專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸多奈哌齊軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸多奈哌齊軟膠囊制劑及其制備方法，屬于藥品及其制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸多奈哌齊為六氫吡啶衍生物，是一種乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI)，用于輕、中度阿爾茨海默病(AD)的治療。阿爾茨海默病是一種最常見(jiàn)的老年癡呆病，患者的腦內(nèi)明顯地發(fā)生了生物化學(xué)方面的變化，在控制注意力、學(xué)習(xí)和記憶的中樞里缺乏一種負(fù)責(zé)合成乙酸膽堿的酶，造成乙酰膽堿數(shù)量極為不足，因此電脈沖不能通過(guò)腦中的突觸，并引起大腦皮層的許多區(qū)域，特別是與思維和記憶有關(guān)的新大腦皮質(zhì)、海馬區(qū)等的神經(jīng)細(xì)胞死亡。鹽酸多奈哌齊易通過(guò)血腦屏障可選擇性的、非競(jìng)爭(zhēng)性的、可逆的抑制乙酰膽堿酯酶(AchE)的活性，從而抑制其引起的乙酰膽酰水解，使腦內(nèi)乙酰膽堿數(shù)量增加，補(bǔ)充腦細(xì)胞。且因有高度的選擇性，不具引起全身性不良反應(yīng)的外周活性，而更具市場(chǎng)前景。目前上市的鹽酸多奈哌齊主要有片劑和膠囊兩種劑型，病人依從性較差，生物利用度相對(duì)較低，對(duì)于癡呆病患者，臨床上需要一種更合適的藥物劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對(duì)上述問(wèn)題，提供一種病人依從性好，生物利用度高，服用安全、方便的鹽酸多奈哌齊軟膠囊劑型及其制備工藝。
本發(fā)明由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，藥液按重量每粒含有0.25-20％鹽酸多奈哌齊、與75-98％基質(zhì)和1-5％穩(wěn)定劑形成混懸液，囊殼中含有10份重量的明膠，3-6份重量的甘油，10份重量的水以及防腐劑、避光劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明明膠、甘油、水的最佳重量比為10∶4∶10。
本發(fā)明可含液態(tài)聚乙二醇、PEG400、甘油及植物油中的一種或幾種作為基質(zhì)；含乙基纖維素、PEG6000、蜂蠟、羥丙基纖維素、卵磷脂中的一種或幾種作為穩(wěn)定劑；經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，基質(zhì)優(yōu)選為植物油，穩(wěn)定劑優(yōu)選為蜂蠟；含羥苯乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種作為防腐劑；含氧化鐵、姜黃素、檸檬黃、二氧化鈦中的一種或幾種作為避光劑。還可以加入任何可藥用的輔料，只要加入的輔料安全、無(wú)毒性、不相反地破壞本發(fā)明的效果。
本發(fā)明的制備工藝包括以下步驟將明膠、甘油、水、防腐劑、避光劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過(guò)濾，保溫靜置，待用；取處方量的基質(zhì)、穩(wěn)定劑，加熱熔化，再加入處方量的鹽酸多奈哌齊于混合器內(nèi)，充分混合，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，將滴劑置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
本發(fā)明藥品不經(jīng)過(guò)壓縮過(guò)程，在保證主藥劑量適宜的前提下，通過(guò)選用輔料，將鹽酸多奈哌齊制成混懸液，崩解及分散速度快，和上市品種比較有生物利用度高的優(yōu)勢(shì)；由于是軟膠囊，殼內(nèi)藥物與外界隔絕，可防潮，防氧化，又因在軟膠囊的囊材中加入了避光劑，可以阻斷日光對(duì)藥物的影響，從而保護(hù)鹽酸多奈哌齊不受光解，大大提高了本品的穩(wěn)定性。
為證明此特點(diǎn)做了以下加速試驗(yàn)。
加速試驗(yàn)

本發(fā)明可制成普通軟膠囊和異型軟膠囊兩種形式，異型軟膠囊也可稱(chēng)其為膠囊型滴劑，可制成橄欖形、橢圓形、葫蘆形等，外形美觀，即可口服又可刺破后直接滴入口中，或滴入舌下服用，使用極為方便。
本發(fā)明易包裝、運(yùn)輸、貯藏、含量準(zhǔn)確、均勻性好，且滿足該類(lèi)劑型在外觀、崩解時(shí)限等合理化穩(wěn)定性方面的標(biāo)準(zhǔn)。味道與氣味刺激性不強(qiáng)，易被接受，病人依從性好，尤其是制成異型軟膠囊非常適合癡呆病患者使用。
具體實(shí)施方案本發(fā)明詳細(xì)組份由下列實(shí)施例(以1000粒為準(zhǔn))給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。)實(shí)施例1將1kg明膠、400g甘油、1kg水、適量色素、2.5g羥苯乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過(guò)濾，保溫靜置，待用。取2g的PEG6000和195.5g的PEG400，加熱熔化，再加入2.5g的鹽酸多奈哌齊于混合器內(nèi)，充分混合，測(cè)定含量，待用。于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，將滴劑置定型機(jī)中定型。洗滌后，滴劑在30℃左右干燥12小時(shí)。
按照實(shí)施例1的工藝，以下可改變?cè)敿?xì)組分。
實(shí)施例2組份 量(g)鹽酸多奈哌齊 5蜂蠟 7.5植物油237.5實(shí)施例3組份 量(g)鹽酸多奈哌齊 15羥丙基纖維素 12.5植物油222.5實(shí)施例4組份 量(g)鹽酸多奈哌齊 40PEG6000 2PEG400158實(shí)施例5組份 量(g)鹽酸多奈哌齊 40蜂蠟 30植物油530盡管已經(jīng)通過(guò)具體的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但某些修改和等效對(duì)于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯見(jiàn)的，且這些變化被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸多奈哌齊軟膠囊，由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征是藥液按重量每粒含有0.25-20％鹽酸多奈哌齊、以及75-98％基質(zhì)和1-5％穩(wěn)定劑，囊殼中含有10份重量的明膠，3-5份重量的甘油，10份重量的水以及適量防腐劑、避光劑。
2.如權(quán)利要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是可制成普通軟膠囊和異型軟膠囊兩種形式。
3.如權(quán)力要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是囊殼中明膠、甘油、水的最佳重量比為10∶4∶10。
4.如權(quán)利要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是基質(zhì)為液態(tài)聚乙二醇、PEG400、甘油及植物油中的一種或幾種；穩(wěn)定劑為乙基纖維素、PEG6000、蜂蠟、羥丙基纖維素、卵磷脂中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是防腐劑為羥苯乙酯、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種；避光劑為氧化鐵、姜黃素、檸檬黃、二氧化鈦中的一種或幾種。
6.如權(quán)利要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是基質(zhì)優(yōu)選為植物油，穩(wěn)定劑優(yōu)選為蜂蠟。
7.如權(quán)利要求1所說(shuō)的鹽酸多奈哌齊軟膠囊，其特征是它的制備工藝包括以下步驟將明膠、甘油、水、防腐劑、避光劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過(guò)濾，保溫靜置，待用；取處方量的基質(zhì)、穩(wěn)定劑，加熱熔化，再加入處方量的鹽酸多奈哌齊于混合器內(nèi)，充分混合，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，將滴劑置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種鹽酸多奈哌齊軟膠囊及其制造工藝。產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，藥液含有鹽酸多奈哌齊、基質(zhì)、穩(wěn)定劑，囊殼中含有明膠，甘油，水以及防腐劑、避光劑。與目前市場(chǎng)上的鹽酸多奈哌齊劑型相比更適合癡呆病患者服用，且有生物利用度高，穩(wěn)定性好的優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1602867SQ20041005686
公開(kāi)日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者莊大偉, 孫麗紅, 王卓睿, 王嘉瑜, 張志宏 申請(qǐng)人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司, 安英