專利名稱：一種治療冠心病的中藥組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療冠心病的中藥復方組合物及其用途。
背景技術(shù)：
冠心病是人類特別是中老年人的常見病和多發(fā)病，是引起全球人類死亡的第一位疾病。隨著人類社會老齡化、經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高，發(fā)病率日趨增加和逐漸低齡化。目前在臨床上有許多的冠心病治療藥物，但在這些藥物中有的療效好但副作用大，有的雖然療效好副作用小，但價格昂貴。冠心病是一種慢性病，需長期服藥，這給患者帶來了一定的經(jīng)濟負擔，臨床急需一種安全、有效、成本低的冠心病治療藥物。
三七總皂苷是從三七中提取的有效成份，主要成份為人參皂苷Rb1、Rg1、三七皂苷R1等。藥理研究表明，三七總皂苷具有抗心肌缺血、抗缺血性腦損傷、抑制血小板聚集、降低血粘度、抗體內(nèi)外血栓形成等作用，對心腦血管缺血性病癥療效較好。以三七總皂苷為有效成份的“血塞通片”、“血塞通顆?！薄ⅰ把z囊”、“血塞通軟膠囊”、“血塞通注射液”、“血塞通粉針”也已批準上市，已廣泛用于臨床。
中醫(yī)學認為，冰片可去腐生肌、消腫止痛，故多用于口瘡、癰腫，現(xiàn)代醫(yī)學試驗證明，冰片有抗菌、消炎、止痛作用。冰片作為一味常用中藥，具有“通諸竅、散郁火”之功。近年來也有報道冰片在藥理學試驗中對循環(huán)系統(tǒng)有效，但中醫(yī)傳統(tǒng)認為“獨行則勢弱，佐使則有功”，目前在臨床上尚未單獨應(yīng)用冰片治療心腦血管疾病，臨床上多作為佐使藥，用其“芳香走竄，引藥上行”。(劉養(yǎng)風等，冰片的藥理學研究進展，中醫(yī)藥學報2003年第31卷第6期)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的治療冠心病的藥物。
發(fā)明人在對三七總皂苷的研究中驚奇地發(fā)現(xiàn)，當其加入冰片聯(lián)合使用時，療效得到了明顯的提高，盡管現(xiàn)有技術(shù)中報道冰片與其它中藥的配伍使用有佐使的功效，對藥物的療效有一定的促進作用，但未見有三七總皂苷和冰片聯(lián)合使用的報道，而本發(fā)明中由于加入了冰片，藥理療效的增加之大卻是驚人的，超乎預(yù)料，試驗數(shù)據(jù)顯示冰片的加入不只是佐使的作用，兩者合用達到了協(xié)同療效。由于冰片的加入，三七總皂苷的療效得到很大的提高，在臨床上的用量可減少，這不僅降低了用藥成本，還可減少副作用。
詳細的技術(shù)方案如下本發(fā)明的藥物組合物，由作為藥物活性成分的三七總皂苷和冰片及藥用輔料組成。
其中三七總皂苷和冰片的重量比優(yōu)選為5～15∶1；進一步優(yōu)選8～10∶1；最優(yōu)選9∶1。
藥用輔料即為通常所說的藥學上可接受的載體，是指一種或幾種惰性的、非毒性的固體或液體填充物、稀釋劑、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、散劑、分散片、栓劑、軟膠囊、口服液、混懸劑、注射液等藥劑學上常用的劑型。
優(yōu)選的劑型為片劑或膠囊，口服用藥片和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如填充物、稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑?？砂凑毡绢I(lǐng)域中熟知的方法進行制備。
由于治療冠心病往往需要快速起效，因此本發(fā)明組合物還優(yōu)選的劑型為滴丸劑，滴丸的基質(zhì)優(yōu)選自聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠中的一種或幾種。
以上活性劑的劑量將因配方而異，一般地，單位制劑中含三七總皂苷為1mg～100mg。當制成滴丸時，每顆滴丸中三七總皂苷的量優(yōu)選為5～20mg，冰片為0.6～4mg；更優(yōu)選的量為在每顆滴丸中三七總皂苷的量為10mg，冰片為1.2mg。
本發(fā)明的組合物用于治療冠心病。
以下是本發(fā)明的藥物組合物的部分藥理學試驗及數(shù)據(jù)1.試驗藥品及儀器本發(fā)明藥物組合物的滴丸(以下簡稱冰七滴丸)丸重25mg/丸，每丸含三七總皂苷10mg、冰片1.2mg。每日3次，每次5粒。
三七總皂苷片(血塞通片)由云南特安吶制藥股份有限公司提供，國藥準字Z53020180。批號200208205756，片重0.15g，每片含三七總皂苷50mg。每日3次，每次1-2片。
2.試驗動物雜種犬，由合肥市動物市場購買；昆明種小鼠和Wistar大鼠，均由安徽醫(yī)科大學動物中心提供，合格證號皖醫(yī)實動準第01、03號。
3.試驗條件室溫18～22℃(空調(diào)控制) 濕度55～65％4.藥物的配制方法按劑量稱取冰七滴丸，以0.5％CMC-Na溶液為溶劑，配成適當濃度備用。
5.試驗方法與結(jié)果5.1對麻醉犬心臟血流動力學的影響5.1.1試驗方法試驗選用健康雜種犬，體重8～12kg，雌雄各半，雌性未孕。各犬在3％戊巴比妥鈉靜脈麻醉下，取仰臥位固定。頸部正中切口，暴露并切開氣管，接氣管插管以備人工呼吸；分離左側(cè)頸靜脈以備冠狀靜脈竇插管進行血氧含量測定；手術(shù)分離左側(cè)股動脈，接水銀檢壓計直接描記血壓；分離右股動脈以備采血進行動脈血氧含量測定；分離左股靜脈接輸液瓶，以補充丟失的體液；四肢皮下固定針式電極，描記標準肢體II導聯(lián)的心電圖，以計算心率；然后動物取前肢右臥位，胸前區(qū)去毛，于左四、五肋間，沿第四肋下緣切開皮膚，鈍性分離肌肉，暴露胸膜后，接人工呼吸機，充分止血后切開胸膜，提起心包膜切開并作心包床，小心分離冠狀動脈左旋支和主動脈根部后留預(yù)置線，根據(jù)冠狀動脈和主動脈的粗細，選擇合適的電磁流量計探頭進行調(diào)試；從右頸靜脈插管至冠狀靜脈竇(心導管內(nèi)注入肝素抗凝)；冠狀動脈和主動脈按上合適的電磁流量計探頭。腹部正中切口，找出十二指腸以備給藥。上述操作結(jié)束后，靜脈注射肝素進行全身肝素化(5mg/kg)。肝素化后，再次檢查有無出血并充分止血后，穩(wěn)定30分鐘。記錄并記錄血壓、心電圖和冠狀動脈、主動脈流量，股動脈和冠狀靜脈竇取血進行血氣分析等，作為給藥前的正常值。根據(jù)不同組別和劑量給藥后，再于給藥后20、40、60、90、120和150分鐘分別測定冠狀靜脈竇、主動脈血流量、血壓和心電圖等，并于給藥后40分鐘和60分鐘采血測冠狀靜脈竇和主動脈血氧含量。實驗結(jié)束后，取出心臟稱重。根據(jù)結(jié)果，將血壓、心率、冠狀動脈血流量及血氧含量、主動脈血流量及血氧含量進行統(tǒng)計學處理，并根據(jù)公式計算出心搏出量、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)、左室作功、每分鐘百克心肌血流量、冠脈阻力、總外周阻力、心肌耗氧量、心肌氧利用率及心肌耗氧指數(shù)等。結(jié)果進行統(tǒng)計學處理后，列于表1～7。
給藥方法犬實驗時將冰七滴丸和三七總皂苷片(以下簡稱總苷片)，用蒸餾水配成適當濃度灌胃給藥，劑量分別為冰七滴丸小劑量組(三七總皂苷8.4、冰片1.0mg.kg-1)、中劑量組(三七總皂苷16.8、冰片2.0mg.kg-1)和大劑量組(三七總皂苷33.6、冰片4.0mg.kg-1)(按公斤體重計算，相當于臨床人用量168mg的3、6和12倍)；三七總苷片為30mg.kg-1/人(按公斤體重計算，相當于臨床人用量300mg的6倍)。
6.1.2試驗結(jié)果主動脈血流量、冠狀動脈血流量、心搏出量、心臟指數(shù)、心搏指數(shù)、左室作功、每分鐘百克心肌血流量、冠脈阻力、總外周阻力、心肌耗氧量、心肌氧利用率及心肌耗氧指數(shù)等結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計學處理后列于表1～6。
表1冰七滴丸對犬冠脈流量(ml/min)、心輸出量(L/min)的影響(n＝6)

與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01與總皂苷片組比較ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01
表2冰七滴丸對犬冠脈阻力(mmHg/ml/100g/min)、總外周阻力(達因.s.cm3)的影響(n＝6)

與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01與總皂苷片組比較ΔP＜0.05
表3冰七滴丸對犬心搏出量(ml/beat)、心搏指數(shù)(L/beat/m2)的影響(n＝6)

與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01
表4冰七滴丸對犬心臟指數(shù)(L/min/m2)、左室作功(kg.m/min/m2)的影響(n＝6)

與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01與總皂苷片組比較ΔP＜0.05
表5冰七滴丸對犬每分鐘百克心肌血流量(ml/100g/min)、心肌耗氧指數(shù)的影響(n＝6)

與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01與總皂苷片組比較ΔP＜0.05 ΔΔP＜0.01
表6.冰七滴丸對犬心肌耗氧量(ml/100g/min)、心肌氧利用率(％)的影響(n＝6)給藥后不同時間(min)劑量指標 組別給藥前(mg.kg-1) 40 90溶媒對照組 等容量 13.52±5.93 12.35±6.05 13.05±7.20總皂苷片組 30.0 9.08±5.31 11.78±3.28*12.89±3.72*心肌滴丸組小8.40 8.05±2.60 10.67±2.72 9.37±5.50耗氧量滴丸組中16.80 15.12±9.24 20.31±11.79*21.66±7.44**Δ滴丸組大33.60 16.97±6.87 19.67±8.00 24.51±12.80*溶媒對照組 等容量 48.66±23.4246.65±21.91 51.37±26.50總皂苷片組 30.0 23.20±12.8028.12±5.55 36.45±10.76*心肌滴丸組小8.40 20.94±8.91 27.82±11.36 27.53±13.09氧利用率滴丸組中16.80 37.75±24.1239.42±25.66 56.59±22.69滴丸組大33.60 36.10±14.5634.60±14.11 44.78±18.70*與給藥前比較*P＜0.05**P＜0.01與總皂苷片組比較ΔP＜0.05從表1可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加冠脈流量和心輸出量的趨勢。
冰七滴丸中劑量組(16.80mg)在60min時的冠脈流量明顯高于三七總皂苷片組(30mg)(p＜0.05)。冰七滴丸大劑量組(33.60mg)在60min和90min時的冠脈流量明顯高于三七總皂苷片組(30mg)(p＜0.01和p＜0.05)。
冰七滴丸大劑量組(33.60mg)在90min時的心輸出量明顯高于三七總皂苷片組(30mg)(p＜0.05)。其它劑量組與三七總皂苷片組無顯著性差異。
從表2可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有降低總外周阻力和冠脈阻力的趨勢。
冰七滴丸小劑量組(8.40mg)的冠脈阻力降低與三七總皂苷片組有顯著性差異(p＜0.05)。但中劑量組(16.80mg)和大劑量組(33.60mg)與三七總皂苷片組無顯著性差異。
從表3可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加心搏出量和心搏指數(shù)的趨勢。但冰七滴丸和三七總皂苷片無顯著性差異。
從表4可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加心臟指數(shù)和左室作功的趨勢。
冰七滴丸大劑量組(33.60mg)在增加心臟指數(shù)方面與三七總皂苷片有顯著性差異(p＜0.05)。其它劑量組與三七總皂苷片組無顯著性差異。
在左室作功方面冰七滴丸和三七總皂苷片無顯著性差異。
從表5可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加每分鐘百克心肌血流量和降低心肌耗氧指數(shù)的趨勢。
在增加每分鐘百克心肌血流量方面，冰七滴丸中劑量組(16.80mg)和大劑量組(33.60mg)與三七總皂苷片組有顯著性差異(p＜0.05或0.01)。冰七滴丸小劑量組(8.40mg)與三七總皂苷片組無顯著性差異。
在降低心肌耗氧指數(shù)方面，冰七滴丸和三七總皂苷片無顯著性差異。
從表6可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加心肌耗氧量和心肌氧利用率的趨勢。
從表1～6中數(shù)據(jù)可以看出冰七滴丸和三七總皂苷片均有增加冠狀動脈和主動脈的血流量、增加每分鐘百克心肌血流量、增加心搏出量、降低總外周阻力和冠脈阻力、降低心肌耗氧指數(shù)，增加心肌氧利用率的趨勢，并且冰七滴丸有些療效指標優(yōu)于三七總皂苷片的療效指標。
從以上的藥理學試驗數(shù)據(jù)可看出，三七總皂苷與冰片聯(lián)合用藥可產(chǎn)生意料不到的協(xié)同作用。盡管以上藥理學試驗所用的劑型為滴丸，但由于給藥途徑是灌胃，因此可以推測，如果制成其它的劑型如口服片劑或膠囊同樣可達到此療效，同樣具有協(xié)同作用。
為了在臨床上既快速起效，又服用方便，因此本發(fā)明復方組合物最優(yōu)選的劑型為滴丸。
以下實施例旨在進一步說明，并不對本發(fā)明范圍加以限制。
具體實施例方式
實施例1滴丸及其制備方法組分 用量(g/粒)三七總皂苷 0.005冰片 0.0006聚乙二醇 0.35總重0.046g制備工藝取三七總皂苷粉碎，過100目篩，備用。取聚乙二醇置水浴上加熱熔融，在不斷攪拌下加入冰片細粉，待溶解后加入上述三七總皂苷，待混合均勻后即倒入已預(yù)熱的滴丸機內(nèi)，保持溫度80℃，以每分鐘50滴的速度滴入冷卻的(8℃)甲基硅油中，制成滴丸，選丸，包裝即得。
實施例2滴丸及其制備方法組分用量(g/粒)
三七總皂苷 0.01冰片 0.0012聚乙二醇 0.03總重0.041g制備方法同實施例1。
實施例3片劑及其制備方法組分 量(g/粒)三七總皂苷 0.05g冰片 0.006g微晶纖維素 0.15g羧甲基淀粉鈉 0.05g聚維酮 適量硬脂酸鎂 0.015g總重0.271g制備工藝取三七總皂苷粉碎，過100目篩，備用。取微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉，與三七總皂苷總皂苷混合均勻后，加入適量聚維酮溶液，制軟材，過14目篩制粒，60℃鼓風干燥，干顆粒用16目篩整粒。將冰片細粉溶于少量乙醇中，噴在干顆粒上，密閉過夜。將硬脂酸鎂加入上述顆粒中，混勻，壓片即得。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的藥物組合物，其特征是由作為藥物活性成分的三七總皂苷和冰片及藥用輔料組成。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中三七總皂苷和冰片的重量比為5～15∶1。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中三七總皂苷和冰片的重量比為8～10∶1。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中三七總皂苷和冰片的重量比為9∶1。
5.權(quán)利要求1～5中任一項的藥物組合物，其劑型為片劑或膠囊。
6.權(quán)利要求1～5中任一項的藥物組合物，其劑型為滴丸。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中滴丸的基質(zhì)可選自聚乙二醇、硬脂酸鈉、甘油明膠中的一種或幾種。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中在每顆滴丸中三七總皂苷的量為5～20mg，冰片為0.6～4mg。
9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中在每顆滴丸中三七總皂苷的量為10mg，冰片為1.2mg。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物用于制備治療冠心病的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物領(lǐng)域，具體涉及一種治療冠心病的中藥復方組合物及其用途。其特征是該組合物由三七總皂苷和冰片組成，兩藥聯(lián)合使用可提高療效，降低藥物用量，這樣不僅副作用減少，而且還節(jié)約成本。
文檔編號A61P9/10GK1628780SQ20041004176
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者封思陽, 潘朝暉 申請人:南京藍本科技有限公司