專利名稱：治療近視眼的哌侖西平有機(jī)酸鹽及其滴眼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合眼內(nèi)給藥的哌侖西平有機(jī)酸鹽及其藥物組合物，與哌侖西平無機(jī)酸鹽，如鹽酸哌侖西平相比，這類鹽具有較大的親脂性，可以增加哌侖西平對角膜的通透性，提高療效。
背景技術(shù)：
近視(Myopia)是一類極常見的疾病，往往起始于兒童時(shí)代。隨著城市化以及電視、電腦的普及，近視的人群在向高發(fā)的方向發(fā)展。目前，全球范圍內(nèi)近視眼患者為人群的25％，在我國及周邊國家中有較高的比例，尤其是青少年中比例更高，近年來更呈上升的趨勢，據(jù)統(tǒng)計(jì)，在高考適齡人群中近視率高達(dá)80％以上。近視不僅將影響到患者的正常生活，并且易產(chǎn)生其他并發(fā)癥。
近視多因眼球前后軸長過長，在無調(diào)節(jié)的情況下，平行光線聚焦于視網(wǎng)膜前的玻璃體內(nèi)，結(jié)果在視網(wǎng)膜形成擴(kuò)散光環(huán)，視物模糊。只有將物體移近，才能在視網(wǎng)膜上成像，看清物體。近視的發(fā)生常常與長期近距離視物和精細(xì)操作工作有關(guān)。由于長時(shí)間看近物或細(xì)小物體，睫狀肌必須持續(xù)地收縮以增加晶狀體的曲度，長此下去，導(dǎo)致睫狀肌萎縮，調(diào)節(jié)力降低。
近年來，有人采用抗膽堿藥通過阻斷膽堿能神經(jīng)對瞳狀肌和瞳孔擴(kuò)約肌的支配作用，用于治療近視眼。McBrien于單眼進(jìn)行形覺剝奪的小雞玻璃體內(nèi)注射阿托品，發(fā)現(xiàn)近視度數(shù)與眼球軸長明顯小于對照組，并見阿托品不能減弱卡巴可(擬膽堿藥)的調(diào)節(jié)作用及光照下的瞳孔收縮，從而得出結(jié)論，阿托品可以通過非調(diào)節(jié)機(jī)制阻止眼軸延長、降低實(shí)驗(yàn)性近視眼的屈光度。Stone通過對雞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)非選擇性M受體阻斷劑阿托品能阻止形覺剝奪性近視眼的眼軸延長，進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證明阿托品的治療近視的機(jī)制主要是直接作用于鞏膜的。然而，阿托品為非選擇性M受體阻斷劑，同時(shí)可阻斷M1、M2、M3受體。因?yàn)镸1受體位于神經(jīng)組織，而M3受體主要位于眼內(nèi)肌，治療近視只需要阻斷虹膜中只有M1受體即可。
哌侖西平(pirenzepine)是選擇性M1受體阻滯劑，具有選擇性抗膽堿作用。近年的研究發(fā)現(xiàn)，哌侖西平對防治近視的發(fā)生、發(fā)展有明顯效果，單次在玻璃體腔內(nèi)注射哌侖西平能夠降低視網(wǎng)膜乙酰膽堿和膽堿水平達(dá)9h(Cottriall CL，Annies R，BrewJ，et al.Pirenzepine reduces retinal acetylcholine and dopamine levels.Proc AustNeurosci Soc，1999，1055)。在恒河猴、小雞及其他哺乳動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械难芯勘砻?，哌侖西平可阻止?shí)驗(yàn)性近視的發(fā)生，其作用與阿托品相當(dāng)，且沒有阿托品因選擇性較差而帶來的副作用(Cottriall CL，McBrien NA，Annies R，et al.Prevention of formdeprivation myopia with pirenzepinea study of drug delivery and distribution.OphthalPhysiol Opt，1999，4327-335)。研究表明哌侖西平被認(rèn)為治療近視的作用更直接、有效。與阿托品不同，哌侖西平的瞳孔散大副作用小，安全性高，易被患者接受。
WO 90/15604和US5637604申請了一個(gè)治療動物后天發(fā)展的眼前后軸長延長所致近視的滴眼劑。該專利采用選擇性膽堿受體阻滯劑，它們作用于腦、神經(jīng)組織或神經(jīng)元，阻滯其膽堿能受體，而對眼睫狀肌無作用。其中包括哌侖西平、特侖西平等。該專利未涉及給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。
WO 02/096418申請了一個(gè)哌侖西平的凝膠劑的專利。該專利中的哌侖西平凝膠劑的粘度范圍在20℃、切應(yīng)速度為1s-1的條件下為10000-300000cps，其中含哌侖西平的濃度為0.001-3％，粘度為15000-200000的纖維素衍生物0.5-5％、以及其他組分如氯化鈉、溴化十六烷基三甲胺、苯扎氯胺、硼酸、碳酸鈉、氯化鉀、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚乙烯醇、泊洛沙姆188、枸櫞酸鈉、依地酸二鈉等?？紤]到哌侖西平的穩(wěn)定性問題，滴眼凝膠劑的制備分兩部分，HPMC凝膠液采用熱壓滅菌，而含藥的溶液采用過濾滅菌，且滴眼劑的pH為5.0。
然而，上述專利均未涉及哌侖西平的吸收利用的問題。哌侖西平親水性很高，而親脂性較低，因而采用簡單的滴眼劑給藥，其透過角膜進(jìn)入鞏膜的吸收率較低。戴怡康、褚仁遠(yuǎn)指出由于親脂性較低，哌侖西平難以透過角膜到達(dá)眼內(nèi)(戴怡康，褚仁遠(yuǎn)，哌侖西平滴眼劑在兔房水中的藥代動力學(xué)研究，眼視光學(xué)雜志，2002，4(4)228-229)。盡管眼用制劑的適宜pH范圍是5-9，但是，WO 02/096418中的pH為5.0，已經(jīng)為下限，生產(chǎn)、貯存中容易產(chǎn)生低于5.0的情況，導(dǎo)致對眼睛刺激性的產(chǎn)生。
已經(jīng)報(bào)道的的哌侖西平制劑中，哌侖西平是以無機(jī)鹽形式存在的，本發(fā)明為克服上述缺陷，提供了哌侖西平的有機(jī)酸鹽，提高了其脂溶性、穩(wěn)定性，以確保哌侖西平在治療近視的應(yīng)用中無刺激性，制劑穩(wěn)定，同時(shí)哌侖西平可以較好地透過角膜層，確保其有效性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供哌侖西平有機(jī)酸鹽和含有哌侖西平有機(jī)酸鹽的復(fù)鹽，本發(fā)明的哌侖西平有機(jī)酸鹽是指哌侖西平與有機(jī)酸形成的鹽，所述有機(jī)酸包括但不限于以下有機(jī)酸，山梨酸(sorbic acid)、馬來酸(maleic acid)、富馬酸(fumaric acid)、枸櫞酸(citric acid)、苯磺酸、甲基苯磺酸、龍膽酸、乳糖酸、葡萄糖醛酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、草酸、丁酸、異丁酸、2-乙基丁酸(二乙基乙酸)、戊酸、異戊酸、三甲基乙酸、苯甲酸、苯乙酸、肉豆蔻酸(十四烷酸)、棕櫚酸(十六烷酸)、硬脂酸(十八酸)、油酸、亞油酸、a-亞麻酸、香草酸、丁香酸、綠原酸、阿魏酸、纈草酸、甘草酸、齊墩果酸、熊果酸、辛酸、莽草酸、月桂酸、肉桂酸、?；撬帷熕?、異煙酸、十二烷基苯磺酸等。
本發(fā)明的含有哌侖西平有機(jī)酸鹽的復(fù)鹽是指兩種或兩種以上的酸與哌侖西平形成的復(fù)鹽，其中至少一種是有機(jī)酸，如鹽酸哌侖西平與上述有機(jī)酸形成的鹽酸哌侖西平有機(jī)酸鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的哌侖西平有機(jī)酸鹽是哌侖西平的山梨酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、2-乙基丁酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、辛酸鹽、三甲基乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、a-亞麻酸鹽、香草酸鹽、丁香酸鹽、綠原酸鹽、阿魏酸鹽、纈草酸鹽、甘草酸鹽、齊墩果酸鹽、熊果酸鹽、莽草酸鹽、月桂酸鹽、肉桂酸鹽、?；撬猁}、煙酸鹽、異煙酸鹽、十二烷基苯磺酸鹽。
優(yōu)選的復(fù)鹽是鹽酸哌侖西平的山梨酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、2-乙基丁酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、辛酸鹽、三甲基乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、a-亞麻酸鹽、香草酸鹽、丁香酸鹽、綠原酸鹽、阿魏酸鹽、纈草酸鹽、甘草酸鹽、齊墩果酸鹽、熊果酸鹽、莽草酸鹽、月桂酸鹽、肉桂酸鹽、?；撬猁}、煙酸鹽、異煙酸鹽、十二烷基苯磺酸鹽。
本發(fā)明更優(yōu)選的是鹽酸哌侖西平的山梨酸鹽、馬來酸鹽、枸櫞酸鹽、龍膽酸鹽復(fù)鹽。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽的藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物，必要時(shí)可加入藥物可接受的載體，在本發(fā)明的組合物中，可含有哌侖西平有機(jī)酸鹽的重量百分比為0.001-10％，其余為藥物可接受的載體。
本發(fā)明的藥物組合物采用眼內(nèi)給藥系統(tǒng)，包括普通滴眼劑、眼膏劑、眼用凝膠劑(包括生物粘附性凝膠、即位凝膠)、膠體系統(tǒng)(脂質(zhì)體、毫微球)、環(huán)糊精包合物等。
普通滴眼劑包括眼用溶液劑、混懸劑。眼膏劑是指以凡士林為賦形劑制成的眼用半固體制劑。
生物粘附凝膠劑是指以含有多個(gè)親水基團(tuán)的聚合物為材料制成的與角膜具有粘附力的凝膠劑。這類聚合物包括玻璃酸、羥丙甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚丙烯酸(PAA)。這類凝膠劑通常呈非牛頓流體的流變學(xué)特性，即隨著切應(yīng)速度的提高，液體的粘度增加，這有利于制劑在眼內(nèi)的停留，防止藥物被淚液沖洗掉，從而提高藥物透過角膜的比例。
即位凝膠是指滴眼劑本身為可以自由流動的液體，受pH、溫度變化，制劑在滴入眼瞼后形成凝膠，從而增加制劑在眼中的駐留，提高角膜透過率。pH觸變的即位凝膠主要由纖維素醋酸酞酸酯(CAP)、卡波沫等組成，當(dāng)制劑在pH7.4的條件下能迅速變?yōu)槟z劑。溫度觸變的即位凝膠主要由在32-36℃可變?yōu)槟z的聚合物組成，這類聚合物包括結(jié)冷膠等組成。
膠體系統(tǒng)包括脂質(zhì)體和毫微球，其中藥物包于脂質(zhì)體或毫微球中，滴入眼內(nèi)后，藥物慢慢釋放。
環(huán)糊精包合物是指藥物包于環(huán)糊精中形成的制劑，藥物的溶解度和穩(wěn)定性可以大大提高。
在上述哌侖西平有機(jī)酸鹽的眼用制劑中，加入了適量其它輔料，包括等滲調(diào)節(jié)劑、角膜吸收促進(jìn)劑、防腐劑等。
等滲調(diào)節(jié)劑主要用于調(diào)節(jié)制劑的滲透壓，使之與淚液的滲透壓相當(dāng)，以降低刺激性。等滲調(diào)節(jié)劑包括氯化鈉、氯化鉀等。
哌侖西平的角膜促進(jìn)劑包括依地酸二鈉、陽離子型表面活性劑(如苯扎氯銨、苯扎溴銨等)、聚山梨酯(如聚山梨酯20、80等)、膽酸鹽(如膽酸鈉、脫氧膽酸鈉等)。
制劑中哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽可以直接和其它物料溶于水中；也可以制成凍干粉或壓制成片劑，用前溶于適宜的溶劑中。
本發(fā)明還提供哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽的制備方法，該方法包括經(jīng)過哌侖西平游離堿與有機(jī)酸混合的步驟，或經(jīng)過哌侖西平鹽酸鹽和有機(jī)酸混合的步驟。
本發(fā)明的藥物組合物，可以按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)，制成本發(fā)明的眼用藥物制劑。
本發(fā)明還提供哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽在制備治療或預(yù)防近視眼藥物中的應(yīng)用。所述近視眼是人或動物后天發(fā)展的眼前后軸長延長所致近視。包括成年和未成年人的近視眼，優(yōu)選的是未成年人所患近視。
本發(fā)明的目的在于提供治療近視的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽及其眼內(nèi)給藥系統(tǒng)，使哌侖西平易于透過角膜，防止刺激性的產(chǎn)生，提高哌侖西平的穩(wěn)定性，使制劑達(dá)到安全、有效的治療近視的目的。
哌侖西平目前為鹽酸鹽，其脂溶性較低，角膜透過性較差、穩(wěn)定性不高。本發(fā)明的哌侖西平機(jī)酸鹽或復(fù)鹽，與鹽酸鹽相比，這類鹽具有較大的脂溶性，油水分配系數(shù)較大，角膜透過率得到較大的提高。
本專利中所述的油水分配系數(shù)是指在pH7.4的水溶液中測得的正辛醇/水中的分配系數(shù)。
本專利中所述的角膜透過率是指藥物透過角膜的程度和速度。藥物滴入眼瞼后，通過測定藥物在眼房水中的濃度而獲得。
本專利的特點(diǎn)是藥物更穩(wěn)定、角膜透過率更高、刺激性更小，易于制造和使用。鹽酸哌侖西平的穩(wěn)定pH(pHm)為5.0，組成復(fù)鹽后pHm將接近7.0。
具體實(shí)施例方式下面為本專利的實(shí)施例，但下述實(shí)施例并不限置本專利的權(quán)利范圍。
哌侖西平有機(jī)酸鹽的制備實(shí)施例1哌侖西平游離堿的制備取100g鹽酸哌侖西平溶于適量蒸餾水，經(jīng)陽離子交換樹脂交換、以甲醇洗脫，除去甲醇，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去甲醇得哌侖西平游離堿。
實(shí)施例2山梨酸哌侖西平的制備取哌侖西平游離堿10g，溶于甲醇10mL中；另取山梨酸6.39g，加熱使溶解于甲醇中；將山梨酸溶液滴加于哌侖西平游離堿溶液中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至2mL，置于冰箱中過夜，濾過，得山梨酸哌侖西平。
實(shí)施例3馬來酸哌侖西平的制備
取哌侖西平游離堿10g，溶于甲醇10mL中；另取馬來酸3.31g，加熱使溶解于甲醇中；將馬來酸溶液滴加于哌侖西平游離堿溶液中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至2mL，置于冰箱中過夜，濾過，得馬來酸哌侖西平。
實(shí)施例4枸櫞酸哌侖西平的制備取哌侖西平游離堿10g，溶于甲醇10mL中；另取枸櫞酸5.99g，加熱使溶解于甲醇中；將枸櫞酸溶液滴加于哌侖西平游離堿溶液中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至2mL，置于冰箱中過夜，濾過，得枸櫞酸哌侖西平。
實(shí)施例5龍膽酸哌侖西平的制備取哌侖西平游離堿10g，溶于甲醇10mL中；另取龍膽酸8.78g，加熱使溶解于甲醇中；將龍膽酸溶液滴加于哌侖西平游離堿溶液中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至2mL，置于冰箱中過夜，濾過，得龍膽酸哌侖西平。
哌侖西平復(fù)鹽的制備實(shí)施例6山梨酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽的制備取鹽酸哌侖西平11g，溶于蒸餾水2mL中；另取山梨酸3.19g，加熱使溶解于甲醇中；將山梨酸溶液滴加于鹽酸哌侖西平溶液中，置于冰箱中過夜，濾過，得山梨酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽。
實(shí)施例7馬來酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽的制備取鹽酸哌侖西平11g，溶于蒸餾水2mL中；另取馬來酸1.16g，加熱使溶解于甲醇中；將馬來酸溶液滴加于鹽酸哌侖西平溶液中，置于冰箱中過夜，濾過，得馬來酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽。
實(shí)施例8枸櫞酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽的制備取鹽酸哌侖西平11g，溶于蒸餾水2mL中；另取枸櫞酸3g，加熱使溶解于甲醇中；將枸櫞酸溶液滴加于鹽酸哌侖西平溶液中，置于冰箱中過夜，濾過，得枸櫞酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽。
實(shí)施例9龍膽酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽的制備取鹽酸哌侖西平11g，溶于蒸餾水2mL中；另取龍膽酸4.4g，加熱使溶解于甲醇中；將龍膽酸溶液滴加于鹽酸哌侖西平溶液中，置于冰箱中過夜，濾過，得龍膽酸鹽酸哌侖西平復(fù)鹽。
實(shí)施例10哌侖西平有機(jī)酸鹽的鑒定分別對上述各哌侖西平的有機(jī)酸鹽進(jìn)行元素分析，結(jié)果表明(表1)各有機(jī)酸鹽的元素組成與理論值一致。證明已經(jīng)制備成鹽。
表1 哌侖西平有機(jī)鹽元素分析數(shù)據(jù)

哌侖西平有機(jī)酸鹽眼用凝膠劑的制備實(shí)施例11
山梨酸哌侖西平眼用凝膠劑的制備A)取羥丙甲基纖維素K100M適量，按4％的比例使溶于注射用水中，滴加1N HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH7.0，121℃下滅菌30分鐘，放置過夜。
B)按哌侖西平游離堿的濃度為4％稱取山梨酸哌侖西平，加入苯扎氯胺(萬分之一)、依地酸二鈉(萬分之四)，加氯化鈉適量(約1％)，滴加1N NaOH調(diào)節(jié)至pH7.0，溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過。
C)將A、B兩液等體積混合，灌裝。
實(shí)施例12眼用山梨酸哌侖西平的制備A)取羥丙甲基纖維素K100M適量，按2％的比例使溶于注射用水中，加入苯扎氯胺(十萬分之五)、依地酸二鈉(萬分之二)，加氯化鈉適量(約0.5％)，滴加1N HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH7.0，121℃下滅菌30分鐘，放置過夜。
B)山梨酸哌侖西平適量(相當(dāng)于游離堿100mg)無菌分裝于容器中，用前于A液即可。
實(shí)施例13鹽酸山梨酸哌侖西平眼用凝膠劑的制備A)取羥丙甲基纖維素K100M適量，按4％的比例使溶于注射用水中，滴加1N HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH7.0，121℃下滅菌30分鐘，放置過夜。
B)按哌侖西平游離堿的濃度為4％稱取鹽酸哌侖西平，加入適量山梨酸、苯扎氯胺(萬分之一)、依地酸二鈉(萬分之四)，加氯化鈉適量(約1％)，滴加1N NaOH調(diào)節(jié)至pH7.0，溶液經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過。
C)將A、B兩液等體積混合，灌裝。
實(shí)施例14眼用馬來酸哌侖西平脂質(zhì)體的制備取磷脂酰膽堿二棕櫚酸酯(DPPC)、膽固醇按1.85∶1溶于乙醇中，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去乙醇，得到雙層磷脂膜。加入馬來酸哌侖西平水溶液，水化。擠出通過90-100nm的濾膜制備脂質(zhì)體。
實(shí)施例15眼用馬來酸哌侖西平環(huán)糊精包合物的制備按等摩爾比取β-環(huán)糊精和馬來酸哌侖西平溶于水中，過0.22μm微孔濾膜濾過，經(jīng)冷凍干燥的馬來酸哌侖西平環(huán)糊精包合物。
實(shí)施例16各種哌侖西平有機(jī)酸鹽油水分配系數(shù)的測定用正辛醇飽和的重蒸水制備含有含游離堿0.1％、pH為7的各種哌侖西平有機(jī)酸鹽或鹽酸哌侖西平的磷酸二氫鉀-硼砂緩沖溶液，加入氯化鈉調(diào)節(jié)離子強(qiáng)度至0.154mol/L。取上述溶液各5mL與等量水飽和的正辛醇混合，置于(34±0.5)℃恒溫水浴中，電磁攪拌下平衡24hrs，離心分離兩相。分別測定測定平衡前后溶液中的藥物濃度和油相中藥物的濃度，計(jì)算油水分配系數(shù)。
結(jié)果表明形成有機(jī)酸鹽后，哌侖西平的油水分配系數(shù)顯著提高，以馬來酸為例，其油水分配系數(shù)約為鹽酸哌侖西平的近20倍。
表2 哌侖西平有機(jī)酸鹽油水分配系數(shù)鹽酸鹽 山梨酸復(fù)鹽 馬來酸復(fù)鹽 枸櫞酸復(fù)鹽 龍膽酸復(fù)鹽油水分配系數(shù) 0.1690.458 2.940 2.746 0.367實(shí)施例17離體角膜透過實(shí)驗(yàn)取家兔，麻醉致死。摘除眼球置于中。沿距角膜邊緣2mm的鞏膜處做橫切，分離角膜。除去晶狀體、玻璃體等眼球后部組織，剝離虹膜，得帶有2mm鞏膜環(huán)的角膜。處死動物后20min內(nèi)開始角膜透過實(shí)驗(yàn)。采用滲透擴(kuò)散裝置，包括供給池和接受池，保持離體角膜的形狀將其固定在兩池之間，使上皮層面向供給池。供給池內(nèi)加入哌侖西平各種有機(jī)酸鹽或鹽酸哌侖西平的凝膠劑2mL，接受池為林格溶液，整個(gè)裝置放入(34±0.5)℃恒溫水浴中開始實(shí)驗(yàn)。于試驗(yàn)開始后的第5，15，30，45，60，90，120min從接受池取樣1mL并立即補(bǔ)充等體積的空白預(yù)先用95％∶5％O2和CO2混合氣體飽和的34℃林格溶液。樣品用0.22μm的微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液測定哌侖西平的濃度，按下式計(jì)算各種鹽的角膜透過系數(shù)。
Popp=ΔQΔt·C0·A·3600]]>結(jié)果表明哌侖西平有機(jī)酸鹽的角膜透過系數(shù)顯著提高。
表3 哌侖西平有機(jī)鹽角膜透過系數(shù)測定數(shù)據(jù)(n＝6)鹽酸鹽 山梨酸復(fù)鹽馬來酸復(fù)鹽 枸櫞酸復(fù)鹽 龍膽酸復(fù)鹽角膜透過系數(shù) 1.07±0.08 1.42±0.126.56±0.11 4.23±0.15 1.36±0.09×105(ug/s·cm2)實(shí)施例18哌侖西平滴眼劑家兔房水中的藥物動力學(xué)40只兔按取樣時(shí)間隨機(jī)分為8組，每組5只兔。每隔兩周更換處方給藥，共2次(分別鹽酸哌侖西平眼用凝膠劑和山梨酸哌侖西平眼用凝膠)。給藥時(shí)分別在一眼結(jié)膜囊內(nèi)滴配制好的哌侖西平滴眼劑2滴(100μL)，左眼不用藥。于滴眼后的0.5、1、2、4、8、12、24、48h時(shí)，共8個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別抽取右眼的房水0.2ml。取房水0.1mL，加入0.1mL甲醇，漩渦混合，以沉淀蛋白及雜質(zhì)。以16000r/min速度離心10min，取上清液，注入高效液相色譜儀，記錄峰面積，以外標(biāo)法計(jì)算含量。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)取5只眼，以其平均值作為該時(shí)間點(diǎn)哌侖西平在房水中的濃度。
結(jié)果表明表3 40只家兔滴各種哌侖西平有機(jī)鹽滴眼液后藥物在房水中的濃度(ng/ml)時(shí)間0.51248 12 24 48
鹽酸鹽21.6± 49.1± 60.4±77.5±80.2± 34.6±25.6± 12.3±13.08 21.23 15.3712.1416.5 10.7611.349.26山梨酸復(fù)鹽36.4± 55.2± 71.8±84.2±90.6± 54.7±37.8± 16.7±12.56 11.25 17.3413.8414.9 17.2213.568.75馬來酸復(fù)鹽58.7± 100.2±194.9± 288.5± 208.2±105.9± 69.2± 25.4±12.52 11.74 20.5118.7 13.7 13.1812.7710.12枸櫞酸復(fù)鹽58.4±91.1± 175.3± 187.5± 208.8±87.8± 55.4±22.9±15.11 17.42 13.7 15.9 10.1 14.5214.1310.02龍膽酸復(fù)鹽29.8±45.9± 73.0± 88.2±79.7± 49.2± 38.0± 21.2±11.57 14.28 11.3414.0216.8 12.5712.48 9.88
權(quán)利要求
1.用于治療或/預(yù)防近視眼的哌侖西平有機(jī)酸鹽或含有哌侖西平有機(jī)酸鹽的復(fù)鹽。
2.權(quán)利要求1的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽，所述哌侖西平有機(jī)酸鹽是哌侖西平與有機(jī)酸形成的鹽，所述復(fù)鹽是兩種或兩種以上的酸與哌侖西平形成的鹽，兩種或兩種以上的酸其中至少一種是有機(jī)酸。
3.權(quán)利要求2的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽，其中哌侖西平與有機(jī)酸形成的鹽選自哌侖西平的山梨酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、2-乙基丁酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、辛酸鹽、三甲基乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、a-亞麻酸鹽、香草酸鹽、丁香酸鹽、綠原酸鹽、阿魏酸鹽、纈草酸鹽、甘草酸鹽、齊墩果酸鹽、熊果酸鹽、莽草酸鹽、月桂酸鹽、肉桂酸鹽、?；撬猁}、煙酸鹽、異煙酸鹽、十二烷基苯磺酸鹽，兩種或兩種以上的酸與哌侖西平形成的復(fù)鹽選自鹽酸哌侖西平的山梨酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、苯磺酸鹽、甲基苯磺酸鹽、龍膽酸鹽、乳糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、丁酸鹽、異丁酸鹽、2-乙基丁酸鹽、戊酸鹽、異戊酸鹽、三甲基乙酸鹽、苯甲酸鹽、苯乙酸鹽、肉豆蔻酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、亞油酸鹽、a-亞麻酸鹽、香草酸鹽、丁香酸鹽、綠原酸鹽、阿魏酸鹽、纈草酸鹽、辛酸鹽、甘草酸鹽、齊墩果酸鹽、熊果酸鹽、莽草酸鹽、月桂酸鹽、肉桂酸鹽、牛磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、十二烷基苯磺酸鹽。
4.含有權(quán)利要求1-3的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽的藥物組合物。
5.權(quán)利要求4中的藥物組合物，是經(jīng)眼給藥的組合物。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，是滴眼劑、眼膏劑、眼用凝膠劑、眼用膠體系統(tǒng)制劑、眼用環(huán)糊精包合物制劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中哌侖西平有機(jī)酸鹽的重量百分比為0.001-10％。
8.權(quán)利要求1的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽的制備方法，其特征在于，經(jīng)過哌侖西平游離堿或哌侖西平鹽酸鹽與有機(jī)酸混合的步驟。
9.權(quán)利要求1的哌侖西平有機(jī)酸鹽或復(fù)鹽在制備治療或預(yù)防近視眼藥物中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中所述近視眼是人或動物后天發(fā)展的眼前后軸長延長所致近視。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療近視眼的哌侖西平有機(jī)酸鹽及其滴眼劑，本發(fā)明的哌侖西平有機(jī)酸鹽與哌侖西平無機(jī)酸鹽，如鹽酸哌侖西平相比，具有較大的親脂性，可以增加哌侖西平對角膜的通透性，提高療效。
文檔編號A61P27/10GK1583744SQ200410046270
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月8日
發(fā)明者吳建梅, 楊毅 申請人:吳建梅, 楊毅