專利名稱：蒙脫石分散片及其制備工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及蒙脫石的藥物新制劑，具體涉及蒙脫石分散片及其制備工藝。
背景技術：
蒙脫石作為一種高效的消化道粘膜保護劑和病毒、病菌及其毒素的吸附劑用于治療各種急慢性腹瀉已經在國內外被使用了很多年。
腹瀉最直接的并發(fā)癥是脫水，電解質平衡紊亂和營養(yǎng)吸收障礙，治療時應注意補液，提倡適宜地繼續(xù)飲食，但是單純的補液不能治療腹瀉的病因，也不能明顯縮短腹瀉病程或減少腹瀉的次數(shù)、腹瀉量，因此還需要合理用藥治療。WHO對腹瀉用藥規(guī)定了六條標準高效、可口服、可與ORS合用、不被腸道吸收、不影響腸道的吸收功能，尤其是葡萄糖和氨基酸的吸收功能，可抵御一系列腸道疾病。
蒙脫石具有消化道病原清除和粘膜保護作用，是一種安全，高效抗腹瀉新藥，符合WHO上述標準。AUGET等用蒙脫石治療3073例腹瀉患兒，其中急性2082例、遷延性991例，有效率為92.5％。HENDIER用蒙脫石聯(lián)合或治療36例嬰兒腹瀉，全部病例3天治愈而對照組則需要5天才能治愈。
目前，消化道疾病的治療和臨床用藥都存在著一些問題，主要表現(xiàn)在單純強調對抗致病病原體及攻擊性因子的治療方法。而在一定程度上忽視了維護消化道粘膜屏障及其在疾病治療、轉歸和預后中的作用。蒙脫石不僅具有清楚病原體及其毒素的作用，對消化道粘膜屏障具有保護加強、修復作用、改善粘液質量、平衡正常菌群，促進上皮細胞再生和修復。
藥理試驗和臨床結果表明，蒙脫石的藥理作用是獨特的層片結構，不均勻電荷分布和滑動粘塑性，可均勻連續(xù)覆蓋再消化道表面，以靜電和物化作用發(fā)揮療效，對各種急慢性腹瀉、反流性食管炎，慢性胃炎消化性潰瘍腸易激綜合癥及炎癥性腸病勻具有良好的療效。而且對于某些臨床上頗為棘手的病征，如應急性潰瘍，大劑量放化療引起的口腔炎和消化道并發(fā)癥取得了顯著的效果，豐富了臨床治療手段，是目前最理想的消化道粘膜保護劑。
蒙脫石安全性高、病人容易接受，對于嬰幼兒、孕婦、老年人和肝腎功能不良者尤為適宜。
目前，市場上蒙脫石的藥物劑型為散劑，這種劑型存在一定的不足，服用不方便劑量也不容易掌握，加水攪拌均勻口服，有沙礫感、土腥味，患者不易接受，特別是嬰幼兒及青少年減量服用時，存在一定的困難。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供一種新的蒙脫石分散片及其制備方法。
本發(fā)明蒙脫石分散片由蒙脫石、填充劑和崩解劑組成。
本發(fā)明蒙脫石分散片優(yōu)選由100重量份的蒙脫石，3-20重量份的填充劑和1-8重量份的崩解劑組成；進一步優(yōu)選為由100重量份的蒙脫石，10重量份的填充劑和3重量份的崩解劑組成。
本發(fā)明中，蒙脫石為各種可藥用的蒙脫石，但優(yōu)選采用符合國家藥品標準的蒙脫石；填充劑可采用各種水溶性填充劑或水不溶性填充劑，其中水溶性填充劑如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等；水不溶性填充劑如，微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、淀粉等；本發(fā)明優(yōu)選采用水不溶性填充劑，進一步優(yōu)選為微晶纖維素、羧甲基淀粉、淀粉中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明中，崩解劑可以采用各種可藥用的常規(guī)崩解劑或溶脹性輔料，崩解劑如羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，微晶纖維素，天然黏土硅膠鋁鎂等；溶脹性輔料如瓜爾膠，蒼耳膠，藻酸鹽，葡聚糖，可壓性淀粉，預凝膠淀粉，多糖類及羧甲基纖維素鈣，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素等親水性高分子聚合物。
本發(fā)明中崩解劑優(yōu)選為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明崩解劑可以選擇內加崩解劑或外加崩解劑或選擇內外同時加入崩解劑；但優(yōu)選采用內外同時加入崩解劑，其中內加崩解劑和外加崩解劑可以為不同的崩解劑也可以為同一種崩解劑。
本發(fā)明中內加崩解劑和外加崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明內加崩解劑和外加崩解劑的重量比為1∶1-4，進一步優(yōu)選為內加崩解劑和外加崩解劑的重量比為1∶2。
為了使本發(fā)明獲得更佳的口感，本發(fā)明還加入適量的矯味劑，矯味劑可以采用本領域常規(guī)使用的各種轎味劑，但優(yōu)選為甜菊糖、糖精鈉、阿斯巴甜、香草醛、乙基香草醛中的一種、兩種或兩種以上組合。
本發(fā)明蒙脫石分散片可以采用本領域常規(guī)的制備工藝進行制備，優(yōu)選采用如下制備工藝將矯味劑均勻后，用等容積遞增法與填充劑、蒙脫石和內加崩解劑混均，制粒，再加入外加崩解劑混勻，壓制成片即得。
本發(fā)明根據(jù)需要還可以加入其它的藥用輔料，如適量助流劑，具體如1％微粉硅膠、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇、氫化植物油、十二烷基硫酸鎂等，選用時應考慮其對分散片硬度、崩解度與溶出度的影響。
根據(jù)需要可以將本發(fā)明蒙脫石分散片制備成不同的規(guī)格，如0.5g/片，1g/片，2g/片等。
本發(fā)明蒙脫石分散片優(yōu)選采用1g/片規(guī)格的分散片。
本發(fā)明蒙脫石分散片含蒙脫石應為標示量的80.0％-95.0％；在鑒別項下本發(fā)明蒙脫石分散片應顯硅酸鹽，鋁鹽的陽性反應；在檢查項下每片應吸附硫酸士的寧(C42H44NO4·H2SO4·5H2O)0.3～0.5g，含二氧化硅不得少于500mg，三氧化二鋁不得少于100mg，其溶出度應為片重的70％以上。
本發(fā)明蒙脫石分散片的鑒別檢查方法可以采用本領域常規(guī)的方法進行，但優(yōu)選采用以下方法進行。
鑒別項中(1)分別取本品細粉和氟化鈣各0.5g，置同一鉑坩堝內，加濃硫酸1ml潤濕，用已加水一滴的透明塑料板蓋住坩堝，如必要可緩緩加熱，在水滴表面有白色膠體生成。
(2)取本品細粉1.0g，置瓷蒸發(fā)皿中，加水10ml與硫酸5ml，加熱至產生白煙，冷卻，緩慢加水20ml，煮沸2-3分鐘，濾過。濾液呈鋁鹽的鑒別反應(中國藥典2000年版二部附錄III)。
檢查項中顆粒細度取本品10片，加水50ml，振搖分散后強烈攪拌15分鐘(轉速不低于5000轉/分)；將攪拌后的內容物傾入已用水潤濕的45μm的藥篩上，并用水沖洗藥篩至澄清，將藥篩上殘留物用洗瓶轉移至已恒重的坩堝中，緩緩熾灼至500-600℃，2小時，殘留物不得過0.1g。
吸附力取本品10片，研細，精密稱取適量(約相當于蒙脫石0.2g)，置具塞錐形瓶中，精密加入磷酸鹽緩沖液(pH6.8)10ml，振搖1小時，放置24小時，精密加入硫酸士寧溶液(取硫酸士的寧約2g，精密稱定，置100ml量瓶中，加水適量，水浴中加熱溶解，放冷至室溫，加水稀釋至刻度，搖勻，即得)10毫升，置37℃水浴中，振搖1小時，濾過，精密量取續(xù)濾液10ml，置250ml量瓶中，加磷酸鹽緩沖液(pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置50毫升量瓶中，加磷酸鹽沖液(pH6.8)稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV一)，在254nm的波長處測定吸收度；另取上述硫酸士的寧溶液適量制成每1毫升含20g的硫酸士的寧磷酸鹽緩沖液(pH6.8)溶液，同法測定吸收度，按下式計算吸附力。
A1硫酸士的寧對照溶液吸收度A2樣品溶液吸收度M1硫酸士的寧重量M2稱樣量M3平均片重D1硫酸士的寧對照溶液稀釋倍數(shù)D2樣品溶液稀釋倍數(shù)G規(guī)格量每片應吸附硫酸士的寧(C42H44NO4·H2SO4·5H2O)0.3～0.5g。
二氧化硅取本品10片，研細，精密稱取適量(約相當于蒙脫石0.5g)，置鉑坩堝中，加入0.5g碳酸鈉和0.5g碳酸鉀，攪勻，緩慢升溫，在800℃下熾灼3小時，冷卻，分次加入稀鹽酸共50ml，攪拌使殘渣完全溶解并轉移到250ml燒杯，坩堝用少量水分次洗滌，洗液并入燒杯中，加熱蒸去約1/2體積的溶液后，放冷，加入20毫升鹽酸和1ml2％明膠溶液，于60～70℃水浴保溫10分鐘，時時攪拌，趁熱過濾，并用熱水洗滌容器，收集濾液和洗液備用；然后將濾紙和殘渣移入已熾灼至恒重的坩堝中，在1100℃熾灼至恒重計算，即得，每片含二氧化硅不得少于500毫克。
三氧化二鋁取上述濾液和洗液，置250ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密移取75ml，氨試液中和至恰析出白色沉淀，再滴加稀鹽酸至白色沉淀恰溶解，濾過，取濾液加醋酸-醋酸銨緩沖液(pH6.0)10ml，再加乙二胺四醋酸二鈉滴定液(0.05mol/L)約25ml，煮沸5分鐘，放冷至室溫，加二甲酚橙指示液1ml，用鋅滴定液(0.05mol/L)調至溶液恰變?yōu)榧t色，然后加氟化鈉0.4g，煮沸2分鐘，放冷后，用鋅滴定液(0.05個摩爾/L)滴定至溶液由黃色轉變?yōu)榧t色。每1ml鋅滴定液(0.05mol/L)相當于2.549mg的Al2O3。每片含三氧化二鋁不得少于100mg。
溶出度取本品，照溶出度測定法測定，(中國藥典2000年版附錄XC第二法)以水900ml為溶劑，轉速每分鐘200轉，至45分鐘時，取100ml置105℃干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，將蒸發(fā)皿于105℃干燥3小時，稱重，計算，應為實際片重的70％以上。
本發(fā)明含量測定應符合以下標準取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于蒙脫石0.2g)置已恒重的坩堝中，于1000±50℃熾灼至恒重，計算即得。
本發(fā)明分散片除溶出度外應符合中國藥典2000年版2部附錄I一片劑項下有關各項規(guī)定。
本發(fā)明者依據(jù)蒙脫石的性質，以本發(fā)明蒙脫石分散片質量、外觀、吸附力、顆粒細度、分散均勻性作為檢查項，做了加速6個月、長期室溫留樣觀察12個月等實驗，結果顯示本發(fā)明質量非常穩(wěn)定。
實驗表明本發(fā)明蒙脫石分散片崩解迅速，可在1分鐘內完全崩解，溶出速度快且分散均勻。
本發(fā)明蒙脫石分散片可用來治療成人及兒童的急性、慢性腹瀉、胃炎、食管炎、結腸炎、胃食管反流炎、腸易激綜合癥、腸道菌群失調。
本發(fā)明還可以用于胃、食道、十二指腸疾病引起的相關疼痛癥狀的輔助治療。
本發(fā)明蒙脫石分散片為灰白色或類白色，味香甜，其中成人的服用方法為一次3片(1g/片)，每日三次；幼兒一次一片，每日三次，隨兒童年齡的增加，可適當增至一次2片。
本發(fā)明蒙脫石分散片具有劑量易于掌握，運輸攜帶方便，口味適宜便于口服，片面光滑，色澤一致。
具體實施例方式
以下通過實施例和實驗例對本發(fā)明做進一步說明，但并不受限于此。
實施例1蒙脫石1000g；微晶纖維素100g；羧甲基淀粉鈉30g；糖精酸鈉2.34g；香草醛1.34g；阿斯巴甜1.0g制備工藝先將糖精酸鈉，阿斯巴甜，香草醛混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和羧甲基淀粉鈉10g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入羧甲基淀粉鈉20g混勻，壓制成1000片即得。
實施例2蒙脫石1000g；微晶纖維素200g；羧甲基淀粉鈉21g；阿斯巴甜5.0g制備工藝將阿斯巴甜用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和羧甲基淀粉鈉7g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入羧甲基淀粉鈉14g混勻，壓制成1000片即得。
實施例3蒙脫石1000g；微晶纖維素50g；羧甲基淀粉鈉50g；糖精酸鈉2.34g；阿斯巴甜1.0g。
制備工藝先將糖精酸鈉，蛋白糖混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和羧甲基淀粉鈉10g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入羧甲基淀粉鈉40g混勻，壓制成1000片即得。
實施例4蒙脫石1000g；羧甲基淀粉100g；羧甲基淀粉鈉10g；低取代羥丙基纖維素20g；香草醛1.34g；阿斯巴甜3.0g。
制備工藝先將蛋白糖，香草醛混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和羧甲基淀粉鈉10g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入低取代羥丙基纖維素20g混勻，壓制成1000片即得。
實施例5蒙脫石1000g；微晶纖維素100g；羧甲基淀粉鈉30g；糖精酸鈉2.34g；香草醛1.34g；阿斯巴甜1.0g。
制備工藝先將糖精酸鈉，蛋白糖，香草醛混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和30g羧甲基淀粉鈉混勻，制粒，干燥，整粒，壓制成1000片即得。
實施例6蒙脫石1000g；微晶纖維素100g；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g；20g；糖精酸鈉2g；香草醛1g；阿斯巴甜1.0g。
制備工藝先將糖精酸鈉，蛋白糖，香草醛混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混勻，壓制成1000片即得。
實施例7蒙脫石1000g；微晶纖維素100g；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉30g；糖精酸鈉2.34g；香草醛1.34g；阿斯巴甜1.0g；制備工藝先將糖精酸鈉，蛋白糖，香草醛混合均勻后，用等容積遞增法與微晶纖維素，蒙脫石和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g混勻，制粒，干燥，整粒，再加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉20g混勻，壓制成2000片即得。
實驗例1本發(fā)明蒙脫石分散片分散均勻性實驗。
樣品蒙脫石分散片(按本發(fā)明實施例1制備，批號為020901、020902、020903)實驗方法分別取不同區(qū)號蒙脫石分散片各兩片，置于100ml的20℃±1℃水中，然后過2號篩。
實驗結果020901、020902、020903三批蒙脫石分散片分別于45秒，50秒，55秒崩解，并全部通過2號篩。
權利要求
1.一種蒙脫石分散片，其特征在于由蒙脫石、填充劑和崩解劑組成。
2.根據(jù)權利要求1所述分散片，其特征在于由100重量份蒙脫石，3-20重量份填充劑和1-8重量份崩解劑組成。
3.根據(jù)權利要求2所述分散片，其特征在于由100重量份蒙脫石，10重量份填充劑和3重量份崩解劑組成。
4.根據(jù)權利要求1-3任一所述分散片，其特征在于崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種、兩種或兩種以上組合。
5.根據(jù)權利要求1-3任一所述分散片，其特征在于上述崩解劑為內加崩解劑和外加崩解劑，其中內加崩解劑和外加崩解劑為羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種、兩種或兩種以上組合。
6.根據(jù)權利要求5所述分散片，其特征在于內加崩解劑和外加崩解劑的重量比為1∶1-4。
7.根據(jù)權利要求6所述分散片，其特征在于內加崩解劑和外加崩解劑的重量比為1∶2。
8.根據(jù)權利要求1-3任一所述分散片，其特征在于填充劑為微晶纖維素、羧甲基淀粉和淀粉中的一種、兩種或兩種以上組合。
9.根據(jù)權利要求1-3任一所述分散片，其特征在于還由矯味劑組成。
10.根據(jù)權利要求9所述的分散片，其特征在于矯味劑為甜菊糖、糖精鈉、阿斯巴甜、香草醛和乙基香草醛中的一種、兩種或兩種以上組合。
11.根據(jù)權利要求1-3任一所述分散片，其特征在于含蒙脫石應為標示量的80.0％-95.0％；在鑒別項下應顯硅酸鹽，鋁鹽的陽性反應；在檢查項下每片應吸附硫酸士的寧(C42H44NO4·H2SO4·5H2O)0.3～0.5g，含二氧化硅不得少于500mg，三氧化二鋁不得少于100mg，其溶出度應為片重的70％以上。
12.權利要求1-3任一所述分散片的制備工藝為將矯味劑均勻后，用等容積遞增法與填充劑、蒙脫石和內加崩解劑混均，制粒，再加入外加崩解劑混勻，壓制成片即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了蒙脫石分散片及其制備工藝，涉及蒙脫石的新藥用制劑，其由蒙脫石、填充劑和崩解劑組成，具有質量穩(wěn)定，崩解迅速且分散均勻，劑量易于掌握，運輸攜帶方便，口味適宜，片面光滑，色澤一致。
文檔編號A61K35/02GK1698648SQ200410042539
公開日2005年11月23日 申請日期2004年5月21日 優(yōu)先權日2004年5月21日
發(fā)明者李詩標 申請人:山東綠葉制藥有限公司