專利名稱：一類巴比妥酸類化合物、其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型巴比妥酸類化合物、其制備方法和在制備治療糖尿病藥物中的醫(yī)藥用途，更具體指一類新型四氫吡啶并噻吩類化合物在預(yù)防和治療糖尿病為目的藥物中的應(yīng)用，以及它的制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種慢性代謝混亂病。在工業(yè)發(fā)達(dá)國家，大約有5％的人口患有糖尿病，其中II型糖尿病占了90％以上。II型糖尿病的病理過程是復(fù)雜的，包括漸進(jìn)發(fā)展的胰島素抵抗和日益減少的胰島素分泌量，導(dǎo)致明顯的高血糖。這種病由于胰島素抵抗因而造成大部分患者身體肥胖(Zhang Z.Y，Protein tyrosine phosphatasesstructure and function，substrate specificity，and inhibitor development.Annu Rev Pharmacol Toxicol.2002；42209-34.)。
蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶是催化蛋白質(zhì)去磷酸化的一類龐大的酶家族，在細(xì)胞信號傳導(dǎo)及代謝的調(diào)節(jié)中起重要作用。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是這類酶中最先表達(dá)及純化的一個酶。剔除PTP1B的老鼠表現(xiàn)出增加胰島素的敏感性及對體重增加的抑制，表明PTP1B是發(fā)展治療II型糖尿病藥物的理想靶酶。蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B在胰島素信號調(diào)節(jié)的作用表明，其特異性抑制劑對II型糖尿病有治療作用，因為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B在降低血糖同時又有抗肥胖作用。
文獻(xiàn)報道的蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑按照骨架結(jié)構(gòu)大致可分為以下幾類。二氟甲基磷酸類；2-羰甲氧基苯甲酸；2-草酰氨基苯甲酸；脂肪酸類化合物；苯并呋喃、苯并噻吩聯(lián)苯類化合物等化合物。其中二氟甲基磷酸類對蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B的抑制活性較好，但增高的生物活性證實是由于氟原子與活性位點的氨基酸殘基特異性結(jié)合的結(jié)果。脂肪酸類化合物的臨床實驗正在進(jìn)行(Zhang Z.Y.，Protein tyrosine phosphatasesprospects fortherapeutics.Curr Opin Chem Biol.2001，5(4)416-23.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型的巴比妥酸類化合物；
本發(fā)明的又一目的是公開這類化合物的制備方法；本發(fā)明的再一目的是公開了這類化合物作為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制劑，在預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明公開了通式I代表的巴比妥酸類化合物 其中R可以分別獨立地為以下基團(tuán)C1-C6烷基；環(huán)烷基；羥基、胺基或單硝基或多硝基取代芳基。
上述基團(tuán)中R優(yōu)先取代基分別為 通式I化合物是通過下述工藝制備的合成工藝路線是以巴比妥酸類化合物為原料，同相應(yīng)的芳醛用C1-C6的醇作為反應(yīng)溶劑加熱到一定溫度進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)數(shù)小時，經(jīng)冷卻，析出固體，過濾，再分別用乙醇、乙醚洗，干燥制得。
本發(fā)明的反應(yīng)溶劑為C1-C6的一元醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
通式I化合物的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B結(jié)合實驗用于篩選的蛋白酪氨酸磷酸酯酶PTP1B是從大腸桿菌中表達(dá)并純化的GST融合蛋白。采用紫外底物PNPP(對硝基苯基磷酸酯)觀察不同化合物對重組酶的活性的抑制，以初步評價化合物的藥用效果。PTP1B水解底物PNPP的磷脂得到的產(chǎn)物在410nm處有很強的光吸收。因此可以直接監(jiān)測410nm處光吸收的變化以觀察酶的活性變化以及化合物對其的抑制情況。陽性參照物正釩酸鈉(2μm)。(參考文獻(xiàn)Elchebly.M，Payette.P，Michalizym.E，et al，Increased insulin sensitivity and obesity resistance in mice lacking proteintyrosine phosphatase 1B gene，science，1999，283，1544-1548.)化合物對蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B酶的活性抑制情況comd R 抑制 comd R 抑制comdR 抑制率％ 率％ 率％1 53.2 240.7334.6443 520.4624.97 24.6 858.89 18.810 6.2上述實驗結(jié)果表明，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶1B的特異性抑制劑對II型糖尿病有治療作用，蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B抑制劑在降低血糖同時又有抗肥胖作用的特點相對于現(xiàn)有的抗糖尿病藥物具有內(nèi)在的優(yōu)勢。因而本專利所述化合物具有在預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
具體實施方法下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。
實施例一5-(4-二甲氨基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.64g(12mmol)對二甲氨基苯甲醛加入30mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.46g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.42(d，2H，J＝9.2)；8.08(s，1H)；6.08(d，2H，J＝9.2)；3.28(s，6H)。
實施例二5-(3-羥基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備0.44g(3mmol)巴比妥酸及0.43g(3.6mmol)3-羥基苯甲醛加入10mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(0.47g)。
H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.08(s，1H)；7.62-7.30(m，3H)；7.20(m，1H)。
實施例三5-(3-溴苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及2.22g(1.2mmol)對溴苯甲醛加入10mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.82g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.04(s，1H)；7.43(m，2H)；7.14(m，2H).
實施例四5-(2，3-二甲氧基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備0.64g(5mmol)巴比妥酸及0.99g(6mmol)2，3-二甲氧基苯甲醛加入20mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(0.68g)。
H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.04(s，1H)；7.40(s，1H)；7.10-7.15(m，2H)；3.98(s，3H)；3.90(s，3H)。
實施例五5-苯亞甲基-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.27g(12mmol)苯甲醛加入30mL乙醇中，加熱到80℃，在這溫度下反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.24g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.10(s，1H)；7.87(m，2H)；7.51-7.60(m，3H).
實施例六5-(3，5-二甲氧基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.99g(12mmol)3，5-二甲氧基苯甲醛加入30mL乙醇中，加熱到90℃，在這溫度下反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.74g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.12(s，1H)；7.00(m，2H)；6.70(m，1H)；3.84(s，6H)。
實施例七5-(4-甲氧基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備0.51g(4mmol)巴比妥酸及0.65g(4.8mmol)對甲氧基苯甲醛加入15mL乙醇中，加熱到100℃，在這溫度下反應(yīng)1h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(0.63g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.40(t，2H，J＝5.6)；8.10(s，1H)；7.03(t，2H，J＝5.6)；3.86(s，3H)。
實施例八5-(3-甲氧基-4-羥基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.82g(12mmol)香蘭素加入30mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)4h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.23g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.10(s，1H)；7.40-7.44(m，3H)；7.18(s，1H)；3.85(s，3H)。
實施例九5-(4-硝基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.81g(12mmol)對硝基苯甲醛加入30mL乙醇中，加熱回流反應(yīng)2h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.67g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.39(d，2H，J＝8.23)；8.12(s，1H)；8.08(m，2H)。
實施例十5-(3-硝基苯亞甲基)-嘧啶-2，4，6-三酮的制備1.28g(10mmol)巴比妥酸及1.81g(12mmol)間硝基苯甲醛加入30mL乙醇中，加熱到80℃，在這溫度下反應(yīng)3h，冷卻至室溫，析出固體，過濾，依次用乙醇，乙醚洗，干燥得化合物(1.43g)。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δppm8.73(s，1H)；8.50(d，1H，J＝6.4)；8.27(t，1H，J＝7.2)；8.08(s，1H)；7.81(t，1H，J＝7.2)。
權(quán)利要求
1.通式I四氫吡啶并噻吩類化合物 其中R＝C1-C6烷基；環(huán)烷基；羥基、胺基或硝基單取代或多取代芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的四氫吡啶并噻吩類化合物，其特征在于R優(yōu)先取代基為
3.如權(quán)利要求1所述的四氫吡啶并噻吩類化合物的制備方法，包括如下步驟以巴比妥酸類化合物為原料，同相應(yīng)的芳醛用C1-C6的醇中加熱到一定溫度進(jìn)行Knoevenagel縮合反應(yīng)，經(jīng)冷卻，析出固體，過濾，再分別用乙醇、乙醚洗，干燥制得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的四氫吡啶并噻吩類化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溫度為攝氏80-100度，反應(yīng)時間1-3小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的四氫吡啶并噻吩類化合物的制備方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為C1-C6的一元醇，優(yōu)選甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇。
6.如權(quán)利要求1所述的四氫吡啶并噻吩類化合物的用途在制備在預(yù)防和治療糖尿病相關(guān)疾病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類新型巴比妥酸類化合物該化合物作為蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酯酶抑制劑在預(yù)防和治療糖尿病藥物中的應(yīng)用，以及化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/4365GK1721413SQ20041005288
公開日2006年1月18日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月15日
發(fā)明者羅會兵, 謝毓元 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所