專利名稱：木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種注射劑制備的輸液類藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一類藥物的總體發(fā)明構(gòu)思，它涉及木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑與臨床常用的多種注射劑制備的大容量輸液藥物及其制備方法，屬于藥品及其制備方法的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
木糖醇，(Xylitol)也稱戊五醇。分子式C5H12O5，分子量152.15。木糖醇是一種五碳糖醇，為結(jié)晶性白色粉末。本品廣泛存在于果品、蔬菜、谷類、蘑菇之類食物和木材、稻米、玉米芯等植物中。木糖醇自1891年首次由Fischer將D-木糖還原制成以來，直到本個(gè)世紀(jì)以后，才被人們發(fā)現(xiàn)其是醫(yī)藥學(xué)上一種很重要的原料。我國于1972年開始用木糖醇進(jìn)行治療糖尿病的臨床實(shí)驗(yàn)，確有療效。目前木糖醇不僅在治療糖尿病方面在被大量應(yīng)用，而且對肥胖病人、肝病患者、危重病人及需要手術(shù)治療的患者都是一種較理想的藥物。木糖醇在人體內(nèi)生化代謝途徑一是葡萄糖醛酸—木酮醇循環(huán)代謝中的肝臟線粒體中由L-木酮糖轉(zhuǎn)變?yōu)镈-木酮糖的中間體；二是輸入的木糖醇細(xì)胞漿中的艾杜糖脫氫酶脫氫轉(zhuǎn)化為D-木酮糖。D-本酮糖經(jīng)過磷酸化變?yōu)?-磷酸D-本酮糖進(jìn)入磷酸戊糖旁路。木糖醇注射液通過靜脈注射后，85％及10％分別由肝臟和腎臟代謝，小部分被血液細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)及其他組織所利用。由于利用完全，在尿中幾乎無木糖醇排泄。進(jìn)入肝臟的木糖醇，一部分通過合成肝糖原轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?，另一部分無氧酵解成丙酮酸或乳酸，或全部被氧化生成H2O和CO2，同時(shí)釋放能量供人體利用。每克可產(chǎn)熱4.06千卡，與葡萄糖相當(dāng)。木糖醇的作用機(jī)制主要有促進(jìn)胰島素的分泌；促進(jìn)肝糖原合成；直接滲入組織參加代謝；抗酮體生成作用；能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；促進(jìn)氨基酸合成蛋白質(zhì)；降低轉(zhuǎn)氨酶。[河北醫(yī)藥2003年6月第25卷第6期《木糖醇的臨床應(yīng)用概況》苑振云、張如春]。近年來，國內(nèi)有不少生產(chǎn)單位，生產(chǎn)了木糖醇輸液，臨床驗(yàn)證，木糖醇注射液是繼葡萄糖、氯化鈉之后，一種廣泛、安全、方便的新型輸液劑。較傳統(tǒng)的葡萄糖、氯化鈉輸液有許多獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)葡萄糖輸液，眾多的糖尿病患者不能使用，與臨床常用的注射液配伍，部分藥物易產(chǎn)生渾濁；氯化鈉輸液的大量使用，易產(chǎn)生水鈉儲留，不宜用于較長時(shí)間輸液的心血管病人、術(shù)后病人等。木糖醇輸液不僅能彌補(bǔ)葡萄糖、氯化鈉輸液的不足，而且還能為病人提供營養(yǎng)，是優(yōu)良的藥物載體。本發(fā)明的立題依據(jù)是；將木糖醇注射液與多種臨床常用的注射劑制備成大容量輸液藥物，這種新型的輸液類藥物，擴(kuò)大了木糖醇注射液的應(yīng)用范圍，方便臨床使用，減少二次污染，為臨床提供一類新型的大容量輸液治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑制作成大容量輸液藥物，為臨床提供一類安全、方便、新型、高效的注射劑。本發(fā)明的構(gòu)成是它是由木糖醇原料(注射液)分別與多種臨床常用的注射劑原料(注射液)配制而成的。其配比是1-99∶99∶1。分別將原料混配加入穩(wěn)定劑、助溶劑和滅菌注射用水至總量，制備成規(guī)格為50ml 100ml 250ml 500ml的輸液。本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的優(yōu)選藥物品種。臨床應(yīng)用的注射液甚多，優(yōu)選那些臨床使用量大、與木糖醇配伍無禁忌、適合制備成輸液類劑型的藥物。確定制備方法。其處方是；木糖醇原料按需制備的輸液規(guī)格的5％和10％投料。多種臨床常用的注射劑，按每種藥物國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的該藥的日用量投料，使日用量與其制劑規(guī)格相匹配。其制備工藝是精密稱取一定量的木糖醇和與其配伍的注射劑原料(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等輔料，加滅菌水溶液至總量，調(diào)PH值，按現(xiàn)有制劑技術(shù)制備成規(guī)格分別為50ml 100ml 250ml500ml的大容量輸液。制品經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，檢驗(yàn)、包裝即得。制成品外觀穩(wěn)定性。表1列出了部分優(yōu)選的制成品的穩(wěn)定性情況。
表1 部分制成品外觀穩(wěn)定性考察






注“-”表示無渾濁、沉淀及顏色變化檢測不溶性微粒。對上述制成品進(jìn)行24h、30天、180天檢測不溶性微粒，10μm以上的微粒均少于16，25μm以上的微粒沒有發(fā)現(xiàn)。不溶性微粒符合中國藥典1990版規(guī)定的20粒。與其他文獻(xiàn)報(bào)道相一致。制成品效價(jià)測定。用高效液相色譜法對制成品進(jìn)行效價(jià)測定，結(jié)果表明，在24小時(shí)之內(nèi)，制成品PH值和含量幾乎沒有改變，最大效價(jià)降低率僅為0.1％。制成品毒理實(shí)驗(yàn)。制成品對動物進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)和長期毒性實(shí)驗(yàn)，均沒有毒性，對心、肝、腎進(jìn)行病理組織的探查也沒有異常。
本發(fā)明所述的木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑與多種臨床常用注射劑制備的大容量輸液的應(yīng)用范圍，與原藥的適應(yīng)癥沒有改變，木糖醇只是作為一種原藥的載體，兼有提供補(bǔ)充營養(yǎng)的作用。本發(fā)明構(gòu)成簡單，生產(chǎn)工藝不需要大的改動、產(chǎn)品質(zhì)量容易得到控制，產(chǎn)品成本較低，易于推廣。本發(fā)明的實(shí)施，為臨床提供了一種新型輸液類治療藥物，具有重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
實(shí)施方式因本發(fā)明涉及木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑與多種臨床常用注射劑制備的大容量輸液制劑，每種藥物除處方外其制備方法基本相同且均按現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)，所以本發(fā)明的實(shí)施方式，只列出了具有代表性的品種的制備方法進(jìn)行例示實(shí)施例1阿奇霉素木糖醇輸液100ml∶0.25g處方阿奇霉素2.5g；木糖醇50g；注射用水適量；全量1000ml。
制備工藝精密稱取阿奇霉素2.5g(注射級)，木糖醇50g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的輔料，加滅菌水溶液至1000ml，用鹽酸調(diào)PH值4.5-6.0，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例2洛美沙星木糖醇輸液500ml∶0.2g處方洛美沙星2g；木糖醇250g；注射用水適量；全量5000ml。
制備工藝精密稱取洛美沙星2g(注射級)，木糖醇250g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的穩(wěn)定劑，加滅菌水溶液至5000ml，用鹽酸調(diào)PH值4.7-6.2，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例3門冬氨酸鉀鎂木糖醇輸液250ml處方門冬氨酸8.5g；鉀1.14g；鎂0.42g；木糖醇125g；注射用水適量；全量2500ml。
制備工藝精密稱取門冬氨酸8.5g；鉀1.14g；鎂0.42g(注射級)，木糖醇125g(注射級)，將四種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的穩(wěn)定劑，加滅菌水溶液至2500ml，用鹽酸調(diào)PH值5.0-6.5，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例4硝酸異山梨酯木糖醇輸液250ml∶10mg處方硝酸異山梨酯40mg；木糖醇50g；注射用水適量；全量1000ml。
制備工藝精密稱取硝酸異山梨酯40mg(注射級)，木糖醇50g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的輔料，加滅菌水溶液至1000ml，用鹽酸調(diào)PH值5.5-6.5，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例5硝酸甘油木糖醇輸液250ml∶10mg處方硝酸甘油40mg；木糖醇50g；注射用水適量；全量1000ml。
制備工藝精密稱取硝酸甘油40mg(注射級)，木糖醇50g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量β-環(huán)糊精助溶劑，加滅菌水溶液至1000ml，用鹽酸調(diào)PH值5.0-6.0，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例6甘草酸二銨木糖醇輸液250ml∶150mg處方甘草酸二銨1.5g；木糖醇125g；注射用水適量；全量2500ml。
制備工藝精密稱取甘草酸二銨1.5g(注射級)，木糖醇125g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量的輔料，加滅菌水溶液至2500ml，用鹽酸調(diào)PH值5.0-6.5，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例7七葉皂苷鈉木糖醇輸液250ml∶20mg處方七葉皂苷鈉200mg；木糖醇125g；注射用水適量；全量2500ml。
制備工藝精密稱取七葉皂苷鈉200mg(注射級)，木糖醇125g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量β-環(huán)糊精助溶劑，加滅菌水溶液至2500ml，用鹽酸調(diào)PH值5.5-6.2，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例8尼麥角林木糖醇輸液100ml∶4mg處方尼麥角林40mg；木糖醇50g；注射用水適量；全量1000ml。
制備工藝精密稱取七葉皂苷鈉200mg(注射級)，木糖醇125g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量β-環(huán)糊精助溶劑，加滅菌水溶液至1000ml，用鹽酸調(diào)PH值4.8-5.2，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例9葛根素木糖醇輸液500ml∶400mg處方葛根素4g；木糖醇250g；注射用水適量；全量5000ml。
制備工藝精密稱取葛根素4g(注射級)，木糖醇250g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量β-環(huán)糊精助溶劑，加滅菌水溶液至50000ml，用鹽酸調(diào)PH值4.5-6.2，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
實(shí)施例10利巴韋林木糖醇輸液500ml∶500mg處方利巴韋林5g；木糖醇250g；注射用水適量；全量5000ml。
制備工藝精密稱取利巴韋林5g(注射級)，木糖醇250g(注射級)，將兩種藥物原料混勻，加滅菌水溶液適量，加適量活性炭，加熱煮沸30分鐘，濾過除碳，加入適量β-環(huán)糊精助溶劑，加滅菌水溶液至5000ml，用鹽酸調(diào)PH值4.8-6.2，灌裝，經(jīng)115攝氏度30分鐘熱壓滅菌，定溫后燈檢、貼標(biāo)簽、內(nèi)包、外包，成品檢驗(yàn)合格即得。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明屬于一類藥物的總體發(fā)明構(gòu)思即涉及木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑制備而成的大溶量輸液藥物制劑及其制備方法，其特征是所說的大容量輸液藥物制劑，它是由木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑單藥配制而成的，木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑單藥的配比是，1-99∶99-1。
2.權(quán)利要求1所述的木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑，其特征是所說的木糖醇，其分子式為C5H12O5，分子量為152.15；木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑的含量為4.5％-10.5％。其優(yōu)選含量為5％或10％。
3.權(quán)利要求1所述的多種臨床常用的注射劑，其特征是它是符合國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的、能與木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑配伍的一切注射劑藥物。其優(yōu)選的部分藥物的通用名稱是；哌拉西林鈉、頭孢他定、氨噻肟頭孢菌素、硫酸阿米卡星、頭孢曲松鈉、鹽酸左氧氟沙星、阿奇霉素、魚腥草、雙黃連、硝酸甘油、單硝酸異山梨脂、鹽酸普羅帕酮、硝普鈉、利血平、肝素鈉、小牛血去蛋白提取物、三磷酸胞苷二鈉、腦蛋白水解物、鹽酸雷尼替丁、甘草酸二銨、核糖核酸、茵梔黃、還原型谷胱苷肽、法莫替丁、乙酰谷酰胺、環(huán)磷酰苷、甘油磷酸鈉、碳酸氫鈉、馬來酸氯苯那敏、硫酸長春新堿、復(fù)方水溶性維生素、維生素B6、復(fù)方脂溶性維生素、葛根素、銀杏葉提取物、氟桂利嗪、七葉皂苷鈉、甘油果糖、二羥丙茶堿、胞磷膽堿、尼麥角林、尼莫地平、丁咯地爾、酒石酸美托洛爾、地爾硫卓、鹽酸尼卡地平、硫酸鎂、果糖二磷酸鈉、前列地爾、三磷酸腺苷、硝酸異山梨脂、奧美拉唑、西米替丁、甘草酸二銨、葡醛內(nèi)酯、奧曲肽、生長抑素、抑肽酶、洛美沙星、環(huán)丙沙星、利巴韋林、阿糖腺苷、阿莫西林、乳糖酸紅霉素、磺胺嘧啶鈉、呋喃苯胺鈉、煙酸、鹽酸精氨酸、氨鉀環(huán)酸、硫酸魚精蛋白、肌苷、曲克蘆丁、雙嘧達(dá)莫、銀杏達(dá)莫、加替沙星、門冬氨酸鉀鎂、硫普羅寧等。
4.權(quán)利要求1所述的大溶量輸液藥物制劑，其特征是所述的大溶量輸液藥物的制劑規(guī)格為20ml-500ml。其優(yōu)選的制劑規(guī)格為50ml、100ml、250ml、500ml。大溶量輸液藥物制劑的包裝包括玻璃瓶和非PVC材料制作的輸液瓶或輸液帶。
5.權(quán)利要求1所述木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑制備而成的大溶量輸液藥物制劑的制備方法，其特征是所述的木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑的含量，按其制劑規(guī)格的5％或10％計(jì)算；所述的多種臨床常用的注射劑的含量，分別依據(jù)國家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的該藥各規(guī)格的日用量計(jì)算。它是按現(xiàn)有的制劑技術(shù)生產(chǎn)的大溶量輸液藥物制劑。在制作過程中，可以添加適量的輔料，如增溶劑、助溶劑、穩(wěn)定劑等。
6.本發(fā)明所述的藥物制劑的權(quán)利要求范圍，其特征是它不包括雖屬于本發(fā)明所述多種臨床常用的注射劑與木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑制備的大溶量輸液范圍，但在本發(fā)明申請日之前，已獲得單品種發(fā)明專利權(quán)的藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種臨床常用的注射劑而制備的大容量輸液藥物制劑及其制備方法。它是由木糖醇等滲調(diào)節(jié)劑分別與多種注射劑單藥配制而成的，其配比是1－99∶99－1。溶液中木糖醇含量為4.5％－10.5％，優(yōu)選含量為5％和10％，大容量輸液制成品的制劑規(guī)格為20ml－500ml，優(yōu)選制劑規(guī)格為50ml、100ml、250ml、500ml。此種大容量輸液的制備方法，是按現(xiàn)有制劑技術(shù)實(shí)現(xiàn)的。本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，質(zhì)量易控，成本較低，拓寬了木糖醇這一優(yōu)良的藥物載體的應(yīng)用范圍，具有重要的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。
文檔編號A61K45/00GK1616104SQ200410050588
公開日2005年5月18日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者崔曉廷 申請人:崔曉廷