專(zhuān)利名稱(chēng)：抗焦慮的中藥制劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗焦慮的中藥制劑，另外，本發(fā)明還涉及該抗焦慮的中藥制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
焦慮癥(Anxiety)是以發(fā)作性或持續(xù)性情緒焦慮和緊張為主要臨床相的神經(jīng)癥，主要表現(xiàn)為睡眠障礙、焦慮和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂癥狀，常伴有頭昏、頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿頻、出汗、震顫和運(yùn)動(dòng)不安等明顯的軀體癥狀，病理性焦慮是一種控制不住，沒(méi)有明確對(duì)象或內(nèi)容的恐懼，其緊張或驚恐的程度與現(xiàn)實(shí)情況不符，臨床上一般將其分為急性焦慮癥(驚恐發(fā)作，panic attack)和慢性焦慮癥(普遍性焦慮或廣泛性焦慮癥Generalizedanxiety)。
流行病學(xué)顯示，焦慮癥在一般人口中發(fā)病率為4％左右，占精神科門(mén)診的6～27％，美國(guó)正常人群中終身患病機(jī)率為5％，國(guó)內(nèi)發(fā)病率平均為7‰。焦慮癥患者男女之比為2∶3。隨著科學(xué)技術(shù)的突飛猛進(jìn)，人們的生活和工作節(jié)奏加快，競(jìng)爭(zhēng)劇烈，焦慮癥產(chǎn)生的誘因也隨之增多，發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì)。
目前研究認(rèn)為，焦慮癥發(fā)病機(jī)制主要與遺傳、杏仁核和下丘腦，苯二氮卓受體，β-腎上腺素等有關(guān)，而遺傳素質(zhì)是本病的重要心理和生理基礎(chǔ)，一旦產(chǎn)生較強(qiáng)的焦慮反應(yīng)，通過(guò)環(huán)境或自我強(qiáng)化，形成焦慮癥。臨床上以能穩(wěn)定患者的情緒的苯二氮卓類(lèi)藥物治療，如佳樂(lè)安定，亦可選用具有抗抑郁和抗焦慮雙重作用的抗抑郁藥，如多慮平，麥普替林，太息定。苯二氮卓類(lèi)藥物雖然有一定的療效，但卻伴隨著有如困乏、嗜睡、震顫、視物模糊和反常的易激惹等副作用，而且對(duì)改善植物神經(jīng)功能效果不顯著。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)抗焦慮西藥制劑存在的不足，提出一種能有效抗焦慮的中藥制劑。
本發(fā)明的另一目的是提出上述抗焦慮的中藥制劑的制備方法。
為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供的抗焦慮的中藥制劑含有作為活性成分的中藥柴胡、知母、酸棗仁提取的皂甙部分與藥用輔料(中國(guó)國(guó)家2000版藥典收載的藥用輔料)組成的片劑、膠囊、顆粒劑等固體制劑和液體制劑。其中柴胡為傘形科科植物Bupleurm chineense DC.或Bupleurmscorzonerifolium willd的干燥根，具有疏散退熱，舒肝，升陽(yáng)的作用；知母為百合科植物Anemarrhena asphodeloides Bge.的干燥根，清熱泄火，生津潤(rùn)燥；酸棗仁為鼠李科植物酸棗Ziziphus jujuba Mill.var spinosa(Bunge)Hu exH.F.Chou的干燥成熟種子，具有補(bǔ)肝，寧心，斂汗，生津的作用。
本發(fā)明上述中藥可以為不同產(chǎn)地、不同品種的中藥材，以及由上述藥材所提取的中間體、中藥制劑。
本發(fā)明上述活性成分柴胡、知母、酸棗仁的皂甙部分按任意比例組合，或加入選自苯二氮卓類(lèi)和疏肝理氣類(lèi)的中藥。
本發(fā)明的活性成分重量百分比配方為柴胡0.1-99.8％、知母0.1-99.8％、酸棗仁0.1-99.8％，優(yōu)選柴胡15-70％、知母15-70％、酸棗仁15-70％。
本發(fā)明提供的抗焦慮的中藥制劑的制備包括以下步驟(一)活性成分提取，通過(guò)對(duì)處方各組分采用水(醇)提取工藝和柱層析分離工藝方法獲得；水(醇)提取工藝的具體步驟如下取藥材以6-10倍的60-70％醇或水加熱進(jìn)行回流提取0.5-1小時(shí)，共2次，或回流浸泡10小時(shí)，過(guò)濾，合并提取液，濃縮并調(diào)整至使每毫升溶液相當(dāng)原藥材1克的中藥提取物(1g/ml)；柱層析為大孔樹(shù)脂(D101型)分離工藝的具體步驟如下吸取上述中藥提取物(1g/ml)上柱吸附2hr。視需要用NaON處理，而后蒸餾水洗脫水溶性雜質(zhì)。再用60％-70％乙醇洗脫、收集洗脫液，回收乙醇，即得豐含皂苷的提取物。
用高壓液相儀對(duì)上述提取物的活性成份柴胡皂苷a、酸棗仁皂苷a和知母提取物中的菝契皂苷元，進(jìn)行測(cè)定，方法如下1、儀器和材料儀器Agilent 1100高效液相色譜儀，層析柱(2×40cm)；材料乙腈(色譜純)、甲醇(分析純)、柴胡皂苷a對(duì)照品(安徽宣州市甙爾塔天然有機(jī)化合物信息中心)、D-101型大孔樹(shù)脂(天津農(nóng)藥股份有限公司樹(shù)脂分公司，凈品型，批號(hào)02/04/07)。
2、具體檢測(cè)方法(1)色譜條件色譜柱Hypersil ODS C18柱(大連依利特科學(xué)儀器有限公司，5μm)；柱溫25℃；UV檢測(cè)波長(zhǎng)210nm；流動(dòng)相乙腈-水；流速1ml/min；(2)樣品溶液的制備將柴胡提取物分別用70％乙醇溶解后，各精密吸取提取液10ml，旋轉(zhuǎn)蒸干，50％甲醇溶解轉(zhuǎn)移至10ml容量瓶中，定容至刻度。臨用前過(guò)0.45μm濾膜，作樣品溶液。
(3)對(duì)照品溶液的制備精密稱(chēng)定柴胡皂苷a對(duì)照品5.39mg于10ml容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度得對(duì)照品溶液。
(4)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的建立精密吸取上述對(duì)照品溶液(0.539mg/ml)1μl、5μl、10μl、15μl、20μl，按上述條件測(cè)定峰面積，以峰面積對(duì)進(jìn)樣量進(jìn)行回歸處理，得柴胡皂苷a的線(xiàn)性回歸方程Y＝266.18X-20.213(r＝0.99995)，線(xiàn)性范圍為0.539～10.78μg。
采用以上工藝，提取富集柴胡總皂苷(n＝3)，再分別取樣，至10ml容量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，HPLC測(cè)柴胡皂苷a量，以柴胡皂苷a含量為標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表1-8。表1-8質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果

即每g富集物中的柴胡皂苷a量不低于28.8g。
同樣用上述方法測(cè)定酸棗仁提取物中的酸棗仁皂苷a和知母提取物中的菝契皂苷元，測(cè)定結(jié)果以高壓液相儀測(cè)每克富集物中的酸棗仁的每克富集物中的酸棗仁皂苷a量不低于78mg；知母的每克富集物中的菝契皂苷元量不低于6mg。用紫外分光儀測(cè)得各提取物中總皂苷不低于50％(紫外分光測(cè)定皂苷的方法采用2000版國(guó)家藥典規(guī)定的有關(guān)方法)。
(二)制備制劑按提取物30-90％與輔料70-10％的任意配比制成100％的組成，采用常規(guī)方法制備片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑等固體制劑，其方法和質(zhì)量要求按國(guó)家2000版藥典的規(guī)定。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的抗焦慮西藥制劑，本發(fā)明抗焦慮的中藥制劑的各味藥合理組配共同起到抗焦慮的作用，可用于治療由各種原因引起的焦慮癥。使用本發(fā)明制劑治療急性焦慮癥，可使焦慮癥狀明顯減輕，而無(wú)誘導(dǎo)睡眠傾向，一般7-14天即可起到明顯的效果。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實(shí)施例1(制備三味方提取物)取柴胡100克，加入10倍量的70％乙醇，加熱至沸騰回流1小時(shí)，傾出上清液，藥渣再加入8倍量的70％乙醇，加熱回流1小時(shí)，傾出上清液，合并上清夜，濃縮，干燥，得褐色浸膏粉。
知母和酸棗仁的提取物制備方法同上。
將柴胡、知母和酸棗仁的提取物以生藥量1∶1∶1的比例進(jìn)行均勻混合。
按2000版藥典有關(guān)要求，制備片劑，膠囊劑等。
實(shí)施例2(制備復(fù)方△)取柴胡、知母和酸棗仁各100克，加入10倍量的70％乙醇，加熱至沸騰回流1小時(shí)，傾出上清液，藥渣再加入8倍量的70％乙醇，加熱回流1小時(shí)，傾出上清液，合并上清夜，濃縮，干燥，得褐色浸膏粉。
按2000版藥典有關(guān)要求，制備片劑，膠囊劑等固體制劑。
實(shí)施例3(制備柴胡皂甙)
柴胡加10倍量70％乙醇，回流提取兩次，每次0.5hr提取液回收乙醇，濃縮，得1g原藥材/ml醇提濃縮液，取10ml藥液上柱吸附2hr(含30g大孔樹(shù)脂)，用50ml蒸餾水洗脫200ml70％乙醇洗脫收回收乙醇真空干燥柴胡總皂苷。
按2000版藥典有關(guān)要求，制備片劑，膠囊劑等固體制劑。
實(shí)施例4(制備知母皂甙)知母加10倍量70％乙醇，回流提取兩次，每次1.5hr提取液回收乙醇，濃縮，得1g原藥材/ml醇提濃縮液，取20ml藥液上柱吸附2hr(含30g大孔樹(shù)脂)，用200ml0.1MNaOH洗脫，再用蒸餾水洗至中性，而后用400ml30％乙醇洗脫收回收乙醇真空干燥知母總皂苷。
按2000版藥典有關(guān)要求，制備片劑，膠囊劑等固體制劑。
實(shí)施例5(制備酸棗仁皂甙)酸棗仁加6倍量60％乙醇，回流提取兩次，每次0.5hr提取液回收乙醇，濃縮，得1g原藥材/ml醇提濃縮液，取30ml藥液上柱吸附2hr(含30g大孔樹(shù)脂)，用200ml0.1MNaOH洗脫，再用蒸餾水洗至中性，而后用200m60％乙醇洗脫收回收乙醇真空干燥酸棗仁總皂苷。
按2000版藥典有關(guān)要求，制備片劑，膠囊劑等固體制劑。
實(shí)施例6(知母皂甙+酸棗仁皂甙△△)知母皂甙+酸棗仁皂甙1∶1混勻(生藥量)實(shí)施例7知母皂甙+酸棗仁皂甙△△)知母皂甙+酸棗仁皂甙1∶1混勻(生藥量)實(shí)施例8(三味方提取物水提物對(duì)小鼠抗逃避反應(yīng)的影響)1.1實(shí)驗(yàn)樣品三味方提取物水提物(簡(jiǎn)稱(chēng)三味方提取物，下同)褐色浸膏粉，得率4.3％，批號(hào)20011101，實(shí)驗(yàn)時(shí)用研缽研成粉末，加蒸餾水配制成相當(dāng)生藥2.2、4.3、8.6g/100ml濃度，備用。
1.2安定注射液黃色透明液體狀針劑，10支/盒，10mg/2ml/支，上海第十三制藥廠(chǎng)產(chǎn)品，批號(hào)940301。使用時(shí)，用生理鹽水稀釋至10mg/100ml濃度備用。
1.3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物ICR小鼠，雌性，體重20～22g，分每籠5～6只飼養(yǎng)。飼養(yǎng)溫度為22±2℃，濕度為60～70％。飼以鼠用固體高壓料。試驗(yàn)前禁食12小時(shí)，不禁水。
1.4實(shí)驗(yàn)方法按體重隨機(jī)將小鼠分成5組，每組15只。受試藥物觀察組小鼠分別ig三味方提取物0.43(L)、0.86(M)、1.72(H)g/kg，陽(yáng)性對(duì)照組小鼠ig安定注射液2mg/kg，空白對(duì)照組小鼠ig蒸餾水，灌服容積均為20ml/kg。給藥后1小時(shí)，分別將小鼠放入四板法實(shí)驗(yàn)裝置內(nèi)，以電擊次數(shù)/分鐘為指標(biāo)，觀察小鼠在1分鐘內(nèi)連續(xù)遭遇電擊后對(duì)自主逃避反應(yīng)能力的影響，作組間比較。四板法實(shí)驗(yàn)方法按國(guó)家新藥臨床前研究指導(dǎo)原則。
1.5試驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表表1(n＝15，X±SD)

P＜0.05，與空白對(duì)照組比(X±SD)。
實(shí)施例9(復(fù)方△與其中各單味藥對(duì)小鼠抗逃避反應(yīng)的活性比較)表2(X±SD)


●P＜0.05，**P＜0.01，與空白對(duì)照組比。
實(shí)施例10(復(fù)方與其中二味藥組合對(duì)小鼠抗逃避反應(yīng)的活性比較)表3(X±SD)

*P＜0.05，**P＜0.01，與空白對(duì)照組比上述藥理實(shí)驗(yàn)證明，本發(fā)明活性組成中各味藥均有抗焦慮的作用和作用趨勢(shì)，但三味藥組成的復(fù)方的抗焦慮作用是最明顯的。
權(quán)利要求
1.一種抗焦慮的中藥制劑，其特征是由含有作為活性成分的柴胡、知母、酸棗仁提取的皂甙部分與藥用輔料組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗焦慮的中藥制劑，其特征是所述的制劑為片劑、膠囊、顆粒劑或滴丸等固體制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的抗焦慮的中藥制劑，其特征是所述的活性成分按任意比例提取獲得浸膏，或加入選自苯二氮卓類(lèi)和疏肝理氣類(lèi)的中藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的抗焦慮的中藥制劑，其特征是所述的柴胡、知母、酸棗仁提取的皂甙部分活性成分中藥重量百分比配方分別為0.1-99.8％、0.1-99.8％、0.1-99.8％。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的抗焦慮的中藥制劑，其特征是所述的柴胡、知母、酸棗仁提取的皂甙部分活性成分中藥重量百分比配方分別為15-70％、15-70％、15-70％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任何一項(xiàng)所述的抗焦慮的中藥制劑的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟(1)活性成分浸膏提取，通過(guò)對(duì)處方各組分別采用水(醇)提取工藝和柱層析分離工藝方法獲得；(2)制備制劑按提取物30-90％與藥用輔料10-70％的任意配比，采用常規(guī)方法制備片劑、顆粒劑、膠囊劑或丸劑等固體制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種抗焦慮的中藥制劑，其由含有作為活性成分的柴胡、知母、酸棗仁提取的皂甙部分與藥用輔料組成，本發(fā)明的中藥制劑可制成片劑、膠囊、顆粒劑等固體制劑和液體制劑等，可用于治療由各種原因引起的焦慮癥。另外，本發(fā)明還公開(kāi)了上述抗焦慮的中藥制劑的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/48GK1739727SQ20041005406
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月27日
發(fā)明者阮克鋒, 謝家駿, 林曉, 徐德生, 馮怡 申請(qǐng)人:上海圣農(nóng)生物技術(shù)有限公司