專利名稱：一種復(fù)方丹參口腔崩解片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領(lǐng)域，具體涉及一種復(fù)方丹參口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病是導(dǎo)致人類死亡的第一病種，隨著社會(huì)生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點(diǎn)。在人類崇尚“回歸自然”的時(shí)候，中醫(yī)藥在上述疾病的預(yù)防和治療中發(fā)揮著重要的作用。以丹參、三七、冰片組成的復(fù)方制劑有著確切的療效，其中丹參發(fā)揮著主要作用。
丹參藥材的化學(xué)成分主要為水溶性成分和脂溶性成分兩類。水溶性有效成分主要是酚酸類化合物。文獻(xiàn)報(bào)道(杜冠華，等?；A(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床。2000，20(5)10)，丹參總酚酸具有多方面的藥理作用1.丹參總酚酸A對(duì)缺血再灌注引起的心肌細(xì)胞損傷有明顯的保護(hù)作用，丹參總酚酸表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗缺血再灌注性心率失常作用；2.丹酚酸A、丹酚酸B以及總丹酚酸對(duì)小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護(hù)作用，可以減少腦組織中MDA含量；3.丹酚酸有抗血栓作用；4.丹酚酸對(duì)肝、腎有保護(hù)作用；5.丹酚酸具有很強(qiáng)的抗氧化作用，可以清除超氧陰離子和釋放自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。但是丹酚酸類化合物很不穩(wěn)定，即使長(zhǎng)時(shí)間在50-60℃加熱，也會(huì)分解變質(zhì)為活性較弱或無(wú)效的其它成分，使藥理作用明顯降低或喪失。
申請(qǐng)?zhí)?1142288和02117923的專利均采用60-100℃的熱水提取丹參藥材中的水溶性有效成分。這些專利雖然注意到了丹酚酸類成分的受熱不穩(wěn)定性，但在提取工藝中卻沒(méi)有采取方法從根本上彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷和不足。
超聲提取技術(shù)是利用超聲波產(chǎn)生強(qiáng)烈振動(dòng)，高速度，強(qiáng)烈的空化效應(yīng)，攪拌作用，能破壞植物藥材的細(xì)胞，使溶劑能滲透到藥材細(xì)胞中，從而加速藥材中的有效成分溶解于溶劑中。超聲技術(shù)提出率高、提取時(shí)間短、提取溫度低，特別適合對(duì)于熱不穩(wěn)定物質(zhì)的提取。旋轉(zhuǎn)刮膜法適合于對(duì)熱不穩(wěn)定物質(zhì)的濃縮、分離。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明采用超聲振蕩提取法和旋轉(zhuǎn)刮膜法純化得到丹參藥理活性很好的有效部位丹參總酚酸，提高了其在制劑中的含量，達(dá)到3mg-4mg/片，提取純化得到的丹參、三七提取物與冰片包合物、藥用輔料混合，制備成口腔崩解片，藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的復(fù)方丹參口腔崩解片，具有顯效迅速、藥理作用好的特點(diǎn)。
本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一.工藝制法(1)原料藥的處方為丹參450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹參飲片，粉碎，加6-10倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為20-50分鐘，超聲功率為100-5400W，震蕩頻率為30-80kHZ，控制溫度為室溫，提取2-4次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12-24小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12-24小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為300-500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至50℃時(shí)相對(duì)密度為1.05-1.10的溶液，上大孔吸附樹脂柱，先用6-8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％-60％、6-8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40-60重量份，三七總皂苷為10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解劑36-51重量份，填充劑110-153重量份，矯味劑9-12重量份，潤(rùn)滑劑4-5重量份；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片。
二.崩解度實(shí)驗(yàn)取本發(fā)明復(fù)方丹參口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉(zhuǎn)/分的速度攪拌。本發(fā)明口腔崩解片在40秒內(nèi)全部崩解并通過(guò)2號(hào)篩。
三.丹參總酚酸和丹酚酸B的含量測(cè)定1.儀器與試藥高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見(jiàn)檢測(cè)器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學(xué)智能信息工程研究所)；TS-1800型分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限公司)；復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥集團(tuán)有限公司)；復(fù)方丹參口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)；2.丹酚酸B的含量測(cè)定用HPLC法測(cè)定，檢測(cè)波長(zhǎng)288nm，標(biāo)準(zhǔn)品丹酚酸B由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所提供，供含量測(cè)定用。
3.丹參總酚酸含量＝F(A-B)+B其中A為分光光度法測(cè)定以丹酚酸B為對(duì)照計(jì)算的總酚酸含量B為高效液相色譜法測(cè)定的丹酚酸B含量F為校正因子0.6264.實(shí)驗(yàn)方法參照申請(qǐng)?zhí)枮?1142288的專利申請(qǐng)文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行測(cè)定。
5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 兩種藥物中丹酚酸B和總丹酚酸含量比較組 別 丹酚酸B*(mg)總丹酚酸*(mg)復(fù)方丹參滴丸2.72 4.26復(fù)方丹參口腔崩解片 4.53 7.44*表示一次服用量。
注本發(fā)明復(fù)方丹參口腔崩解片每次服用量為2片，通過(guò)上述數(shù)據(jù)可以得到本發(fā)明的片劑的中的總丹酚酸含量為3.72mg/片。
結(jié)論通過(guò)上述檢測(cè)分析實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明的復(fù)方丹參口腔崩解片的丹酚酸含量在制劑中進(jìn)一步提高，充分說(shuō)明本發(fā)明的制備工藝具有實(shí)際意義。
四.溶出度實(shí)驗(yàn)1.儀器與試藥SR-6型全自動(dòng)溶出儀(美國(guó)Hanson公司)；蒸餾水(自制)；復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥集團(tuán)有限公司)；復(fù)方丹參口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)。
2.實(shí)驗(yàn)方法按溶出度測(cè)定法(《中國(guó)藥典2000版二部附錄XC)中第二法測(cè)定。
每個(gè)容器盛有100ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。放入本發(fā)明復(fù)方丹參口腔崩解片1片，于20分鐘時(shí)取2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液。用上述含量測(cè)定方法測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 兩種藥物的溶出度比較取樣時(shí)間(min)藥物0.5 1 2 4 8 12 16 20復(fù)方丹參滴丸0.86 1.281.42 1.63 1.84 2.13 2.49 2.72復(fù)方丹參口腔崩解片 3.08 3.423.77 3.96 4.18 4.33 4.53 4.53結(jié)論復(fù)方丹參口腔崩解片0.5min，溶出率即可達(dá)到50％以上，16分鐘溶出完全；而復(fù)方丹參滴丸0.5min卻只有30％，20分鐘才溶出完全。因此，本發(fā)明復(fù)方丹參口腔崩解片具有顯效迅速的特點(diǎn)。
五.不同工藝提取純化丹參比較實(shí)驗(yàn)藥物本發(fā)明工藝超聲振蕩提取的丹參溶液為丹參提取液A1(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)丹參提取液A2(丹參藥材粉碎，加8倍水煎煮兩次，每次2小時(shí)，水提液過(guò)濾，北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)本發(fā)明旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮得到的濃縮液為丹參濃縮液B1(北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)丹參濃縮液B2(將丹參提取液A2進(jìn)行普通加熱濃縮，北京乾露春科技有限公司實(shí)驗(yàn)室提供)實(shí)驗(yàn)方法稱取相同質(zhì)量的丹參藥材，按照實(shí)驗(yàn)三的檢測(cè)方法測(cè)定，進(jìn)行提取量比較，結(jié)果見(jiàn)表3和表4。
表3 不同提取液中兩種成分提取量比較組 別 丹酚酸B(mg)總丹酚酸(mg)丹參提取液A1 9.56 16.82丹參提取液A2 5.27 10.33表4 不同濃縮液中兩種成分提取量比較組 別 丹酚酸B(mg)總丹酚酸(mg)丹參濃縮液B1 9.04 16.17丹參濃縮液B2 3.85 7.46本發(fā)明的超聲振蕩提取和旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮技術(shù)比普通的提取、濃縮技術(shù)相比，可以得到更高的有效成分含量。
六.藥理實(shí)施例實(shí)施例1
對(duì)小鼠缺氧耐力的影響實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機(jī)分成對(duì)照組，復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參口腔崩解片組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。
以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測(cè)動(dòng)物試用劑量＝已知?jiǎng)游锝o藥量×待測(cè)動(dòng)物的體表面積比值/已知?jiǎng)游锏捏w表面積比值。對(duì)照組給生理鹽水，1次/d，連續(xù)13d。于末次給藥后1h，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內(nèi)放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表5。
表5 對(duì)小鼠常壓缺氧的影響(X±SD)組別鼠數(shù)(只) 平均存活時(shí)間(min)對(duì)照組 1018.43±2.24復(fù)方丹參滴丸1023.62±2.11*復(fù)方丹參口腔崩解片 1027.54±2.89*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與復(fù)方丹參滴丸組比較#P＜0.05復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參崩解片均能提高小鼠常壓缺氧耐力，平均存活時(shí)間比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P＜0.01)；復(fù)方丹參崩解片和復(fù)方丹參滴丸相比，平均存活時(shí)間也有差異(P＜0.05)。說(shuō)明復(fù)方丹參崩解片和復(fù)方丹參滴丸能顯著提高小鼠常壓缺氧耐力，而且復(fù)方丹參崩解片的作用強(qiáng)于復(fù)方丹參滴丸。
實(shí)施例2對(duì)小鼠心肌缺氧的保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法取健康昆明種小鼠30只，體重18～22g，隨機(jī)分成3組，對(duì)照組，復(fù)方丹參滴丸組、復(fù)方丹參口腔崩解片組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。
以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測(cè)動(dòng)物試用劑量＝已知?jiǎng)游锝o藥量×待測(cè)動(dòng)物的體表面積比值/已知?jiǎng)游锏捏w表面積比值。對(duì)照組給生理鹽水。給藥方法1次/d，連續(xù)6d。于末次給藥后1h用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動(dòng)脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表6。
表6 對(duì)小鼠心肌缺氧的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只) 平均存活時(shí)間(min)對(duì)照組 10 6.37±0.74復(fù)方丹參滴丸 10 7.33±0.68*復(fù)方丹參口腔崩解片 10 8.044±0.76*#注與對(duì)照組比較*P＜0.01；與復(fù)方丹參滴丸組比較#P＜0.05復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參崩解片均能對(duì)小鼠心肌缺氧起保護(hù)作用，平均存活時(shí)間比對(duì)照組顯著延長(zhǎng)(P＜0.01)；復(fù)方丹參崩解片和復(fù)方丹參滴丸相比，平均存活時(shí)間也有差異(P＜0.05)。說(shuō)明復(fù)方丹參崩解片和復(fù)方丹參滴丸能對(duì)小鼠心肌缺氧起保護(hù)作用，而且復(fù)方丹參崩解片的作用強(qiáng)于復(fù)方丹參滴丸。
實(shí)施例3對(duì)缺血/再灌注損傷心肌高能磷酸化合物的影響實(shí)驗(yàn)方法采用Langendorff離體心臟灌流技術(shù)，制備心肌缺血/再灌注損傷模型，利用高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定離體大鼠心肌組織中的高能磷酸化合物的含量變化。共分4組正常對(duì)照組大鼠心臟離體后，接在灌流裝置上持續(xù)灌流75min。單純?nèi)毖俟嘟M先預(yù)灌15min，然后停止灌流，保持心臟溫度恒定在37℃，在無(wú)氧、無(wú)灌流液的條件下置40min，再恢復(fù)灌流20min。復(fù)方丹參滴丸保護(hù)組預(yù)灌時(shí)加復(fù)方丹參滴丸，后處理同單純?nèi)毖俟嘟M。復(fù)方丹參口腔崩解片保護(hù)組預(yù)灌時(shí)加復(fù)方丹參口腔崩解片，后處理同單純?nèi)毖俟嘟M。結(jié)果見(jiàn)表7。
表7 對(duì)缺血/再灌注損傷心肌高能磷酸化合物的影響(X±SD)組別腺苷酸總量(μg/100mg)正常對(duì)照組 97.68±10.46單純?nèi)毖俟嘟M 19.49±5.02復(fù)方丹參滴丸保護(hù)組 62.77±8.07*復(fù)方丹參口腔崩解片保護(hù)組78.26±6.83*#注與單純?nèi)毖俟嘟M比較*P＜0.01；與復(fù)方丹參滴丸組比較#P＜0.05腺苷酸總量＝一磷酸腺苷(AMP)+二磷酸腺苷(ADP)+三磷酸苷(ATP)復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參崩解片均能提高缺血心肌能量?jī)?chǔ)備能力，而且復(fù)方丹參崩解片的作用強(qiáng)于復(fù)方丹參滴丸。
結(jié)論通過(guò)以上藥理實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的復(fù)方丹參口腔崩解片與市售同類品種比較具有更好的藥理作用。
七.制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加6倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為20分鐘，超聲功率為100W，震蕩頻率為30kHZ，控制溫度為室溫，提取2次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為300ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加8倍水提取3次，每次3小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.05(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％、6倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40克，三七總皂苷為10克，冰片包合物30克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素51克、微晶纖維素153克、甘露醇12克、硬脂酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例2(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加10倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為50分鐘，超聲功率為5400W，震蕩頻率為80kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置24小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置24小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加12倍水提取5次，每次5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為60％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為60克，三七總皂苷為20克，冰片包合物60克，藥用輔料交聯(lián)羧甲基淀粉鈉36克、納米微晶纖維素110克、甜菊苷9克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例3(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加7倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為30分鐘，超聲功率為500W，震蕩頻率為35kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置15小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置15小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為350ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加9倍水提取4次，每次4小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.06(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附樹脂柱，先用7倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為30％、7倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為45克，三七總皂苷為15克，冰片包合物35克，藥用輔料交聯(lián)羧甲基淀粉鈉48克、納米微晶纖維素141克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸鎂5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例4(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加8倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為35分鐘，超聲功率為1200W，震蕩頻率為40kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置16小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置16小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為320ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取3次，每次5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為50克，三七總皂苷為18克，冰片包合物48克，藥用輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40克、納米微晶纖維素125克、甘露醇11克、十二烷基硫酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例5(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加6倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為50分鐘，超聲功率為3800W，震蕩頻率為60kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置20小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置20小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為390ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加11倍水提取3次，每次5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.09(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為55％、7倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；
(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為46克，三七總皂苷為12克，冰片包合物55克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素46克、微晶纖維素126克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例6(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加9倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為45分鐘，超聲功率為5250W，震蕩頻率為75kHZ，控制溫度為室溫，提取2次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置18小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置20小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為420ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取5次，每次3小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.07(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為50％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為
丹參總酚酸濃縮液為58克，三七總皂苷為16克，冰片包合物48克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素42克、納米微晶纖維素121克、甘露醇11克、硬脂酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例7(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加10倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為25分鐘，超聲功率為5300W，震蕩頻率為65kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置24小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為450ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加11倍水提取4次，每次5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.05-1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，60℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為
丹參總酚酸濃縮液為55克，三七總皂苷為17克，冰片包合物52克，藥用輔料共交聯(lián)羧甲基淀粉鈉41克、微晶纖維素120克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
實(shí)施例8(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加8倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為45分鐘，超聲功率為4800W，震蕩頻率為60kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置24小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為450ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取4次，每次4小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至相對(duì)密度為1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為55克，三七總皂苷為18克，冰片包合物45克，藥用輔料羧甲基淀粉鈉37克、微晶纖維素130克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤(rùn)滑劑壓片，得到復(fù)方丹參口腔崩解片1000片。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方丹參口腔崩解片，其特征在于將中藥丹參、三七中得到的提取物丹參總酚酸、三七總皂苷與冰片包合物、藥用輔料混合制備而成；其中丹參總酚酸是采用超聲震蕩提取法和旋轉(zhuǎn)刮膜法純化得到的，其在制劑中的含量為3mg-4mg/片。
2.根據(jù)權(quán)利要求書1所述的一種復(fù)方丹參口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥的處方為丹參450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹參飲片，粉碎，加6-10倍的水，放入超聲提取罐中，進(jìn)行超聲振蕩提取，時(shí)間為20-50分鐘，超聲功率為100-5400W，震蕩頻率為30-80kHZ，控制溫度為室溫，提取2-4次，過(guò)濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12-24小時(shí)，保留上清液，沉淀用水溶解，過(guò)濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12-24小時(shí)，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取三次，合并萃取液，用旋轉(zhuǎn)刮膜濃縮儀進(jìn)行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為300-500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；(3)取三七飲片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮至50℃時(shí)相對(duì)密度為1.05-1.10的溶液，上大孔吸附樹脂柱，先用6-8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％-60％、6-8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；(4)將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時(shí)，室溫下繼續(xù)攪拌5小時(shí)，過(guò)濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(5)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40-60重量份，三七總皂苷為10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解劑36-51重量份，填充劑110-153重量份，矯味劑9-12重量份，潤(rùn)滑劑4-5重量份；(6)稱取各制劑組分，將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒，其中干燥時(shí)溫度為50℃，加潤(rùn)滑劑壓片。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的填充劑為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的矯味劑為甘露醇、甜菊苷中的一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方丹參口腔崩解片及其制備方法，其特征在于從中藥丹參、三七中得到的提取物與冰片包合物、藥用輔料混合，制備成口腔崩解片；其特征還在于本發(fā)明采用超聲振蕩提取法和旋轉(zhuǎn)刮膜法純化得到丹參藥理活性很好的有效部位丹參總酚酸，提高了其在制劑中的含量；藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的復(fù)方丹參口腔崩解片，具有顯效迅速、藥理作用好的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1583132SQ20041004612
公開日2005年2月23日 申請(qǐng)日期2004年6月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月1日
發(fā)明者張海峰 申請(qǐng)人:張海峰