專(zhuān)利名稱(chēng)：神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種以持久的心境低落為主要臨床特征的、病程遷延的神經(jīng)癥。常伴有焦慮、身體不適和睡眠障礙等?，F(xiàn)代社會(huì)中這種病發(fā)病率高，能?chē)?yán)重危害人類(lèi)身心健康且具有高自殺風(fēng)險(xiǎn)的精神性疾病。隨著社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)的日益劇烈，在日常生活、學(xué)習(xí)和工作中，人們承受的生理、心理壓力越來(lái)越大，抑郁癥的發(fā)病率有不斷升高的趨勢(shì)，且給家庭和社會(huì)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。
常用的抗抑郁藥主要是三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCA)，其產(chǎn)生作用的原因是增加神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙中的NE(去甲腎上腺素)和5-HT(5羥色胺)這兩種神經(jīng)遞質(zhì)，使抑郁癥狀得以好轉(zhuǎn)。但它們都有一些嚴(yán)重的副作用，如便秘、視物模糊、排尿困難、尿儲(chǔ)留，少數(shù)可發(fā)生震顫或癲癇發(fā)作等。同時(shí)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥存在許多治其它的缺點(diǎn)，如治療的有效率低；奏效較慢，一般在2周左右起效，對(duì)于重癥病人來(lái)說(shuō)，療效尚未出現(xiàn)時(shí)，不良反應(yīng)卻先出現(xiàn)，常在此1周～2周內(nèi)不肯堅(jiān)持服藥，甚至在這段時(shí)期中發(fā)生自殺行為，因而影響了其使用。新型的抗抑郁藥四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(以麥普替林為代表)、不抑制胺攝取藥(以米安舍林為代表)和血清素?cái)z取抑制劑(以氟西汀為代表)盡管這些新型抗抑郁藥較傳統(tǒng)抗抑郁藥的藥效強(qiáng)、毒副作用減弱，但仍然難免有心血管、錐體外系及神經(jīng)等系統(tǒng)的副作用，而且患者容易產(chǎn)生耐藥性，病情易復(fù)發(fā)，給治療帶來(lái)一定困難。
早在40年代末，Bucker發(fā)現(xiàn)小鼠肉瘤S180細(xì)胞刺激正在發(fā)育的3日齡雞胚體壁的感覺(jué)神經(jīng)和交感神經(jīng)的生長(zhǎng)，而相應(yīng)的感覺(jué)神經(jīng)節(jié)的體積也明顯增大，提示S180可能產(chǎn)生一種促進(jìn)上述神經(jīng)發(fā)育生長(zhǎng)的活性大分子。50年代，Levi-Montalcini和Cohen一起從蛇毒和小鼠頜下腺分離純化到這種活性大分子，根據(jù)其理化性質(zhì)和生物學(xué)作用將其命名為神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)。之后對(duì)其分子結(jié)構(gòu)及外周神經(jīng)系統(tǒng)的生物效應(yīng)進(jìn)行了深入的研究，小鼠、蛇毒和人NGF的生化性質(zhì)，氨基酸組成序列逐步得到闡明，證實(shí)NGF是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一，是中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)元、感覺(jué)神經(jīng)元及膽堿能神經(jīng)元分化、發(fā)育、維持正常功能必不可少的營(yíng)養(yǎng)分子。
NGF對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)主要有以下作用(1)神經(jīng)發(fā)育期促進(jìn)神經(jīng)元分化的作用；(2)正常情況下神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)作用；(3)對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)合成的調(diào)節(jié)作用；(4)損傷情況下，在神經(jīng)損傷的早期，對(duì)損傷神經(jīng)具有保護(hù)作用，恢復(fù)期則促進(jìn)神經(jīng)再生和神經(jīng)功能的恢復(fù)；(5)對(duì)神經(jīng)元凋亡的調(diào)控作用。
目前NGF的臨床應(yīng)用主要是治療神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良，包括弱視、腫瘤包括雪旺氏細(xì)胞瘤、神經(jīng)纖維瘤等神經(jīng)瘤、黑色素細(xì)胞瘤；神經(jīng)萎縮，包括視神經(jīng)萎縮、青光眼、早老性癡呆、亨丁頓氏千蹈病、神經(jīng)性耳聾、腦萎縮；神經(jīng)修復(fù)，包括各種神經(jīng)損傷，如腦外傷后的恢復(fù)和后遺癥、脊髓損傷、斷肢再植、脊髓移植、腦梗塞、腦血管意外等；神經(jīng)系變性疾病，包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、帕金森氏病、脊髓小腦變性等，尚未有研究顯示NGF具有治療抑郁癥的功能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
抑郁癥是以顯著而持久的抑郁情感或心境改變?yōu)橹饕卣鞯囊唤M疾病，也是與應(yīng)激密切相關(guān)的一類(lèi)精神病。在研究中我們發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠海馬神經(jīng)元有損傷；實(shí)驗(yàn)性抑郁癥大鼠海馬區(qū)神經(jīng)生長(zhǎng)因子含量及其mRNA表達(dá)減少，提示內(nèi)源性NGF減少可能是海馬神經(jīng)元受損的原因之一。因此推測(cè)給予外源性NGF可能對(duì)海馬神經(jīng)元損傷起一定的保護(hù)和修復(fù)作用，從而改善抑郁癥的行為。通過(guò)臨床試驗(yàn)，我們的推測(cè)得到了證實(shí)。
本發(fā)明所述的神經(jīng)生長(zhǎng)因子的劑型采用注射劑或經(jīng)鼻粘膜給藥的制劑劑型，以避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)(first-pass effect)。
注射劑包括溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用凍干粉針和注射用無(wú)菌粉末。注射劑給藥的劑量為每日0.01μg-500μg，相當(dāng)于10-20000AU，優(yōu)選范圍為0.1-50μg，相當(dāng)于100-10000AU，可靜脈注射、肌肉注射及皮下注射。
鼻粘膜給藥劑型包括鼻噴霧劑、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻塞劑和鼻氣霧劑。鼻粘膜給藥劑量為每日0.005-100μg，相當(dāng)于5-20000AU；優(yōu)選范圍為0.01-50μg，相當(dāng)于10-10000AU，可噴鼻、滴鼻。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1)有效治療抑郁癥與目前治療抑郁癥的許多藥物相比，神經(jīng)生長(zhǎng)因子能直接作用于抑郁癥時(shí)受損的神經(jīng)元，促進(jìn)其存活和自身的功能恢復(fù)，改善患者的抑郁癥狀；2)無(wú)明顯不良反應(yīng)與現(xiàn)有的藥物相比，本研究中未發(fā)現(xiàn)NGF有明顯的不良反應(yīng)；因此利用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療抑郁癥具有很好的社會(huì)及市場(chǎng)前景。
下面結(jié)合具體實(shí)施方式
對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，凡依照本發(fā)明的提示所進(jìn)行的任何本領(lǐng)域的等同替換均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1、藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)一、病例和試驗(yàn)方法1.病例入選標(biāo)準(zhǔn)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)及國(guó)際疾病分類(lèi)第10版精神和行為障礙分類(lèi)中的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡17～70歲；漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale of Depression，HAMD)評(píng)分20分以上；軀體和實(shí)驗(yàn)室檢查正常，患者有自知力并能簽署知情同意書(shū)。
2.給藥方法將神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神藥業(yè)(北京)有限責(zé)任公司生產(chǎn))制成30ug/ml的溶液，鼻腔給藥，每次0.2ml，3.臨床評(píng)定工具于治療前及治療過(guò)程中每2周對(duì)所有患者評(píng)定HAMD抑郁量表，Asberg抗抑郁藥副作用量表，抑郁自評(píng)量表(Self-rating Depression Scalt，SDS)，臨床總體印象量表(Clinical Global Impression，CGI)。
4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用末次觀察延伸法(Last Observation Carried Forward，LOCF)將全部資料用SPSS8.0軟件進(jìn)行分析。
二、結(jié)果與結(jié)論1.結(jié)果通過(guò)6周的治療，于第6周末對(duì)試驗(yàn)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果如表1、表2和表3所示表1 神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑治療前后HAMD總分比較

注HAMD為漢密爾頓抑郁量。
表2 患者經(jīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑治療前后SDS評(píng)分的比較

注SDS為抑郁自評(píng)量表。
表3 患者經(jīng)神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑治療前后CGI嚴(yán)重程度和總體進(jìn)步的

注CGI為臨床總體印象量表。
治療前后Asberg量表評(píng)分的比較治療第6周末時(shí)，神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑組Asberg量表分為(3.45±1.23)，安慰劑組Asberg量表評(píng)分為(5.65±4.56)。
2.結(jié)論通過(guò)以上比較可知，患者在使用神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑與安慰劑前后HAMD、SDS和CGI減分率看，神經(jīng)生長(zhǎng)因子應(yīng)用前后有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療抑郁癥療效確切，作用可靠。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，未見(jiàn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子鼻噴霧劑組出現(xiàn)任何副作用，與安慰劑組無(wú)差別。
實(shí)施例2、安全性試驗(yàn)一、急性毒性試驗(yàn)1.藥物神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神藥業(yè)(北京)有限責(zé)任公司生產(chǎn))凍干粉，臨用時(shí)用生理鹽水配制成注射液。
2.動(dòng)物上海種小鼠(購(gòu)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，20只，雌雄各半。
小鼠靜脈注射N(xiāo)GF，容量為0.17ml/10g，劑量為10萬(wàn)單位/公斤體重，給藥后連續(xù)觀察14天，未見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)異常表現(xiàn)，亦未發(fā)現(xiàn)死亡動(dòng)物。故小鼠靜脈注射神經(jīng)生長(zhǎng)因子的半數(shù)致死量大于10萬(wàn)單位/公斤體重。
二、長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)1.藥物神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神藥業(yè)(北京)有限責(zé)任公司生產(chǎn))凍干粉，臨用時(shí)用生理鹽水配制成注射液。
2.動(dòng)物Wistar大鼠(購(gòu)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，20只，雌雄各半。
大鼠肌肉注射N(xiāo)GF，劑量為2萬(wàn)單位/公斤體重，每天一次，連續(xù)給藥12周，共檢測(cè)8項(xiàng)生理指標(biāo)、8項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)、13項(xiàng)血液生化指標(biāo)、20多種組織臟器及注射部位的病理學(xué)檢查，均未發(fā)現(xiàn)有毒理意義的變化，表明該藥的安全范圍是比較大的。
三、生殖毒性試驗(yàn)1.藥物神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神藥業(yè)(北京)有限責(zé)任公司生產(chǎn))凍干粉，臨用時(shí)用生理鹽水配制成注射液。
2.動(dòng)物昆明種小鼠(購(gòu)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，20只，雌雄各半。
(一)一般生殖毒性試驗(yàn)小鼠肌肉注射，劑量為4000、8000、16000單位/公斤體重/日，按一般毒性試驗(yàn)的規(guī)范要求進(jìn)行試驗(yàn)和檢查。試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)期間，小鼠體重增長(zhǎng)正常，生長(zhǎng)發(fā)育良好，胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟均未見(jiàn)畸形，雌性小鼠受孕率正常。
(二)致畸敏感期毒性試驗(yàn)小鼠肌肉注射，劑量為4000、8000、16000單位/公斤體重/日，按致畸敏感期毒性試驗(yàn)的規(guī)范要求進(jìn)行試驗(yàn)和檢查。試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)期間，小鼠體重增長(zhǎng)正常，生長(zhǎng)發(fā)育良好，胎仔外觀、骨骼及內(nèi)臟均未見(jiàn)畸形。
四、全身過(guò)敏試驗(yàn)1.藥物神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神藥業(yè)(北京)有限責(zé)任公司生產(chǎn))凍干粉，臨用時(shí)用生理鹽水配制成液體。
2.動(dòng)物成熟健康豚鼠(購(gòu)于軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心)，8只，雄性。
豚鼠口服，劑量為85ug/只，隔日1次，共3次致敏后，首次給藥14天膠21天以靜脈注射每只豚鼠170ug劑量攻擊，注射后未見(jiàn)異常表現(xiàn)。表明在本試驗(yàn)條件下，神經(jīng)生長(zhǎng)因子無(wú)全身過(guò)敏反應(yīng)。
通過(guò)上述神經(jīng)生長(zhǎng)因子的急性毒性、長(zhǎng)期毒性、生殖毒性及全身過(guò)敏試驗(yàn)未見(jiàn)致毒、致畸、致敏等毒性作用，安全使用的范圍大。
權(quán)利要求
1.神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述神經(jīng)生長(zhǎng)因子為注射劑或經(jīng)鼻粘膜給藥劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述注射劑包括溶液型注射劑、混懸型注射劑、乳劑型注射劑、注射用凍干粉針和注射用無(wú)菌粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述經(jīng)鼻粘膜給藥劑型包括鼻噴霧劑、滴鼻劑、鼻用溶液、鼻塞劑和鼻氣霧劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是1)有效治療抑郁癥與目前治療抑郁癥的許多藥物相比，神經(jīng)生長(zhǎng)因子能直接作用于抑郁癥時(shí)受損的神經(jīng)元，促進(jìn)其存活和自身的功能恢復(fù)，改善患者的抑郁癥狀；2)無(wú)明顯不良反應(yīng)與現(xiàn)有的藥物相比，本研究中未發(fā)現(xiàn)NGF有明顯的不良反應(yīng)；因此利用神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療抑郁癥具有很好的社會(huì)及市場(chǎng)前景。
文檔編號(hào)A61K38/18GK1698882SQ20041004255
公開(kāi)日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日
發(fā)明者周志文, 馮宇霞, 張洪山 申請(qǐng)人:舒泰神(北京)藥業(yè)有限公司