)施例25合成順-二氯乙酸根[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2R)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的二氯乙酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.17克(16.5％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ1.04-1.08(m，3H)，2.10-2.26(m，2H)，2.67-2.69(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，3.44-3.51(m，2H)，3.90-4.11(m，5H)ESI-MS m/z[M-OCOCH2Cl+H2O]+＝438(100％)實(shí)施例26合成順-二氯乙酸根[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)順-二碘[(2S)-2-乙氧基-1，4-丁二胺]合鉑(II)(1.16克，2毫摩爾)與新制的二氯乙酸銀(0.72克，4毫摩爾)混合加入100毫升水，50℃下避光通氮?dú)夥磻?yīng)24小時，將溶液濃縮近干，加入乙醇和乙醚，有大量固體析出，過濾，迅速抽干，得易吸潮的固體0.12克(11.6％)。
IR(KBr)極易吸潮無法壓片檢測1H-NMR(D2O/TMS)δ1.04-1.09(m，3H)，2.11-2.26(m，2H)，2.68-2.69(m，2H)，2.77-2.86(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.90-4.11(m，5H)ESI-MS m/z[M-OCOCH2Cl+H2O]+＝438(100％)注因Pt元素豐度較高的同位素有194Pt、195Pt和196Pt，所以上述化合物ESI-MS質(zhì)譜的準(zhǔn)分子離子峰都有三個豐度較高的同位素峰一些典型鉑(II)配合物對A549人肺癌細(xì)胞和HCT-116人結(jié)腸癌細(xì)胞的體外抑制作用單體化合物療效評價(jià)
實(shí)驗(yàn)方法SRB比色法細(xì)胞株A549人肺癌細(xì)胞，HCT-116人結(jié)腸癌細(xì)胞實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)藥物濃度分為100，10，1，0.5，0.1(ug/ml)五組。根據(jù)療效評價(jià)計(jì)算抑制率。觀察在不同濃度下藥物對腫瘤細(xì)胞生長的抑制情況。
有關(guān)化合物對兩種腫瘤細(xì)胞的體外抑制率數(shù)據(jù)分見表1和表2。
表1.化合物對A549細(xì)胞的生長抑制作用

表2.化合物對HCT-116細(xì)胞的生長抑制作用

有關(guān)化合物對相應(yīng)的腫瘤細(xì)胞IC50值圖見說明書附圖，其中

圖1為化合物對A549細(xì)胞IC50值，圖2為化合物對HCT-116細(xì)胞IC50值。
權(quán)利要求
1.一類具有光學(xué)活性的1，4-二胺化合物，其光學(xué)異構(gòu)體，其特征在于該類化合物由式(1)表示 其中式(1)中的手性1，4-二胺可以是旋光異構(gòu)體(2R)-2-烷氧基-1，4-丁二胺或其對映異構(gòu)體(2S)-2-烷氧基-1，4-丁二胺，其中R基團(tuán)為C1-5的烷基。
2.一類具有有效抗癌活性鉑(II)配位化合物，其立體異構(gòu)體，其特征在于該類化合物由式(2)和式(3)表示 其中式(2)和式(3)中作為配體的手性1，4-二胺如同權(quán)利要求1所定義，式(2)中的X基團(tuán)分別為氯離子、氯乙酸根、乙醇酸根，式(3)中的R’基團(tuán)為二齒羧酸類配體，分別為草酸根、丙二酸根、1，1-環(huán)丁二酸根、螯合乙醇酸根。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所定義的鉑(II)配合物的制備方法，其特征在于將式(4)代表的二鹵素離子二胺配位的鉑(II)化合物在避光通氮?dú)鈼l件下，通過使用銀(I)離子除去二鹵二胺合鉑(II)中的鹵素離子，得到權(quán)利要求2所定義的鉑(II)化合物； 其中式(4)中的Hal代表Cl-、Br-和I-離子，R基團(tuán)按權(quán)利要求1中的式(1)所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鉑(II)配合物的抗腫瘤活性，其特征在于這一類鉑(II)配合物對人體結(jié)腸癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的有效抑制作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類手性1，4－二胺化合物和以這類手性1，4－二胺為配體的具有有效抗腫瘤活性的鉑(II)配位化合物，其特征在于應(yīng)用手性1，4－二胺制備的鉑胺配陽離子與多種配陰離子反應(yīng)形成的鉑(II)配位化合物，披露了手性1，4－二胺及其鉑(II)配合物的制備方法和典型鉑(II)配合物對人體結(jié)腸癌細(xì)胞和肺癌細(xì)胞的體外抑制作用。以手性1，4－二胺為配體形成的鉑(II)配合物由上式(1)和式(2)表示，其中式(1)和式(2)中的手性1，4－二胺可以是(2R)－2－烷氧基－1，4－丁二胺或(2S)－2－烷氧基－1，4－丁二胺，其中R基團(tuán)為C
文檔編號A61P35/00GK1613844SQ200410041749
公開日2005年5月11日 申請日期2004年8月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月20日
發(fā)明者茍少華, 崔凱, 諸海濱, 黃偉 申請人:南京大學(xué)