專利名稱：含神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇的組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇的組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇(或肌醇磷酸)的理化特性和生理學(xué)、藥理學(xué)作用已為人所熟知，依據(jù)它們各自的特點(diǎn)，已經(jīng)被用于食品和藥品等多種工業(yè)領(lǐng)域。
神經(jīng)節(jié)苷脂的生理學(xué)功能有1.經(jīng)離體神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)和外科神經(jīng)去勢的動物模型證實(shí)，外源性神經(jīng)節(jié)苷脂與細(xì)胞膜結(jié)合后能增加神經(jīng)生長因子的功能，促進(jìn)神經(jīng)生長，加速神經(jīng)支配功能的恢復(fù)。增加感覺神經(jīng)、交感神經(jīng)和中樞膽堿能神經(jīng)元軸索生長的營養(yǎng)作用；2.經(jīng)在體動物實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)節(jié)苷脂促進(jìn)神經(jīng)生長，加速受損神經(jīng)恢復(fù)；3.離體和在體實(shí)驗(yàn)均顯示，外源神經(jīng)節(jié)苷脂能平穩(wěn)進(jìn)入細(xì)胞膜，同時激活細(xì)胞膜上的鈉-鉀-ATP酶的活性，該酶的活化是信息傳遞的基礎(chǔ)；4.動物實(shí)驗(yàn)顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂具有周圍神經(jīng)鎮(zhèn)痛作用。
在藥品工業(yè)領(lǐng)域，目前已有成熟的從動物組織中提取神經(jīng)節(jié)苷脂的技術(shù)和進(jìn)一步分離純化的技術(shù)，其中的GM1作為藥品已有市售產(chǎn)品，例如，單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉鹽注射液(商品名施捷因)，臨床主要用于治療由于各種原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)損傷的功能恢復(fù)和腦血管意外及創(chuàng)傷后的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。
在食品工業(yè)領(lǐng)域，已經(jīng)有含神經(jīng)節(jié)苷脂的保健食品上市，其工藝配方還申請了中國專利，例如中國專利93112578，公開了一種含神經(jīng)節(jié)苷脂為主的腦保健品，中國專利95111569，公開了一種含神經(jīng)節(jié)苷脂為主的糖脂類物質(zhì)的生產(chǎn)方法。
肌醇或肌醇磷酸屬親脂肪性的維生素B族中的一種，是生物體中不可缺少的活性成分。這兩種化學(xué)物質(zhì)分別以肌醇六磷酸鈣鎂脂的形式存在于谷物的種子、胚芽和表皮中，如稻殼、玉米、麥夫皮、米糠、向日葵、棉籽、蓖麻籽(去殼)、大豆、油菜籽、花生等。在空氣中很穩(wěn)定，易溶于水，屬多羥基化合物，具有多羥基化合物所特有的化學(xué)性質(zhì)，只是因其具有穩(wěn)定的環(huán)己烷環(huán)存在，能抵抗多種化學(xué)試劑的作用，因而其化學(xué)性質(zhì)比糖類物質(zhì)更加穩(wěn)定，正是由于它們具有特殊的結(jié)構(gòu)，從而決定了它們具有獨(dú)特的生理、藥理功能和化學(xué)性質(zhì)，在醫(yī)藥、化工、化妝品、食品等許多領(lǐng)域有著極為廣泛的應(yīng)用。
肌醇或肌醇磷酸和膽堿結(jié)合后，參與脂肪和膽固醇的代謝，動物實(shí)驗(yàn)已確認(rèn)肌醇或肌醇磷酸可使肝臟總脂肪含量和中性脂肪量明顯低下，在臨床實(shí)踐中，成功應(yīng)用肌醇磷酸治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化；與膽堿一樣，肌醇也是供給腦細(xì)胞營養(yǎng)的重要物質(zhì)，是生物細(xì)胞的第二信息系統(tǒng)，國外研究證明了以(1，2，6)三磷酸肌醇為主的三磷酸肌醇對多種疾病(如心腦血管疾病、糖尿病及其綜合癥、關(guān)節(jié)炎和前列腺肥大等)具有預(yù)防、減輕和治療效果，它可以消除多種藥物所產(chǎn)生的副作用，對人和動物的多種組織損傷具有治療效果。
在藥品和食品工業(yè)領(lǐng)域，肌醇和肌醇磷酸作為一種營養(yǎng)性成分被廣泛應(yīng)用。國外專利99803418.5，公開了一種用于治療以高胰島素血癥、雄激素過多癥、高脂血癥和/或排卵停止為特征的代謝性疾病的含D-平性-肌醇的組合物；國外專利99807686.4，公開了一種用于改善胰島素敏感性和葡萄糖代謝的含有D-手性肌醇的藥物組合物；國外專利00800654.7，公開了一種用作食品添加劑或藥物的含肉堿和肌醇磷酸的組合物。
糖尿病(diabetes mellitus)是一組常見的代謝內(nèi)分泌病，分原發(fā)性及繼發(fā)性兩類。前者占絕大多數(shù)，有遺傳傾向，其基本病理生理為絕對或相對胰島素分泌不足和胰高血糖素活性增高所引起的代謝紊亂，包括糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水及電解質(zhì)等，嚴(yán)重時常導(dǎo)致酸堿平衡失常；其特征為高血糖、糖尿、葡萄糖耐量減低及胰島素釋放試驗(yàn)異常。
糖尿病性神經(jīng)病變是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，發(fā)生率70％以上，以周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)最多見。部分病人可伴有植物神經(jīng)、顱神經(jīng)損害，后期可出現(xiàn)運(yùn)動神經(jīng)受累表現(xiàn)，亦可合并發(fā)生糖尿病足而嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，甚而致殘。因此，其防治受到醫(yī)學(xué)界的重視。
DN的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明，公認(rèn)血糖過高是一個重要因素。起病初主要與高血糖有關(guān)的代謝性神經(jīng)病，其次是血管性病變。代謝性學(xué)說由于山梨醇、果糖增多和肌醇減少導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞、軸索和髓鞘發(fā)生病理及電生理方面的改變。高血糖可使位于雪旺細(xì)胞內(nèi)的醛糖還原酶活性增加，將過多的葡萄糖催化生成山梨醇，山梨醇脫氫酶再將其氧化為果糖。山梨醇和果糖都是高滲性物質(zhì)，它們在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的積聚過多可引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的滲透壓增高，造成水與鈉的潴留，致使神經(jīng)細(xì)胞水腫、變性、壞死，并引起神經(jīng)纖維脫髓鞘和軸索變性。局部滲透壓改變可導(dǎo)致的軸突縮窄。葡萄糖與肌醇結(jié)構(gòu)相似，因而高血糖可競爭性地抑制一種調(diào)控肌醇運(yùn)輸系統(tǒng)的鈉依賴載體，使細(xì)胞對肌醇的攝取減少，而肌醇是合成磷脂酰肌醇的底物，是1.4.5-三磷酸鹽和甘油二酯兩種細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)因子的前體，此代謝環(huán)路的變化可導(dǎo)致Na+/K+-ATP酶活性下降，直接影響神經(jīng)組織中Na+依賴性的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，并引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生病理及電生理方面的改變。當(dāng)神經(jīng)組織對肌醇及其磷脂衍生物的利用受影響時，可導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙和軸索變性。神經(jīng)節(jié)苷脂在神經(jīng)沖動傳遞和神經(jīng)受體的功能方面起重要作用。神經(jīng)節(jié)苷脂能滲透到周圍神經(jīng)的細(xì)胞膜內(nèi)，激活有關(guān)酶類，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)。
根據(jù)上述的機(jī)理，目前周圍神經(jīng)病變的藥物治療包括醛糖還原酶抑制劑、肌醇、抗籍化劑、乙醚-L-肉堿、Primrose、抗自由基制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、甲基B12、前列腺素、神經(jīng)節(jié)苷脂等。
上述所披露的分別以神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇為主要成分的食品和藥物均忽略了這兩種成分組合應(yīng)用后，比較各成分單獨(dú)使用時用量減少的情況下，呈現(xiàn)的相輔相依的協(xié)同和增強(qiáng)作用，尤其是對于高膽固醇和糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防和治療。因此提供一種能夠發(fā)揮協(xié)同和增強(qiáng)效應(yīng)的神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇的組合物是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之一是提供一種含神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸(和/或肌醇)的組合物，以滿足人們的需要。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之二是公開所述組合物在制備促進(jìn)脂肪細(xì)胞新陳代謝，降低血液中膽固醇含量的食品和/或藥品中的應(yīng)用；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之三是公開所述組合物在制備降低血糖、改善糖耐量異常、預(yù)防和治療糖尿病的食品和/或藥品中的應(yīng)用；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題之四是公開所述組合物在制備預(yù)防和治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的組合物的質(zhì)量份數(shù)包括神經(jīng)節(jié)苷脂0.001～10000.0份肌醇磷酸(和/或肌醇) 0.001～10000.0份較優(yōu)選含量為神經(jīng)節(jié)苷脂0.1～100.0份肌醇磷酸(和/或肌醇) 1.0～6000.0份更優(yōu)選含量為神經(jīng)節(jié)苷脂1.0～60.0份肌醇磷酸(和/或肌醇)10.0～2000.0份。
按照本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案，最好再加入質(zhì)量份數(shù)為0.001～10000.0份的類黃酮物質(zhì)及其衍生物，類黃酮物質(zhì)是指2個苯環(huán)通過碳鏈相互聯(lián)結(jié)而成的一系列化合物，目前已經(jīng)分離的有4000余種，按結(jié)構(gòu)可分為13類，包括黃酮類、耳酮類、異黃酮、黃酮醇、異黃酮醇、黃烷酮、異黃烷酮、查兒酮、口山酮等。天然狀態(tài)的類黃銅物質(zhì)多為上述母體化合物的衍生物，常見的衍生物有甲基化、亞硫化等，天然游離的類黃酮物質(zhì)不多，大多數(shù)糖基化后以苷類形式存在。這里所指的類黃酮物質(zhì)及其衍生物是來源于植物和食物中的一類物質(zhì)，如大豆黃酮、大豆異黃酮等。
加入類黃酮物質(zhì)及其衍生物后，可以通過抑制α-葡萄糖苷酶，使組合物能更有效的發(fā)揮降糖作用，并能明顯降低神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇(和/或肌醇磷酸的)的用量。
本發(fā)明的組合物可采用常規(guī)的物理混合方法進(jìn)行制備。
本發(fā)明組合物按照本專業(yè)技術(shù)人員熟知的方法制成適宜不同給藥途徑的劑型，例如適合服用的劑型，片劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑等，適合胃腸外給藥途徑的劑型，注射劑、靜脈輸注劑、脂質(zhì)體稀釋組合物等劑型。
應(yīng)理解根據(jù)在實(shí)際工藝過程中，以前述載體、賦形劑等會導(dǎo)致活性成分形成鹽。
本發(fā)明的組合物，比各成分單獨(dú)使用時用量減少的情況下，呈現(xiàn)明顯的相輔相依的協(xié)同和增強(qiáng)作用，尤其是對于高膽固醇和糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防和治療。
因此，本發(fā)明的組合物可用于制備促進(jìn)脂肪細(xì)胞新陳代謝，降低血液中膽固醇含量的食品和/或藥品；以及可用于制備降低血糖、改善糖耐量異常、預(yù)防和治療糖尿病的食品和/或藥品；以及可用于制備預(yù)防和治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物。
發(fā)明的組合物是按照“良好藥物生產(chǎn)規(guī)范(Good Medical Practical，GMP)”標(biāo)準(zhǔn)的車間和工藝程序生產(chǎn)的，組合物的各有效成分(神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇)分別以冷凍干燥劑的形式按一定比例與食品和藥品工業(yè)領(lǐng)域的專業(yè)人員熟知的添加劑和賦形劑混合，按不同的生產(chǎn)工藝制成片劑、膠囊劑、口服液和注射劑。
所述的組合物可以采用食品添加劑或有效藥物的形式發(fā)揮作用，特別是具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞新陳代謝，降低血液中膽固醇含量，降低血糖，改善糖耐量異常，對糖尿病及其并發(fā)癥——糖尿病性神經(jīng)病變有協(xié)同預(yù)防和治療作用。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，以下將用該組合物的安全毒理試驗(yàn)、與其單一成分的多種功效比較試驗(yàn)及結(jié)果來說明本發(fā)明的內(nèi)容。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1安全性毒理實(shí)驗(yàn)40只22月齡雄性Wistar大鼠(軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供)，體重(455±30)g，平均分成4組，按實(shí)驗(yàn)鼠每公斤體重(/kg)計量，給予有效的含量計算，其有效成分的含量分別為神經(jīng)節(jié)苷脂2mg/kg，肌醇磷酸和肌醇混合物1mg/kg；神經(jīng)節(jié)苷脂20mg/kg，肌醇磷酸和肌醇混合物10mg/kg；神經(jīng)節(jié)苷脂200mg/kg，肌醇磷酸和肌醇混合物100mg/kg，分給藥組和對照組(給予等量的生理鹽水)，連續(xù)喂養(yǎng)60天后停藥30天。對實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行動物生長發(fā)育情況檢查，肝腎功能檢查，血常規(guī)檢查，臟器指數(shù)和內(nèi)臟組織病理切片檢查。
結(jié)果給藥組大鼠無死亡，比較各組體重情況、血液學(xué)和生化檢測、臟器重量和組織學(xué)檢查均正常，結(jié)果顯示服用組與對照組未見顯著差異。
上述結(jié)果說明，神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇組成的組合物無毒性，服用安全。
實(shí)施例2與單一成分比較本發(fā)明的組合物在降血脂功效方面的表現(xiàn)用高膽固醇和脂類飼料喂養(yǎng)大白鼠，使之形成實(shí)驗(yàn)性高血脂癥，給予受試樣品，實(shí)驗(yàn)的第14天和28天采血，測定實(shí)驗(yàn)動物血清總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)和低密度脂蛋白(LDL)的形成。
(1)受試樣品A組合物2ml口服液，含神經(jīng)節(jié)苷脂1mg，肌醇磷酸和肌醇混合物10mg；B神經(jīng)節(jié)苷脂2ml口服液，含神經(jīng)節(jié)苷脂2mg；C肌醇磷酸和肌醇混合物2ml口服液，含肌醇磷酸和肌醇混合物20mg；D對照組喂養(yǎng)同體積的生理鹽水。
(2)實(shí)驗(yàn)動物Wister大白鼠，體重200±25g，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物中心提供。
(3)實(shí)驗(yàn)方法依據(jù)《保健食品功能學(xué)評價程序和檢測方法》，即在實(shí)驗(yàn)的環(huán)境下大白鼠用基礎(chǔ)飼料喂養(yǎng)10天，然后取血樣，測定TC、TG、HDL、LDL觀察指標(biāo)正常值，根據(jù)血脂水平對實(shí)驗(yàn)鼠進(jìn)行隨機(jī)分組，每組15只。自正式實(shí)驗(yàn)起，A、B、C、D組除了正常飼料喂養(yǎng)外，其中一餐喂養(yǎng)高脂飼料(基礎(chǔ)料93.8％，膽固醇1％，豬油5％和膽酸鈉0.2％)，每天一次連續(xù)進(jìn)行28天，同時隨餐服用配方制劑，對照組則隨餐服用同體積的生理鹽水。14天和28天后，采血檢測各項血脂指標(biāo)，結(jié)果見表1。
表1各項血脂測定的平均結(jié)果

(4)結(jié)果與結(jié)論**與高脂對照組比較P＜0.01有顯著差異；*與高脂對照組比較P＜0.05有差異；A組與高脂對照組比較對TC、TG、HDL和LDL，P＜0.01有顯著差異；B組與高脂對照組比較對TC、HDL和LDL，P＜0.01有顯著差異；C組與高脂對照組比較對HDL，P＜0.01有顯著差異；A組與B組和C組比較，P＜0.05有差異。
上述實(shí)驗(yàn)顯示，本發(fā)明的組合物比其任何單一成分的物質(zhì)更具有降低血脂的功效。
實(shí)施例3與單一成分比較，本發(fā)明的組合物在降血糖和改善糖耐量異常上的功效按照《中藥新藥藥理研究指導(dǎo)原則》對神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和肌醇組成的組合物進(jìn)行規(guī)范的實(shí)驗(yàn)研究。對四氧吡啶和鏈尿佐菌素所致的糖尿病動物模型及正常家兔糖耐量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察。
組別A組合物2ml口服液，含神經(jīng)節(jié)苷脂10mg，肌醇磷酸和肌醇混合物10mg；B神經(jīng)節(jié)苷脂2ml口服液，含神經(jīng)節(jié)苷脂20mg；C肌醇磷酸和肌醇混合物2ml口服液，含肌醇磷酸和肌醇混合物20mg；D對照組給予降糖藥物(拜糖平)治療。
結(jié)果見表2、表3和表4。
表2與單一成分比較本發(fā)明組合物對四氧吡啶所致的家兔糖尿病模型的影響

*P＜0.01表示用藥后血糖值有顯著差異；A組在給藥后第6天血糖值明顯下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.01，有顯著差異；與D對照組比較，無差異，說明組合物的藥理作用在該模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出與降糖藥(拜糖平)同樣的作用；B和C組在給藥后的第12天血糖值下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.05，有差異；A組和B、C組比較在給藥后第6天，P＜0.05，有差異；表3與單一成分比較本發(fā)明組合物對鏈尿佐菌素所致的家兔糖尿病模型的影響

*P＜0.01表示用藥后血糖值有顯著差異；A組在給藥后第6天血糖值明顯下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.01，有顯著差異；與D對照組比較，無差異，說明組合物的藥理作用在該模型實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出與降糖藥(拜糖平)同樣的作用；B和C組在給藥后的第9天血糖值下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.05，有差異；A組和B、C組比較在給藥后第6天，P＜0.05，有差異；表4與單一成分比較本發(fā)明組合物對四氧吡啶性糖尿病家兔糖耐量的影響


A組在60min后血糖下降明顯，在120min后血糖基本恢復(fù)正常，其血糖下降幅度與B組和C組相比，P＜0.05，有差異。
結(jié)果分析上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和肌醇組成的組合物對四氧吡啶和鏈尿佐菌素所致的家兔血糖升高和糖耐量異常有改善作用，在各組分用量減少的情況下，發(fā)揮的作用比其任何單一成分更有效。
實(shí)施例4與單一成分比較，本發(fā)明的組合物在治療糖尿病功效方面的臨床表現(xiàn)。
參照《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和肌醇組成的組合物進(jìn)行臨床研究。根據(jù)WHO 1985年確定的II型糖尿病判定標(biāo)準(zhǔn)選取390例患者，分給藥組3組(A、B、C組)各100例和對照組(D組)60例，給藥組按一日三次，一次1粒的計量給予相對的試藥，對照D組給予降糖藥(拜糖平)，療程堅持1個月后，觀察空腹血糖(FBG)，餐后2小時血糖(PBG)和臨床療效評定。同時進(jìn)行常規(guī)血、尿、肝功能、腎功能和異常體癥等檢查以判斷藥物的不良反應(yīng)。
臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)顯效臨床癥狀明顯改善或消失，F(xiàn)BG＜7.2mmol/L，PBG≤8.3mmol/L，或血糖值比測定前下降30％；有效臨床癥狀有改善，F(xiàn)BG≤8.25mmol/L，PBG≤8.3～10.0mmol/L，或血糖值比測定前下降(10～29)％；無效臨床癥狀沒有改善，所測定的數(shù)值未達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。
受試樣品A組合物含神經(jīng)節(jié)苷脂10mg，肌醇磷酸和肌醇混合物20mg；B神經(jīng)節(jié)苷脂含神經(jīng)節(jié)苷脂20mg；C肌醇磷酸和肌醇混合物含肌醇磷酸和肌醇混合物40mg；D對照組給予降糖藥物(拜糖平)治療。
結(jié)果見表5和表6。
表5與單一成分比較本發(fā)明組合物對糖尿病FBG和PBG的影響

*治療前后，F(xiàn)BG和PBG P＜0.01，有顯著差異；A和B、C組比較P＜0.05，有差異；表6與單一成分比較本發(fā)明組合物治療糖尿病的臨床療效

*治療前后，P＜0.01，臨床癥狀有顯著改善，；A和B、C組比較P＜0.05，有差異；常規(guī)血、尿、肝功能、腎功能和異常體癥等檢查各組均沒有發(fā)現(xiàn)異常情況，也沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥物不良反應(yīng)。
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和肌醇組成的組合物能安全地用于糖尿病的治療，在各組分用量減少的情況下，發(fā)揮的作用比其任何單一成分更有效。
實(shí)施例5與單一成分比較本發(fā)明的組合物在治療糖尿病神經(jīng)病變上的表現(xiàn)臨床病例530例，糖尿病史1年～12年，神經(jīng)病變病程3個月～6年，全組除7例為胰島素依賴型糖尿病外，其余均為非胰島素依賴型。選取40例病人為對照組，僅給予基礎(chǔ)治療，病人隨機(jī)分成3組，在給予糖尿病的治療基礎(chǔ)上，分別給予實(shí)驗(yàn)用治療樣品，服用三個月后進(jìn)行以下指標(biāo)的檢查觀察項目①空腹血糖水平；②感覺神經(jīng)癥狀的變化(例如，對稱性肢體疼痛，感覺減退，麻木，灼熱感或冰涼感)；③運(yùn)動神經(jīng)癥狀的變化，肌電圖結(jié)果，比較治療前后右尺神經(jīng)和右腓神經(jīng)的傳導(dǎo)速度；受試樣品
A組合物片劑，含神經(jīng)節(jié)苷脂10mg和肌醇100mg；B神經(jīng)節(jié)苷脂片劑，含神經(jīng)節(jié)苷脂20mg；C肌醇片劑，含肌醇200mg；上述片劑每天服用三次，每次服用一片，在服用三個月后進(jìn)行檢查，療效判斷顯效，指癥狀消失，肌電圖示運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度明顯加快；有效，指癥狀改善，肌電圖示運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度加快；無效，指病情無明顯變化。檢查結(jié)果見表7、表8和表9。
表7治療前后感覺神經(jīng)癥狀的變化

實(shí)驗(yàn)顯示**與對照組比較P＜0.01有顯著差異；*與對照組比較P＜0.05有差異；A組與B組和C組比較，P＜0.05有差異；B組和C組比較，無明顯差異。
表8治療前后運(yùn)動神經(jīng)癥狀的變化(m/s)

實(shí)驗(yàn)顯示*與對照組比較P＜0.05有差異；A組與B組和C組比較，P＜0.05有差異；
B組和C組比較，無明顯差異。
表9治療前后的血糖變化(mmol/L)

實(shí)驗(yàn)顯示，**與對照組比較P＜0.01有顯著差異；*與對照組比較P＜0.05有差異；A組與B組和C組比較，由于實(shí)驗(yàn)組人群同時接受糖尿病的基本治療，使用控制血糖的藥物，故各實(shí)驗(yàn)組在統(tǒng)計學(xué)上無明顯差異。
上述實(shí)驗(yàn)顯示，組合物在治療糖尿病神經(jīng)病變上比其任何單一成分的物質(zhì)，更具功效。
實(shí)施例6在本發(fā)明的組合物的配方中加入類黃酮物質(zhì)，與原配方比較，在降血糖功效上的表現(xiàn)。
按照《中藥新藥藥理研究指導(dǎo)原則》對神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和肌醇和類黃酮物質(zhì)組成的組合物進(jìn)行規(guī)范的實(shí)驗(yàn)研究。對四氧吡啶和鏈尿佐菌素所致的糖尿病動物模型實(shí)驗(yàn)進(jìn)行觀察。
組別A組合物2ml口服液，含神經(jīng)節(jié)苷脂10mg，肌醇磷酸和肌醇混合物10mg；B含類黃酮的組合物2ml口服液，含類黃酮20mg，含神經(jīng)節(jié)苷脂5mg，肌醇磷酸和肌醇混合物5mg；C對照組給予降糖藥物(拜糖平)治療。
結(jié)果見表10。
表10含類黃酮組合物對四氧吡啶所致的家兔糖尿病模型的影響


*P＜0.01表示用藥后血糖值有顯著差異；B組在給藥后第3天血糖值明顯下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.01，有顯著差異，與C對照組比較，無差異；A組在給藥后第6天血糖值下降，與造模3天后測定值相比，P＜0.05，有差異；上述實(shí)驗(yàn)顯示，含類黃酮的組合物在降低血糖上比神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇、肌醇磷酸的組合物更具功效，而且可以降低神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇、肌醇磷酸的用量。
實(shí)施例7神經(jīng)節(jié)苷脂 10.0mg肌醇磷酸混合物 200.0mg(肌醇六磷酸100mg、肌醇五磷酸50mg、肌醇四磷酸50mg)制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例8單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) 20.0mg肌醇六磷酸 300.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例9單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) 10.0mg三唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GT1b) 10.0mg肌醇 200.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例10神經(jīng)節(jié)苷脂 30.0mg肌醇六磷酸 100.0mg肌醇 300.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例11
單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) 5.0mg三唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GT1b) 10.0mg肌醇 150.0mg肌醇六磷酸 150.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例12神經(jīng)節(jié)苷脂 5.0mg大豆黃酮 100.0mg肌醇 50.0mg肌醇六磷酸 50.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例13神經(jīng)節(jié)苷脂 10.0mg大豆異黃酮 50.0mg肌醇六磷酸 150.0mg制備方法，將上述配比的原料在室溫下混合，即獲得。
實(shí)施例14片劑處方按實(shí)施例7的組合物配方神經(jīng)節(jié)苷脂 10.0g肌醇磷酸混合物 200.0g醫(yī)用淀粉 90.0g采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為300mg/片的片劑。
實(shí)施例15膠囊處方按實(shí)施例8的組合物配方單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) 20.0g肌醇六磷酸 300.0g
醫(yī)用淀粉80.0g采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為400mg/粒的膠囊劑。
實(shí)施例16口服液處方按實(shí)施例9的組合物配方單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) 10.0g三唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GT1b) 10.0g肌醇200.0g檸檬酸 1g調(diào)味劑 適量純凈水加至 1L采用本領(lǐng)域公知的方法制備成為10ml/支的口服液。
權(quán)利要求
1.含神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇的組合物，其特征在于，質(zhì)量份數(shù)包括神經(jīng)節(jié)苷脂0.001～10000.0份肌醇磷酸(和/或肌醇) 0.001～10000.0份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，質(zhì)量份數(shù)包括神經(jīng)節(jié)苷脂0.1～100.0份肌醇磷酸(和/或肌醇) 1.0～6000.0份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，質(zhì)量份數(shù)包括神經(jīng)節(jié)苷脂1.0～60.0份肌醇磷酸(和/或肌醇) 10.0～2000.0份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還包括質(zhì)量份數(shù)為0.001～10000.0份的類黃酮物質(zhì)及其衍生物。
5.一種由權(quán)利要求1～4任一項所述的組合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體組成的組合物。
6.權(quán)利要求1～4任一項所述的組合物在制備促進(jìn)脂肪細(xì)胞新陳代謝，降低血液中膽固醇含量的食品和/或藥品中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1～4任一項所述的組合物在制備降低血糖、改善糖耐量異常、預(yù)防和治療糖尿病的食品和/或藥品中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1～4任一項所述的組合物在制備預(yù)防和治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了含神經(jīng)節(jié)苷脂和肌醇磷酸和/或肌醇的組合物以及應(yīng)用。本發(fā)明的組合物的質(zhì)量份數(shù)包括神經(jīng)節(jié)苷脂0.001～10000.0份，肌醇磷酸(和/或肌醇)0.001～10000.0份。本發(fā)明的組合物，比各成分單獨(dú)使用時用量減少的情況下，呈現(xiàn)明顯的相輔相依的協(xié)同和增強(qiáng)作用，尤其是對于高膽固醇和糖尿病周圍神經(jīng)病變的預(yù)防和治療。所述的組合物可以采用食品添加劑或有效藥物的形式發(fā)揮作用，特別是具有促進(jìn)脂肪細(xì)胞新陳代謝，降低血液中膽固醇含量，降低血糖，改善糖耐量異常，對糖尿病及其并發(fā)癥——糖尿病性神經(jīng)病變有協(xié)同預(yù)防和治療作用。
文檔編號A61P25/02GK1736385SQ200410053829
公開日2006年2月22日 申請日期2004年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月18日
發(fā)明者杜士明 申請人:杜士明