專利名稱：治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺——多聚體局部緩釋化療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種局部緩釋藥，具體地說是一種專門治療惡性腦腫瘤的局部緩釋化療藥。是化療藥替莫唑胺除口服劑型外的新劑型，拓寬了其應(yīng)用范圍，屬于醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
替莫唑胺是一種口服治療腦膠質(zhì)瘤的新型化療藥，屬咪唑四嗪衍生物，于1999年先后為歐盟和美國批準(zhǔn)上市，其中美國的獲準(zhǔn)適應(yīng)癥為多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和退行性星型細(xì)胞瘤等神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的二線用藥，歐盟各國獲準(zhǔn)適應(yīng)癥為常規(guī)治療后病情仍有發(fā)展或復(fù)發(fā)的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤。腦膠質(zhì)瘤占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的首位，是神經(jīng)外科難治性疾病之一。由于腦膠質(zhì)瘤呈浸潤性生長，與正常腦組織分界不清，手術(shù)不可能徹底切除，術(shù)后常有復(fù)發(fā)。惡性腦膠質(zhì)瘤單純手術(shù)治療，平均生存期僅六個月，而術(shù)后輔以放療平均生存期不超過一年。近十年來，在化療方面取得了一些進(jìn)展，但化療藥物通過常規(guī)靜脈給藥難以透過血腦屏障，藥物在體內(nèi)呈非特異性分布，在腫瘤局部濃度較低，加大藥量又會導(dǎo)致全身毒副作用。腦膠質(zhì)瘤具有單發(fā)和遠(yuǎn)隔部位很少轉(zhuǎn)移的特點，手術(shù)后復(fù)發(fā)通常位于原發(fā)腫瘤部位，往往在不超過原位置2cm的范圍內(nèi)發(fā)生，因此，有效殺滅殘留的瘤細(xì)胞，對改善預(yù)后十分必要。局部緩釋化療特別適合于腦膠質(zhì)瘤及其他類型的惡性腫瘤。它具有作用時間長，局部濃度高，避開血腦屏障直接作用于腦腫瘤細(xì)胞，血中及附近腦組織內(nèi)濃度低的特點。既克服了全身用藥局部濃度低、副作用大的缺點，也克服了局部用藥作用時間短的不足，具有良好應(yīng)用前景。
目前，國外市場應(yīng)用比較成熟的局部緩釋化療藥物為對羧基苯氧丙烷-葵二酸共聚物攜帶BCNU的Gliadel.但價格昂貴，且我國沒有知識產(chǎn)權(quán)。替莫唑胺是一種口服治療腦膠質(zhì)瘤的新型化療藥，屬咪唑四嗪衍生物，其細(xì)胞毒作用在于它對DNA堿基的甲基化作用。替莫唑胺口服吸收雖然可以透過血腦屏障，進(jìn)入腦脊液，但有文獻(xiàn)報告其腦脊液藥物濃度僅為血漿30~40％，且腦腫瘤組織駐留時間短，有骨髓抑制、消化道反應(yīng)等副作用。緩釋化療藥在腦局部的藥物濃度比常規(guī)用藥高標(biāo)200~1000倍，有效殺滅和抑制腫瘤范圍2~4cm，并且藥物施放的時間和速度是可控的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是公開一種治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺—多聚體局部緩釋化療藥，是治療惡性腦腫瘤的局部緩釋化療藥——替莫唑胺—生物分解型多聚體緩釋系統(tǒng)，在惡性腦腫瘤切除術(shù)后植入術(shù)區(qū)，實現(xiàn)對惡性腦腫瘤術(shù)后的局部緩釋化療，延長惡性腦腫瘤患者的生存期。
本發(fā)明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體材料組成，采用聚合物藥劑復(fù)合法將具有抗腫瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺與生物分解型多聚體材料的重量比為1.5∶10；通過聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并發(fā)揮作用，所述的聚合物是確聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或雙脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或?qū)︳然窖醣椤峁簿畚铩?br> 本發(fā)明其方法是采用聚合物藥劑復(fù)合法，利用丙酮等有機(jī)溶劑使重量比為1∶3-6的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體溶解，共混均勻后使用物理方法將有機(jī)溶劑及水分蒸發(fā)，通過模壓或鑄模法制成不同厚度和形狀的片劑，根據(jù)不同腫瘤的生物學(xué)特點每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射線照射消毒后備用。
本發(fā)明治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺—多聚體局部緩釋化療藥，可用于其他系統(tǒng)惡性腫瘤的局部緩釋化療。
具體實施例方式本發(fā)明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體材料組成，采用聚合物藥劑復(fù)合法，通過模壓或鑄模技術(shù)制成不同厚度和形狀的片劑，根據(jù)不同腫瘤的生物學(xué)特點每片含替莫唑胺控制在5-20mg不等，制成后以γ射線照射消毒。
本發(fā)明將具有抗腫瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子中，通過聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并發(fā)揮作用。高分子聚合物為可生物降解材料，其自身代謝產(chǎn)物無毒、具有載藥率大、生物相容性好和抗原性小等優(yōu)點。可選擇的生物分解型多聚體材料有多種如聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)、雙脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)、對羧基苯氧丙烷—葵二酸共聚物等。
本發(fā)明已在荷瘤大鼠動物實驗中取得良好效果，替莫唑胺有效高濃度釋放時間可達(dá)40天左右。
具體實施1手術(shù)盡可能多的切除腫瘤組織，將多聚體緩釋片植入。
2植入部位應(yīng)避開腦室等腦脊液循環(huán)部位。
3開顱術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素及腎上腺糖皮質(zhì)激素。
4開顱術(shù)前及術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗癲癇藥。
權(quán)利要求
1.一種治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺—多聚體局部緩釋化療藥，由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體材料組成，采用聚合物藥劑復(fù)合法將具有抗腫瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺與生物分解型多聚體材料的重量比為1.5∶10；通過聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并發(fā)揮作用，所述的聚合物是確聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或雙脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD-SA)和/或?qū)︳然窖醣椤峁簿畚铩?br> 2.如權(quán)利要求1所述的治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺—多聚體局部緩釋化療藥，其方法是采用聚合物藥劑復(fù)合法，利用丙酮等有機(jī)溶劑使重量比為1.5∶10的替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體溶解，共混均勻后使用物理方法將有機(jī)溶劑及水分蒸發(fā)，通過模壓或鑄模法制成不同厚度和形狀的片劑，根據(jù)不同腫瘤的生物學(xué)特點每片含替莫唑胺控制在2-20mg不等，制成后以γ射線照射消毒后備用。
3.如權(quán)利要求1所述的治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺—多聚體局部緩釋化療藥，可用于其他系統(tǒng)惡性腫瘤的局部緩釋化療。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療惡性腦腫瘤的替莫唑胺——多聚體局部緩釋化療藥，是治療惡性腦腫瘤的局部緩釋化療藥——替莫唑胺——生物分解型多聚體緩釋系統(tǒng)，在惡性腦腫瘤切除術(shù)后植入術(shù)區(qū)，實現(xiàn)對惡性腦腫瘤術(shù)后的局部緩釋化療，延長惡性腦腫瘤患者的生存期。本發(fā)明由替莫唑胺和高分子生物分解型多聚體材料組成，采用聚合物藥劑復(fù)合法將具有抗腫瘤作用的替莫唑胺融合于可降解的聚合物高分子聚合物中，替莫唑胺與生物分解型多聚體材料的重量比為1.5∶10；通過聚合物的溶蝕和水解，將藥物緩慢、持續(xù)、穩(wěn)定地釋放并發(fā)揮作用，所述的聚合物是確聚乳酸(PLA)和/或聚乙醇酸(PGA)和/或聚乳酸—乙醇酸共聚物(PLGA)和/或雙脂肪酸—葵二酸共聚物(PFAD－SA)和/或?qū)︳然窖醣椤峁簿畚铩?br> 文檔編號A61K31/4188GK1615855SQ200410043908
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者趙世光, 張健 申請人:趙世光, 張健