專利名稱：一種川芎嗪微囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥用微囊，尤其是一種用于防止術(shù)后粘連性腸梗阻的川芎嗪微囊，同時(shí)本發(fā)明還涉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
腹腔粘連是術(shù)后腹膜進(jìn)行修復(fù)的必然過(guò)程。沒有粘連就沒有修復(fù)，但當(dāng)其修復(fù)無(wú)序或纖維降解不全以致成為點(diǎn)狀、成角、索帶樣粘連時(shí)，將成為機(jī)械性腸梗阻的發(fā)病學(xué)基礎(chǔ)，腹部外科手術(shù)后約90％有粘連，約40％以上會(huì)引起粘連性腸梗阻。
為了防治粘連性腸梗阻，目前主要從改進(jìn)手術(shù)技巧、減少纖維沉積、促進(jìn)纖維溶解、利用屏障物質(zhì)及聯(lián)合用藥等方面著手，但存在技巧的不確定性，藥效短、療效不穩(wěn)定、持續(xù)給藥不方便及單純機(jī)械隔離等缺點(diǎn)。因此，這種常見而迄今尚無(wú)有效防治措施的病理性腹腔粘連一直是抗組織纖維化命題中的一項(xiàng)重要課題。
本專利申請(qǐng)人擬將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，利用銳孔+高壓靜電法制作川芎嗪微囊，采用腹腔內(nèi)外用給藥途徑，以順應(yīng)腹腔粘連的機(jī)制，最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點(diǎn)狀、成角、索帶樣病理性粘連，為杜絕粘連性腸梗阻提供防治手段。
在進(jìn)行相關(guān)技術(shù)檢索時(shí)發(fā)現(xiàn)，申請(qǐng)?zhí)枮?2156892.8、名稱為《含磷酸川芎嗪的滲透泵控釋制劑及其制備方法》的中國(guó)發(fā)明專利申請(qǐng)公開了一種治療腦血管病的藥物組合物，該發(fā)明由固體藥物與滲透活性物質(zhì)、賦形劑制成的片芯，外包一層可以透水但不能透過(guò)藥物的不溶性薄膜的控釋包衣，在該包衣膜上開有小孔，再包保護(hù)膜衣；所說(shuō)的固體藥物為磷酸川芎嗪。另一申請(qǐng)?zhí)枮?3118436.7、名稱為《磷酸川芎嗪緩釋片及其制備方法磷酸川芎嗪緩釋片》的中國(guó)專利公開的磷酸川芎嗪緩釋片含有磷酸川芎嗪25～75％、羥丙基甲基纖維素12.5～37.5％、乙基纖維素5～25％、磷酸氫鈣0～30％。上述磷酸川芎嗪緩釋片的制備方法為將磷酸川芎嗪、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、磷酸氫鈣過(guò)40～80目篩，充分混合均勻，用60～95％(重量百分比)乙醇為潤(rùn)濕劑用12～20目篩制軟材，干燥、壓片即得所需磷酸川芎嗪緩釋片。起作用效果為提高了藥物安全性，減少了副作用和提高患者的順應(yīng)性。
以上兩項(xiàng)發(fā)明專利的產(chǎn)品均屬口服藥，與本專利申請(qǐng)人擬實(shí)驗(yàn)研制的腹腔內(nèi)外用緩釋劑不僅劑型不同，而且用途完全不同，所用輔料(如羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素)在腹腔內(nèi)無(wú)法生物降解，因此對(duì)本專利申請(qǐng)人的實(shí)驗(yàn)研究沒有幫助作用。

發(fā)明內(nèi)容
本專利的目的在于提出一種可在腹腔內(nèi)完全緩釋的川芎嗪微囊，同時(shí)給出這種微囊的制備方法，從而可以將其應(yīng)用于最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點(diǎn)狀、成角、索帶樣病理性粘連，杜絕粘連性腸梗阻。
為了達(dá)到以上目的，本發(fā)明的川芎嗪微囊為由以下重量百分比組份混合形成的多囊結(jié)構(gòu)微囊川芎嗪堿鹽1-25％石 蠟30-80％殼 聚 糖2-20％乳 化 劑0-25％粒 徑50um～800um以上川芎嗪微囊的制備方法包括以下步驟
(1)室溫下，將川芎嗪堿鹽溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)加入殼聚糖溶液，攪拌形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)；(4)將復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的3.5-5.5mol/L強(qiáng)堿固化液，制成粒徑50um～800um的川芎嗪微囊。
以上步驟中(2)、(3)中，分別加入親油和親水乳化劑可以提高乳液的穩(wěn)定性，更有利于川芎嗪微囊的制備。
本發(fā)明將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄，得率高。且所選用的輔料均可生物降解，生物相容性好，無(wú)毒副作用，市場(chǎng)原料充足。川芎嗪堿鹽包在微囊內(nèi)，可以穩(wěn)定、而緩慢釋放，在功效方面首次證實(shí)能通過(guò)抑制小鼠Collagen I的增生而減輕膠原大量沉積形成，發(fā)揮防治腸粘連的作用，并可抑制膠原基因而發(fā)揮作用，有效預(yù)防術(shù)后腸粘連。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例一本實(shí)施例按重量百分比準(zhǔn)備鹽酸川芎嗪20％、殼聚糖15％、石蠟40％，作為乳化劑的司盤-80 2.5％、吐溫-80 10％，以上組份總重量12.5％的蒸餾水，按照以下方法制備川芎嗪微囊(1)在室溫條件下，將鹽酸川芎嗪溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，并加入司盤-80，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)再加入殼聚糖溶液，并加入吐溫-80攪拌，形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)；(4)將復(fù)乳液作為推注液，液面距2.5～3cm，推注速度80mm/h(10ml/h，控制在5-15ml/h)，攪拌速度150r/min，靜電場(chǎng)電壓2.2KV分別通過(guò)兩電極施加在銳孔和固化液之間，推注加入4mol/L氫氧化鈉固化液，半小時(shí)后過(guò)濾出微囊。
(5)用蒸餾水漂洗微囊到溶液PH值為7左右，冷凍干燥形成粒徑200um～300um、多囊結(jié)構(gòu)的鹽酸川芎嗪微囊。
測(cè)微囊包封率可達(dá)80％以上，載藥量10％以上，體外釋放時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7天。微囊室溫保存?zhèn)溆谩?br> 將本實(shí)施例的鹽酸川芎嗪微囊進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，昆明小鼠120只隨機(jī)分五組生理鹽水組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組、空白微事組。術(shù)后14天處死老鼠，通過(guò)①腹腔粘連程度Nair五級(jí)評(píng)分法，進(jìn)行定性分析；②粘連病理組織免疫組化，對(duì)反映粘連程度的重要指標(biāo)之一的膠原I進(jìn)行光密度值測(cè)定，進(jìn)行定量分析，綜合這兩種指標(biāo)，通過(guò)SAS統(tǒng)計(jì)分析得出丹參酮IIA注射、鹽酸川芎嗪注射液、鹽酸川芎嗪微囊均能減輕并預(yù)防小鼠術(shù)后腹腔病理性粘連，其中鹽酸川芎嗪微囊組因其緩釋制劑效果而尤佳。具體見下。
1.腹膜粘連評(píng)分經(jīng)統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表1所示表1 昆明小鼠腹膜粘連級(jí)Nair五級(jí)評(píng)分結(jié)果表

①各組經(jīng)SAS Kruskal-Wallis檢驗(yàn)提示5組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x2＝11.5307，P＝0.0212)。
②平均等級(jí)的中位數(shù)生理鹽水組、空白微囊組均為3，丹參酮IIA注射組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組為2。
③經(jīng)LSD兩兩比較結(jié)果提示丹參酮IIA注射組、鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組分別與生理鹽水組比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(丹參酮IIA注射組與生理鹽水組比較F＝5.03，P＝0.0271；鹽酸川芎嗪微囊組與生理鹽水組比較F＝9.93，P＝0.0021；鹽酸川芎嗪注射液組與生理鹽水組比較F＝7.96，P＝0.005′8；鹽酸川芎嗪微囊組與鹽酸川芎嗪注射液組比較F＝5.77，P＝0.0181)2.免疫組化平均光密度值統(tǒng)計(jì)結(jié)果表2 昆明小鼠術(shù)后粘連組織膠原I免疫組化平均光密度值統(tǒng)計(jì)表

經(jīng)LSD兩兩比較結(jié)果提示鹽酸川芎嗪微囊組、鹽酸川芎嗪注射液組分別與生理鹽水組、丹參酮IIA注射液組、空白微囊組兩兩比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(鹽酸川芎嗪微囊組與生理鹽水組比較F＝34.48P＜0.0001；鹽酸川芎嗪微囊組與丹參酮II A注射液組比較F＝22.10，P＜0.0001；鹽酸川芎嗪微囊組與空白微囊組比較P＝32.81，P＜0.0001；鹽酸川芎嗪注射液組與生理鹽水組比較P＝16.01，P＝0.0002；鹽酸川芎嗪注射液組與丹參酮IIA注射液組比較F＝7.51，P＝0.0084；鹽酸川芎嗪注射液組與空白微囊組比較F＝14.19，P＝0.0004；鹽酸川芎嗪微囊組與鹽酸川芎嗪注射液組比較F＝3.85，P＝0.0551)。
由此可見，本實(shí)施例的鹽酸川芎嗪微囊效果最為顯著，證明可做藥用于有效預(yù)防術(shù)后腸粘連。
實(shí)施例二本實(shí)施例按重量百分比準(zhǔn)備磷酸川芎嗪5％、殼聚糖7.5％、石蠟62.5％，作為乳化劑的司盤-80 5％、吐溫-80 10％，總重量10％的蒸餾水，按照以下方法制備川芎嗪微囊(1)在室溫條件下，將磷酸川芎嗪溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，并加入司盤-80，攪拌形成油包水乳液(W/O)；(3)再加入殼聚糖溶液，并加入吐溫-80攪拌，形成水包油包水復(fù)乳液(W/O/W)(4)將復(fù)乳液作為推注液，液面距2.5～3cm，推注速度80mm/h(10ml/h，控制在5-15ml/h)，攪拌速度150r/min，靜電場(chǎng)電壓2.2KV，推注加入5mol/L氫氧化鉀固化液，形成粒徑300um～800um、多囊結(jié)構(gòu)的磷酸川芎嗪微囊。
之后，經(jīng)水漂洗，經(jīng)冷凍干燥，低溫保存?zhèn)溆谩?shí)驗(yàn)情況與實(shí)施例一相似，不另贅述。
總之，本專利申請(qǐng)人通過(guò)將屏障技術(shù)、緩控釋技術(shù)與中藥有效結(jié)合，利用銳孔+高壓靜電法制備出川芎嗪微囊，并通過(guò)采用腹腔內(nèi)外用給藥途徑，以順應(yīng)腹腔粘連的機(jī)制，證實(shí)可以最大限度減輕或者消滅術(shù)后可能存在的點(diǎn)狀、成角、索帶樣病理性粘連，為杜絕粘連性腸梗阻提供了有效的防治手段。
權(quán)利要求
1.一種川芎嗪微囊，其特征在于為由以下重量百分比組份混合形成的多囊結(jié)構(gòu)微囊川芎嗪堿鹽 1-26％石 蠟 30-80％殼 聚 糖 2-20％乳 化 劑 0-25％粒 徑 50um～800um
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊，其特征在于所述川芎嗪堿鹽為鹽酸川芎嗪。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊，其特征在于所述川芎嗪堿鹽為磷酸川芎嗪。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)室溫下，將川芎嗪堿鹽溶入蒸餾水；(2)加入液體石蠟，攪拌形成油包水乳液；(3)加入殼聚糖溶液，攪拌形成水包油包水復(fù)乳液；(4)將復(fù)乳液由銳孔推注滴入高壓靜電場(chǎng)內(nèi)的3.5-5.5mol/L強(qiáng)堿固化液，制成粒徑50um～800um的川芎嗪微囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述步驟中(2)、(3)中，分別加入親油和親水乳化劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述親油和親水乳化劑分別為司盤和吐溫。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述步驟(4)的推注速度控制在5-15ml/h。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于推注加入固化液半小時(shí)后過(guò)濾出微囊，經(jīng)水漂洗至PH值為7，冷凍干燥，保存?zhèn)溆谩?br> 9.根據(jù)權(quán)利要求8所述川芎嗪微囊的制備方法，其特征在于所述高壓靜電場(chǎng)電壓2.2KV，分別通過(guò)兩電極施加在銳孔和固化液之間。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述川芎嗪微囊作為制備腹腔內(nèi)外用防治腸粘連藥物的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于防止術(shù)后粘連性腸梗阻的川芎嗪微囊，同時(shí)本發(fā)明還涉及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的微囊為多囊結(jié)構(gòu)，粒徑50um～800um，其中川芎嗪堿鹽1－25％，殼聚糖2－20％，石蠟30－80％，乳化劑0－25％，通過(guò)銳孔+高壓靜電法制備而成。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，制作粒徑均勻、分布窄，得率高。且所選用的輔料均可生物降解，生物相容性好，無(wú)毒副作用，市場(chǎng)原料充足。川芎嗪堿鹽包在微囊內(nèi)，可以穩(wěn)定、而緩慢釋放，可有效預(yù)防術(shù)后腸粘連，效果明顯優(yōu)于鹽酸川芎嗪注射劑等其他藥物。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1660102SQ200410065949
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月28日
發(fā)明者凌立君, 潘立群, 曾莉, 賈曉莉, 魏惠華 申請(qǐng)人:凌立君