專利名稱：阿昔莫司分散片劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)，特別是一種阿昔莫司分散片劑型。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著飲食習(xí)慣改變、生活水平提高、工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥患者越來(lái)越多，而且，患者群越來(lái)越年輕化。高脂血癥和高蛋白血癥是一組臨床常見的脂質(zhì)代謝紊亂性疾病，當(dāng)血漿脂質(zhì)的濃度超過(guò)正常值高限時(shí)稱為高脂血癥(Hyperlipemia)，血漿中脂蛋白超過(guò)正常值高限時(shí)稱為高脂蛋白血癥(Hyperlipoproteinemia)。流行病學(xué)研究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的重要因素。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析表明，血清膽固醇每降低1％，冠心病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)降低2％。因此，合理的飲食、運(yùn)動(dòng)及藥物治療對(duì)高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重要的。
隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過(guò)高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開始把血脂調(diào)節(jié)藥的開發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。目前，醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法將成為21世紀(jì)預(yù)防心血管疾病的主要方法。
阿昔莫司為煙酸衍生物，該藥主要作用于脂肪組織，通過(guò)抑制脂肪組織釋放游離脂肪酸(FFA)，減少LDL及VLDL的合成，從而降低血漿中VLDL及LDL的水平，同時(shí)通過(guò)抑制肝脂肪酶活性而增高血漿HDL水平。本品與煙酸相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)(Clin.Pharmacol.Ther.，Vol 28，790-795，1980；Diabetic Med.，Vol 9，908-914，1992；J.Intern.Med.，Vol 230，415-421，1991)1、抗脂解作用強(qiáng) 本品抗脂解作用為煙酸的20倍，降低血漿FFA和TG的作用分別為煙酸鈉的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳現(xiàn)象顯著低于后者。
2、半衰期長(zhǎng) 與煙酸不同，本品口服給藥后吸收迅速、完全，無(wú)首過(guò)代謝，半衰期比煙酸長(zhǎng)，降血脂作用可維持較長(zhǎng)時(shí)間。
3、使用范圍廣，療效顯著 本品可用于治療IIA、IIB、III、IV和V型高脂蛋白血癥。據(jù)有關(guān)資料統(tǒng)計(jì)，50歲以上2型糖尿病(NIDDM)患者葡萄糖耐量下降，加重糖尿病患者病情而禁用。本品可顯著改善患者葡萄糖耐量，且與口服降糖藥無(wú)相互作用，尤其適用于糖尿病患者。另外由于本品不影響血尿酸代謝，臨床還可用于高尿酸血癥患者。
4、用量小，服用方便 患者每次服用本品375mg，每日2次即可獲得滿意的降血脂作用。煙酸的日用量為3g，相當(dāng)于阿昔莫司用量的4～6倍。
5、副作用小 臨床試驗(yàn)表明，阿昔莫司對(duì)高脂血癥患者耐受性好，潮紅、瘙癢、胃腸道功能失調(diào)的發(fā)生率顯著低于煙酸，且對(duì)患者的肝酶活性及血尿酸均無(wú)顯著影響，患者順應(yīng)性好，更適用于長(zhǎng)期用藥。
阿昔莫司膠囊由意大利Farmitalia Carlo Erba公司研制開發(fā)，于1985年在意大利上市，專利號(hào)為US 4,002,750(1977)，規(guī)格為250mg。魯南制藥股份有限公司于2001年獲得阿昔莫司膠囊(規(guī)格為250mg)的新藥證書，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20010769。
發(fā)明目的本發(fā)明提供一種阿昔莫司分散片劑型，對(duì)于阿昔莫司的普通制劑，如膠囊劑，其規(guī)格為250mg/粒，因崩解和藥物溶出緩慢而影響藥物的充分吸收，老人、兒童和吞咽困難的患者服用時(shí)常有困難，同時(shí)在治療過(guò)程中，尚存在惡心、嘔吐、食欲不振等不良反應(yīng)，本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)。
技術(shù)方案本發(fā)明阿昔莫司劑型為分散片劑型，主藥成分阿昔莫司的量?jī)?yōu)化為10mg～1000mg，更優(yōu)化為100mg～500mg，最優(yōu)化為250mg。
崩解劑是制備分散片劑型的常用分散片劑型崩解劑，本發(fā)明中崩解劑含量?jī)?yōu)化為1-90％，更優(yōu)化為5-30％。優(yōu)化原則在保證本發(fā)明崩解迅速溶出快的前提下，崩解劑的用量少。
發(fā)明優(yōu)點(diǎn)本阿昔莫司分散片劑型的優(yōu)點(diǎn)在于能夠進(jìn)一步改善主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過(guò)高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)，且方便患者服用。
經(jīng)過(guò)大量反復(fù)的試驗(yàn)研究，確定了阿昔莫司分散片的最終處方工藝，并在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)本發(fā)明確實(shí)具有上述優(yōu)點(diǎn)，所得的阿昔莫司分散片能維持阿昔莫司在血液中濃度的作用。在試驗(yàn)中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用輔料進(jìn)行比較，驚奇地發(fā)現(xiàn)，并不是所有的可用于分散片的藥用崩解劑都能夠應(yīng)用于本發(fā)明。本發(fā)明解決的難題之一，也是技術(shù)特征是對(duì)崩解劑的篩選，最終選出的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸與二乙烯苯共聚樹脂、IRP-88、淀粉及其衍生物、非離子型或陽(yáng)離子型樹脂、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、藻酸鹽、多糖類羧甲基纖維素鈣、枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉泡騰崩解劑、預(yù)凝膠淀粉等崩解劑中的一種或多種。
在研究進(jìn)程中，考查了阿昔莫司分散片的制備工藝，確定其制備工藝是處方量的阿昔莫司和處方量的低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮及可藥用的輔助添加劑混合均勻，制粒，干燥，整干顆粒，在干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即可。


圖1處方A的溶出曲線；圖2處方B的溶出曲線；圖3處方C的溶出曲線；圖4處方D的溶出曲線；圖5處方E的溶出曲線；圖6處方F的溶出曲線；圖7處方G的溶出曲線；圖8處方H的溶出曲線。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)通過(guò)如下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容，但本發(fā)明的應(yīng)用范圍不僅限于下列實(shí)例。
實(shí)施例(處方量為1000片用量)八種具體處方如下處方A阿昔莫司10g微晶纖維素(填充劑) 960g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)10g
低取代羥丙基纖維素(崩解劑) 10g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝主藥過(guò)100目篩，填充劑、崩解劑過(guò)80目篩，稱取處方量的主藥和填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥，整干顆粒，干顆粒中加入處方量的潤(rùn)滑劑，混勻，壓片即得。所得分散片的分散時(shí)限為3.0min。
處方B阿昔莫司 1000g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 25g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)25g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為2.8min。
處方C阿昔莫司 700g微晶纖維素(填充劑)200g羧甲基纖維素鈉(崩解劑)50g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)50g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 10g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為2.5min。
處方D阿昔莫司 100g微晶纖維素(填充劑) 100g羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 20g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 20g5％PVPK30水溶液(粘合劑) 250g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 2.0g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為1.9min。
處方E阿昔莫司 500g微晶纖維素(填充劑) 100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 75g羧甲基淀粉鈉(崩解劑) 75g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 400g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 7.5g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為1.5min。
處方F阿昔莫司 200g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑) 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 100g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 200g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 4g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為1.0min。
處方G阿昔莫司 400g微晶纖維素(填充劑)100g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)400g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(崩解劑)400g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 650g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 12g制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為0.8min。
處方H阿昔莫司 250g低取代羥丙基纖維素(崩解劑)875g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)875g3％PVPK30水溶液(粘合劑) 1000g硬脂酸鎂(潤(rùn)滑劑) 20g
制備工藝同處方A。所得分散片的分散時(shí)限為0.1min。
阿昔莫司分散片的動(dòng)物試驗(yàn)本發(fā)明的動(dòng)物體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)方法如下實(shí)驗(yàn)分為兩組，每組6只狗；對(duì)照組給予口服普通阿昔莫司膠囊(250mg/粒，魯南制藥股份有限公司生產(chǎn)，商品名為益平)，每日三次，每次1粒；實(shí)驗(yàn)組給予口服本發(fā)明(處方A～H，250mg/片)，每日2～3次，每次1片；分別在給藥1、2、3、4、5、6、7天后，取血清測(cè)定阿昔莫司的血藥濃度，結(jié)果表明對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的藥時(shí)曲線下面積(AUC)無(wú)顯著差別，提示本發(fā)明按照每日2～3次，每次1片口服給藥能夠達(dá)到理想的血藥濃度，具有良好的治療效果。
阿昔莫司分散片分散均勻性及體外累積溶出度測(cè)定1、阿昔莫司分散片分散均勻性檢查阿昔莫司分散片(處方A-H)，其分散均勻性實(shí)驗(yàn)方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并全部通過(guò)2號(hào)篩。
2、阿昔莫司分散片體外累積溶出度測(cè)定阿昔莫司分散片(處方A～H)，其溶出度實(shí)驗(yàn)方法如下取本品照溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以鹽酸溶液(9→1000)900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過(guò)，取續(xù)濾液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶劑稀釋至刻度，作為供試品溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的方法測(cè)定，計(jì)算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。詳見

1～8。
表1處方A的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表2處方B的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表3處方C的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表4處方D的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表5處方E的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表6處方F的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表7處方G的體外累積溶出度分散時(shí)限

表8處方H的體外累積溶出度及分散時(shí)限

權(quán)利要求
1.一種阿昔莫司分散片劑型，其特征在于其中含有(1)阿昔莫司，化學(xué)名稱為5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物，分子式為C6H6N2O3，分子量154.13。化學(xué)結(jié)構(gòu)式 (2)崩解劑。(3)可藥用的輔助添加劑是制備分散片劑型常用的可藥用分散片劑型添加劑。
2.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、羥乙酸淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸與二乙烯苯共聚樹脂、IRP-88、淀粉及其衍生物、非離子型或陽(yáng)離子型樹脂瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、藻酸鹽、多糖類羧甲基纖維素鈣、枸櫞酸或酒石酸與碳酸氫鈉或碳酸鈉泡騰崩解劑、預(yù)凝膠淀粉等中的任一種或多種。
3.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量?jī)?yōu)選為10mg～1000mg。
4.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量更優(yōu)選為100mg～300mg。
5.權(quán)利要求1所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的阿昔莫司分散片中阿昔莫司的含量最優(yōu)選為250mg。
6.權(quán)利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于所述的崩解劑的百分含量?jī)?yōu)選為1％～90％。
7.權(quán)利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于所述的崩解劑的百分含量更優(yōu)選為10％～30％。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)，特別是一種阿昔莫司分散片劑型。本發(fā)明提供一種阿昔莫司分散片劑型，含阿昔莫司主成分和崩解劑及輔助添加劑，崩解劑為制備分散片劑型的常用的崩解劑，輔助添加劑為制備分散片劑型常用的輔助添加劑。本發(fā)明的目的是提供一種用于高血脂癥患者的阿昔莫司分散片劑型，優(yōu)點(diǎn)在于遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成細(xì)小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通片劑和膠囊劑在胃腸道局部藥物濃度過(guò)高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少不良反應(yīng)，提高患者適應(yīng)性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK1628669SQ20041005736
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司