專利名稱：烏杞調(diào)脂口服液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療高血脂癥的中藥制劑及其制備方法、質(zhì)量控制方法，特別是涉及用制何首烏、枸杞子、決明子、菊花、紅花、山楂、陳皮等中藥制成的藥物制劑。
背景技術(shù)：
高脂血癥(Hypelipidemia，HLP)是一種常見和多發(fā)的代謝性疾病，多見中老年人。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國已有八千萬人患有心腦血管疾病，并且每天以一萬患者的速度遞增，心腦血管疾病在我國已成為危害健康的第一號殺手，而高脂血癥是心腦血管疾病的始動因素，有效地防治HLP是防治心腦血管疾病的重要途徑。
臨床中能夠用于高脂血癥的藥物似乎很多，西藥如非諾貝特、消膽胺、諾衡、必降脂、煙酸、洛伐他丁、普伐他丁、多烯康等，中藥如新清寧片、脂可清、首烏片、山渣精降脂片、降脂健身片、心脈通片、降脂靈片、丹田降脂片等，但西藥口服制劑大都有副作用且有些價(jià)格昂貴，中藥制劑中針對中老年人肝腎不足兼瘀證者不多，因此臨床中需要一種既能滋補(bǔ)肝腎，又能活血通絡(luò)；既能調(diào)脂，又能改善臨床癥狀的藥物。
《素問·非風(fēng)》一書中說道“經(jīng)云人年四十陰氣自半，正以陰虛為言也”。說明四十歲以上中老年人腎中精氣、肝血逐漸虛衰，易致肝腎陰虛，隨著年齡的增長，高脂血癥患病率出提高，在影響高脂血癥發(fā)生發(fā)展的諸多病邪之中，瘀血的作用不容忽視。這是因?yàn)橹欣夏耆送飧信c內(nèi)傷發(fā)病致邪的機(jī)率要比青壯年人多，因而邪阻氣滯而生瘀血的途徑亦增多。或外邪留著，情志郁結(jié)，積滯內(nèi)阻；或勞力傷氣，勞心傷血；或陰虛內(nèi)熱，灼煉血液，都能產(chǎn)生瘀血，同時(shí)不少老年人興居怠惰，往往既少勞動，又少活動，久逸而導(dǎo)致氣機(jī)壅滯，血不流行，而生瘀滯。所以瘀血被認(rèn)為是高脂血癥的主要病理因素(高等醫(yī)院院校試用教材中醫(yī)老年病學(xué)上海科技出版社會1992124)。
現(xiàn)在一般認(rèn)為高脂血癥多因年老體衰，久病不愈，嗜煙酒肥甘等，久之致肝腎陰虛，精血虧損，血液粘稠，血行不暢，而成本虛標(biāo)實(shí)之證。本為肝腎陰虛，標(biāo)為脈絡(luò)瘀滯。治療上應(yīng)滋補(bǔ)肝腎固其本，活血通絡(luò)治其標(biāo)，本發(fā)明正是據(jù)此處方。高脂血癥是一種微觀檢查指標(biāo)，祖國醫(yī)學(xué)雖無高脂血癥的病名，但有相關(guān)的論述。如《靈樞·衛(wèi)氣失常篇》日“脂者，其血清，氣滑少”?！端貑枴つ茉u虛實(shí)論》日“肥貴人，而膏梁之疾也”；《生氣通天論篇》指出了高脂血癥的病因、病理及癥狀，日“味過于甘，心氣喘滿，色黑，腎氣不衡?！倍嘘P(guān)高脂血癥的臨床癥狀的機(jī)理及防治論述頗多，多散在有關(guān)著述中，如《景岳全書·眩運(yùn)》“丹溪則日無痰有能作眩，當(dāng)以治痰為主，而兼用他藥，余則日無虛不能作眩，當(dāng)以治虛為主，而酌兼其標(biāo)?！贝蠖鄶?shù)學(xué)者認(rèn)為本病的病位在血脈，并與肝，脾、腎三臟有關(guān)，主要病機(jī)脾腎虧虛，致痰阻血瘀日久則從寒從熱而變生它證。如邵氏認(rèn)為本病為年老體衰，久病不愈，嗜食煙酒、肥甘等，久之致肝腎陰虛，精血虧損，痰濁郁阻，氣機(jī)不利，體內(nèi)脂質(zhì)代謝失調(diào)，浸淫日久，血行不暢，血脈瘀阻，而成本虛標(biāo)實(shí)之證。陳氏等認(rèn)為脾虛健運(yùn)失職，或肝虛疏泄無力，或腎虛氣化無力，導(dǎo)致痰濁血瘀本為肝脾腎諸臟虧虛，標(biāo)為痰濁血閼。廖氏認(rèn)為腎的氣化主宰著整個身體的代謝，故腎虛易生痰濁；乙癸同源，水不涵木，則致陽亢。因此本為肝腎兩虛，標(biāo)為痰濕陽亢。(上海中醫(yī)藥雜志1999；12 32-33)吳松鷹等研究表明，腎虛、痰濁、血瘀是老年脂質(zhì)代謝紊亂的易患因素。腎虛是中老個人發(fā)生脂質(zhì)代謝紊亂的內(nèi)在因素。(吳松鷹、林求誠、楊持等，老年脂質(zhì)找謝紊亂中醫(yī)易患因素的臨床調(diào)查中國中西結(jié)合雜志1993 13(5)273)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)多把“腎”歸屬于下丘腦-垂體-靶腺軸，某些下丘腦和垂體激素具有直接或間接地聯(lián)合調(diào)控血脂內(nèi)環(huán)境動態(tài)平衡作用，腎虛與下丘腦-垂體-靶腺軸功能低下有關(guān)。
血瘀的本質(zhì)具體表現(xiàn)在微循環(huán)障礙，血流動力學(xué)異常和血液變學(xué)異常等方面。賈鈺華等研究發(fā)現(xiàn)老年前期HLP患者的微循環(huán)(甲皺和舌尖)比同期健康老人差，以脾腎兩虛型和血瘀型積分最高(積分越高微循環(huán)越差)，脾脾虛痰濁型次之，肝郁氣滯型更低。(賈鈺華，呂志平老年前期高脂血癥的中醫(yī)辯證與微循環(huán)改進(jìn)變及中醫(yī)分型的關(guān)系 遼寧中醫(yī)雜志1992(4)3黃可兒等在研究HLP患者的全血比粘度、血漿比粘度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、還原粘度等指標(biāo)有明顯改變。(黃可兒、方永奇、李小兵等高脂血癥血液流速改進(jìn)及與中醫(yī)分型的關(guān)系新中醫(yī)1993，(2)6)。
痰濁與瘀血同是機(jī)體臟腑失調(diào)的病理產(chǎn)物，HLP之邪實(shí)多痰瘀同病。金氏認(rèn)為痰瘀同源，痰滯可轉(zhuǎn)化為血瘀，因而血瘀痰滯是導(dǎo)致血脂升高的重要原因之一，中西醫(yī)結(jié)合實(shí)用急救1997 4(11)499俞亞琴等從血液流變學(xué)探討HLP的痰濕改變，發(fā)現(xiàn)痰濕組的血痰瘀證陽性率明顯地高于非痰濕組，全血比粘度、全血還原粘度、纖維蛋白原及紅細(xì)胞電泳明顯高于非痰濕組。進(jìn)一步驗(yàn)證了痰凝必血瘀的理論，表明痰凝血瘀是HLP造成動脈粥樣硬化及其它合并癥的主要原因。(湖南中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào) 199919(1)62-63)根據(jù)近10年來治療高脂血癥的方藥進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，主要是補(bǔ)益肝腎，健脾化濕，活血化瘀、清熱通便、消食化痰的中藥。如補(bǔ)益肝腎的有何首烏、女貞子、枸杞子、靈芝、蟲草、刺五加葉、沙苑子等；健脾理氣的有人參、絞股藍(lán)、陳皮、甘草、山楂等；活血化瘀的有蒲黃、水蛭、當(dāng)歸、虎杖、三七、銀杏葉等；清熱解毒的有馬齒莧、黃芩、黃邊、柴胡、漏蘆、菊花、荷花、荷葉等；通便的有大黃、決明子、虎杖等。(中國中藥雜志1999；24(3)184-185)中藥降脂的機(jī)理研究尚未深入，其降脂作用比較復(fù)雜，往往是通過多成分、多途徑而起綜合作用。
減少外源性脂質(zhì)的吸收主要是指減少膽固醇的吸收。何首烏、決明子中含蒽醌類化合物，能夠促進(jìn)腸蠕動，增加膽固醇的排泄。何首烏能與膽固醇結(jié)合減少膽固醇在腸道吸收或切斷腸肝循環(huán)。
減少內(nèi)源性脂質(zhì)的合成內(nèi)源性脂質(zhì)主要來源于脂質(zhì)的合成和釋放。澤瀉含三萜類化合物，能減少合成膽固醇的原料乙酰CoA的生成。細(xì)胞培養(yǎng)表明，絞股藍(lán)總皂甙可以使脂組織細(xì)胞分解產(chǎn)生的游離脂肪酸減少28％左右，使進(jìn)入細(xì)胞合成中脂肪的葡萄糖降低50％左右。生化藥理學(xué)研究表明阿魏酸能抑制大鼠肝臟甲羥戊酸-5-焦磷酸膠羥酶，從而抑制肝臟合成膽固醇。
促時(shí)脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄體內(nèi)的脂質(zhì)是以脂蛋白的形式轉(zhuǎn)運(yùn)和排泄。枸杞子、山楂等有升高HDL-C或ApoAl的報(bào)道。
調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝生物化學(xué)的研究表明何首烏、山楂、菊花等通過可逆的磷酸化和脫磷酸化，實(shí)現(xiàn)對肝細(xì)胞微料體羥甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMGR)活力的抑制，抑制程度相當(dāng)于50mmol/L NaF，起到調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。
目前治療高脂血癥治療的中成藥較多，主要有如下幾種(1)云南花粉四七口服液由薺麥花粉、四三七、蜂蜜組成、用于高脂血癥之瘀血阻絡(luò)證。
(2)新清寧片由大黃組成。用于高脂血癥之熱毒內(nèi)積證。
(3)脂可清由葶藶、黃芩、山楂、澤瀉、大黃、木香組成，用于高脂血癥之痰濕內(nèi)蘊(yùn)證。
(4)首烏片由首烏組成。用于高脂血癥之食瘀內(nèi)滯證。
(5)山楂精降脂片由北山楂組成。用于高脂血癥之食瘀內(nèi)滯證。
(6)降脂健身片由澤瀉組成，用于高脂血癥之脾虛濕盛證。
(7)心脈通片由當(dāng)歸、決明子、鉤藤、牛膝、丹參、葛根、槐花、毛冬青、夏枯草、三七組成，用于高脂血癥之瘀血阻絡(luò)證。
(8)降脂靈片由制首烏、枸杞子、黃精、山楂、決明子組成，用于高脂血癥之肝腎陰虛證。
(9)丹四降脂丸由丹參、首烏、人參、黃精、四七、川芎、當(dāng)歸、澤瀉、淫羊藿、五加皮、肉桂組成。用于高脂血癥之陰虛瘀阻證。
高脂血癥患者以中老年多見，所以出現(xiàn)肝腎不足兼血瘀證的可能性很大，因此需要一種高脂癥之屬肝腎不足兼血瘀證者的藥物?，F(xiàn)有治療高脂血癥的藥物有些屬于治標(biāo)不治本，有些使用價(jià)格昂貴的物質(zhì)，有些在應(yīng)用過程中由于療效不確切而中斷使用。
為此，本發(fā)明提供了一種療效確切、安全方便、副作用小、價(jià)格低廉的純中藥復(fù)方藥物。本發(fā)明的藥物制劑由何首烏、決明子、枸杞子、菊花、紅花、山楂、陳皮制成，該組方有以下二大特點(diǎn)一是針對高脂血癥以中老年為多，而中老年多肝腎不足，又多兼脈絡(luò)瘀滯瘀滯的病理特點(diǎn)處方用藥，緊扣病機(jī)，絲絲如扣，標(biāo)本同治，藥簡力專二是配伍精當(dāng)，既用何首烏、枸杞子滋補(bǔ)肝腎，又用決明子、菊花滋陰清肝、平肝、其作用以清補(bǔ)為主，補(bǔ)而不膩，佐以山楂、陳皮健運(yùn)脾胃，既無滋膩礙胃之弊，又無生痰之虛；配用紅花、山楂通暢脈絡(luò)，而具流動之性。
本發(fā)明的制劑各組成藥物介紹何首烏①《本草綱目》“足厥陰，少陰”②《藥品化義》“益肝斂血，滋陰，治腰膝軟弱，盤骨酸痛……”③《本草政》“首烏，專入肝腎，補(bǔ)養(yǎng)真陰，且味固甚厚，稍兼苦澀，性則溫和，皆與下焦封藏之理符合，故能填益精氣，具有陰陽平秘作用，非如地黃之偏于陰凝可比……好古謂瀉肝風(fēng)，乃陰不涵陽，水不養(yǎng)木，乃致肝木生風(fēng)，此能補(bǔ)風(fēng)，此能補(bǔ)陰，則治風(fēng)先治血，血行風(fēng)滅，亦其所宣，但此是滋補(bǔ)的熄風(fēng)，必不可誤以為瀉肝”。④《重慶堂隨筆》“何首烏，內(nèi)調(diào)氣血，外散瘡?fù)?，功近?dāng)歸，亦是血中之藥”。⑤《本草求真》“首烏，入通于肝，為陰中之陽藥，故未入肝經(jīng)以為益血祛風(fēng)之用，其兼補(bǔ)腎者，亦因補(bǔ)肝而兼及也。”決明子①《藥性論》“利五臟，除肝家熱”。②《目華子本草》“助肝氣，益精水”。③《本草經(jīng)疏》“咸得不氣，甘得土氣，苦可泄熱，平合胃氣，寒能益陰泄熱，足厥陰肝經(jīng)正藥也”。
枸杞子①陶弘景“補(bǔ)益精氣、強(qiáng)盛陰道”。②《藥性論》“能補(bǔ)益精諸不足”。③《本草綱目》“滋腎，潤肺，明目”。④《本草》述“治中風(fēng)眩暈，虛勞”。菊花①《本草衍義補(bǔ)匱》“菊花，能補(bǔ)陰”；②《本草綱目》“菊花，昔人謂其能除風(fēng)熱，益肝補(bǔ)陰，蓋不知其尤多能益金、水二臟也，補(bǔ)水所以制火，益金所以平木，平木則風(fēng)息，火降則熱除，用治諸風(fēng)頭目，其旨深微”。③《本草經(jīng)疏》“菊花專制風(fēng)木，故祛風(fēng)之要藥也?？嗫尚篃?，甘能益血，甘可解毒，平則兼辛故亦散結(jié)，苦入心、小腸、甘入脾、胃，平辛走肝?！雹堋侗静菡x》“凡花皆主宣揚(yáng)疏泄，獨(dú)菊花則攝納下降，能平肝火、熄內(nèi)風(fēng)，抑木氣之橫逆。
紅花①<本草衍義補(bǔ)匱>“破留血，養(yǎng)血。多用則破血，少用則養(yǎng)血”。②<本草匯言>“紅花，破血，行血，和血、調(diào)血之也?！?amp;lt;藥品化義>”紅花善能利經(jīng)脈“。
山楂①<日用本草>“化食積，行結(jié)氣，健胃寬隔，消血痞氣塊”。②<食鑒本草>“化血塊，氣塊，活血”。③<本草再新>“治脾虛濕熱，消食食磨積，利大小便“。
陳皮①<本經(jīng)>“主胸中瘕熱，逆氣，利水谷。久服去臭，下氣通神”。②<藥性論>“治胸隔間氣，開胃，主氣痢，消痰涎，治上氣咳漱。”③<本草拾遺>“去氣，調(diào)中”。④《日華子》“破癥瘕痃癖”。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種治療高血脂癥的中藥復(fù)方藥物制劑，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。
制何首烏 133-533g枸杞子133-533g決明子133-533g菊花 83-333g紅花 50-200g 山楂 133-533g陳皮 50-200g優(yōu)選的是制何首烏 200-399g枸杞子200-399g決明子200-399g菊花 124-250g紅花 75-150g 山楂 200-399g陳皮 75-150g更優(yōu)選的是制何首烏 266.5g 枸杞子 266.5g決明子266.5g 菊花 166.5g紅花 100g 山楂 266.5g陳皮 100g以上組成中，重量是以生藥計(jì)算的，該配方組成可制成藥物制劑1000劑，所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為口服液，可以用大瓶包裝，如10-500ml的瓶，如果為10ml的瓶，以上配方可以制成100瓶口服液，如果為500ml的瓶包裝，以上配方可制成2瓶口服液。對于顆粒劑，可裝125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為口服液，制成10ml的100瓶，每次服用1-2瓶，共可服用50-100次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過科學(xué)篩選得到的，對于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過100％，藥效不變。
以上組成中的中藥原料，尤其是臣藥和佐藥，也可以被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮缘闹兴幪鎿Q，替換后的中藥制劑其藥物作用不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過分別提取中藥原料得到，也可以通過共同提取中藥原料得到，也可以通過其他方式得到，如通過粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。作為口服液，優(yōu)選的載體為，水，甜蜜素和山梨酸鉀。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，口服液的每瓶等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜劑、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑，必要時(shí)可對片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服1-4次，每次1-20劑，如1-20瓶或片。
本發(fā)明的制劑可以按照以下工藝制備制何首烏 266.5g枸杞子266.5g決明子266.5g菊花 166.5g紅花 100g 山楂 266.5g陳皮 100g 甜蜜素3g山梨酸鉀 2g制法以上七味，取決明子破碎成最粗粉，加50％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇，提取2小時(shí)，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，減壓回收乙醇后備用。將制何首烏最粗粉，枸杞子等六味藥材與決明子醇提后藥渣混合，加水提取三次，第一次加8倍量水提取2小時(shí)，先收集芳香水約300ml，備用；第二次加7倍量水提取1.5小時(shí)；第三次加6倍量水，提取1.0小時(shí)，合并三次水提液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60℃熱測)，在攪拌下，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置16小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至相對密度約1.15(60℃熱測)，加入上述決明子醇提濃縮液及芳香水，甜蜜素3g，山梨酸鉀2g，蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置24小時(shí)，濾過，于無菌或半無菌條件下灌裝于棕色口服液瓶中，軋蓋封口，消毒，即得。本發(fā)明的配方，藥味中的降血脂成分為黃酮甙、蒽醌甙等水溶性成分，藥理試驗(yàn)顯示各藥味的活血調(diào)脂成分為水煎液部分，考慮中藥口服液是在湯劑基礎(chǔ)上開發(fā)的一種劑型，具有易吸收、劑量小、服用方便，并適于工業(yè)化大生產(chǎn)等特點(diǎn)，通過藥效，臨床試驗(yàn)其口服液劑型療效好。因此，優(yōu)選定口服液劑作為該藥的劑型。本發(fā)明還提供本發(fā)明的中藥制劑的質(zhì)量控制方法，特別是口服液的質(zhì)量控制方法，該方法包括以下內(nèi)容[性狀]本品為紅棕色澄明液體；氣微，味微甜。放置中可有少量沉淀物析出，振搖后可分散均勻。
(1)取本品10ml，置分液漏斗中，加水50ml，搖勻，再用醋酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并醋酸乙酯溶液，加水20ml洗一次，醋酸乙酯溶液水浴蒸干，殘?jiān)蛹状?ml溶解作為供試品溶液。另取何首烏對照藥材細(xì)粉1g，置三角燒杯中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，再按供試品溶液制備方法制備，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10～15ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲醇—水(4∶4∶1.2∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘烤5～10分鐘，至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(2)取(1)項(xiàng)下的供試品溶液，作為供試品溶液。另取枸杞子對照藥材細(xì)粉2g，置三角燒瓶中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，按供試品溶液制備方法，制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10-15ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲醇—水(4∶3∶0.8∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同的亮藍(lán)色熒光斑點(diǎn)。
(3)取本品5ml，置蒸發(fā)皿中，再加入5％鹽酸溶液25ml，沸水浴水解30分鐘，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，加氯仿萃取3次，每次25ml，合并氯仿溶液，靜置使分層，氯仿溶液水浴蒸干，殘?jiān)勇确?ml使溶解，作為供試品溶液，另取決明子對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取大黃酚對照品加氯仿溶解，配制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，分別吸取上述三種溶液各1-2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30-60℃)一醋酸乙酯—甲酸(15∶5∶1)上層溶液為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品及對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)。
(4)取(1)項(xiàng)下的供試品溶液作為供試品溶液，另取陳皮對照藥材細(xì)粉1g，置三角燒瓶中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，按供試品溶液制備方法，制成對照藥材溶液。再取橙皮甙對照品，加70％甲醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取供試品溶液各5-10ul，對照藥材溶液2ul，對照品溶液4ul，分別點(diǎn)于同一0.5％氫氧化鈉硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯—甲醇—水(100∶17∶13)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％三氯化鋁試液，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品及對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的熒光斑點(diǎn)。
相對密度 應(yīng)不低于1.03(參照中國藥典2000年版一部附錄VII A相對密度測定法項(xiàng)下比重瓶法)。
pH值 應(yīng)為4.0-6.0(參照中國藥典2000年版一部附錄VII G pH值測定法)。
其他 應(yīng)符合中國藥典2000年版附錄I J合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定。
照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，乙腈—水(0.2∶0.8)為流動相，檢測波長320nm，根據(jù)2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖甙峰計(jì)算理論板數(shù)大于2000，分離度＞1.5。
對照品溶液的制備取干燥至恒重的2、3、5、4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖甙對照品約5mg，精密稱定，置50ml容量瓶中，加80％甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取5ml，置25ml容量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得。(避光操作)供試品溶液的制備精密吸取本品1ml，置100ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液約25ml，收集續(xù)濾液作為供試品溶液。(避光操作)。
測定法精密吸取對照品溶液10ul，供試品溶液10ul，分別注入高效液相色譜儀，測定峰面積，計(jì)算，即得。
本品含2、3、5、4’-四羥基二苯乙烯2-O-β-D葡萄糖甙(C20H2209)不得少于1.0mg/ml。
滋補(bǔ)肝腎，活血通絡(luò)。用于肝腎陰虛兼血瘀證之高脂血癥。
口服，一次10ml，一日3次。
10ml/支。
密封，置陰涼避光處保存。
以下通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果用實(shí)施例1的方法制備的本發(fā)明的口服液(在此命名為調(diào)脂口服液)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對三批調(diào)脂口服液進(jìn)行了初步穩(wěn)定性試驗(yàn)。
一、試驗(yàn)方法采用留樣觀察法，將樣品在臨床試驗(yàn)用包裝條件下，于室溫自然條件下放置，并依據(jù)“調(diào)脂口服液成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案”和《中藥新藥質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求》，除當(dāng)月考察一次外，每月取樣檢測一次，連續(xù)考察三個月，并考察了再放置3個月的穩(wěn)定性。檢測項(xiàng)目及其試驗(yàn)方法如下1、性狀外觀考察內(nèi)容物的色澤、氣味、澄明度。
2、鑒別(1)制何首烏采用薄層層析法鑒定(詳見7號資料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別(1)項(xiàng)下的方法)。(2)枸杞子采用薄層層析法鑒定(詳見7號資料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案鑒別(2)項(xiàng)下方法)。(3)決明子采用薄層層析法鑒定(詳見7號資料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別(3)項(xiàng)下方法)。(4)陳皮采用薄層層析法鑒定(詳見7號料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒別(4)項(xiàng)下方法)。
3、檢查(1)相對密度按《中國藥典》1995年版一部附錄VII A相對密度測定法項(xiàng)下比重瓶法進(jìn)行測定，應(yīng)不低于1.03。
(2)pH值按《中國藥典》1995年版一部附錄VII G pH值測定方法進(jìn)行測定，應(yīng)為4.0-6.0。
4、含量測定采用高效液相色譜法測定成品中四羥二苯乙烯甙的含量(詳見7號資料成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案含量測定項(xiàng)下的方法)。
5、衛(wèi)生學(xué)檢查按《部頒藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》分別進(jìn)行雜菌、霉菌、大腸桿菌、活螨檢查。
二、試驗(yàn)結(jié)果依據(jù)上述方法對三批樣品(批號991006，991009，991012)分別進(jìn)行考察，結(jié)論是留樣觀察結(jié)果表明三批樣品在考察期內(nèi)(6個月)，各項(xiàng)檢測指標(biāo)均符合規(guī)定，且無明顯的變化，因此可認(rèn)為調(diào)脂口服液是比較穩(wěn)定的。以下為與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)試驗(yàn)對高脂血癥家兔預(yù)防給藥試驗(yàn)研究[摘要]本實(shí)驗(yàn)研究了調(diào)脂口服液對家兔高脂模型血脂的影響及動脈粥樣斑塊形成的影響。結(jié)果表明1、家兔灌胃調(diào)脂口服液，劑量為2.15，4.3，8.6g生藥/kg，能明顯降低血清總膽固醇、甘油三脂，升高高密度脂蛋白膽固醇，降低低密度脂蛋白膽固醇，升高血清載脂蛋白A-1，降低血清載脂蛋白B和血清脂蛋白a。對高脂血癥家兔具有預(yù)防作用。
2、家兔灌服調(diào)脂口服液，劑量同上。經(jīng)肉眼觀察、光鏡觀察、電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)調(diào)脂口服液具有明顯的抗主動脈和冠狀動脈粥樣斑塊電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)調(diào)脂口服液具有明顯的抗主動脈和冠狀動脈粥樣斑塊形成的作用。
3、家兔灌服調(diào)脂口服液，劑量同上，能明顯降低全血粘度及血漿粘度，具有活血化瘀的作用。
4、能升高超氧化物岐化酶，以及對肝臟具有保護(hù)作用。
觀察調(diào)脂口服液對家兔高脂模型血脂的影響及動脈粥樣斑塊形成的影響。
1、動物日本大耳白家兔，72只，體重2Kg左右，雌雄兼用，湖南中醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心提供。動物級別一級。合格證號醫(yī)動字20-003號。
2、藥物及試劑調(diào)脂口服液，由湖南省中醫(yī)藥研究院提供。批號991006。規(guī)格10ml×10支，含量1.43g生藥/ml。血脂康北京北大維信生物科技有限公司生產(chǎn)，批號990102。膽固醇BP級，上海生物化學(xué)試劑公司，批號9302190。調(diào)脂口服液和血脂康膠囊以蒸餾水配制成所需濃度以備灌胃。
一、造模方法日本大耳白家兔，72只，隨機(jī)分為6組，每組12只。其中60只給予高脂飼料。(基礎(chǔ)飼料中加入15％蛋黃、0.5％膽固醇和5％豬油)，經(jīng)3周后，血清膽固醇升高到一定水平，飼料中不再加膽固醇只喂含蛋黃粉和豬油的飼料，繼續(xù)9周，共12周。另12只飼以普通食料。
二、動物分組將12只飼以普通食料的家兔分在A組。其余60只家兔分成5組，給以高脂飼料。
A組(正常對照組織上每日灌胃蒸餾水(10ml/kg)B組(高脂模型組)每日灌胃蒸餾水(10ml/kg)C組(血脂康組)每日灌胃0.12g/kg(相當(dāng)于臨床等效劑量的2倍)D組(調(diào)脂口服液小劑量組)每日灌胃2.15g生藥/kg(相當(dāng)于臨床等效劑量的1倍)。給藥容量為10ml/kg。
E組(調(diào)脂口服液中劑量組)每日灌胃4.3g生藥/kg(相當(dāng)于臨床等劑量的2倍)。給藥容量為10ml/kg。
F組(調(diào)脂口服液大劑量組)每日灌胃8.6g生藥/kg(相當(dāng)于臨床等效劑量的4倍)。給藥容量為10ml/kg。
三、觀察指標(biāo)及結(jié)果試驗(yàn)開始時(shí)，于動物心臟采血測血脂生化指標(biāo)正常值。動物造模與給藥同時(shí)進(jìn)行(正常對照組除外)，每日給藥一次，90天(模型形成后)即處死動物，取標(biāo)本檢測，觀察調(diào)脂口服液對家兔高血脂模型脂質(zhì)代謝、SOD、主動脈斑塊、冠狀動脈斑塊、肝臟濕重等的影響。
1、對脂質(zhì)代謝的影響儀器日本島津CL-7200型全自動生化分析儀試劑膽固醇、甘油三脂試劑盒由上?？迫A-東菱公司提供(990803、990717。高密度脂蛋白膽固醇試劑盒由日本第一化學(xué)株式會社提供(AUF8504)。低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1、載脂蛋白B試劑盒由浙江寧波慈城提供(990810、990811、990812)。脂蛋白a試驗(yàn)盒由山東3V公司提供(990731)于試驗(yàn)開始時(shí)動物心臟采血，測定血脂指標(biāo)，結(jié)果顯示，A、B、C、D、E、F六組動物T-CHO(總膽固醇)、TG(甘油三脂)、HDL-C(高密度脂蛋白膽固醇)、HDL2HDL3、LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)、apoA-1(血清載脂蛋白A1)apoB(血清載脂蛋白B)、LP(a)(血清脂蛋白a)均無明顯著性差異。給試驗(yàn)動物(B、C、D、E、F組)造模并同時(shí)給藥，A組只灌胃同體積蒸餾水，90天后于動物心臟取血測定血脂各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果顯示①動物高血脂癥模型成立(見表1，2)；②調(diào)脂口服液對高血脂癥日本大耳兔具有降低T-CHO、TG，升高HDL、HDL2，穩(wěn)定HDL3，降低LDL，升高APOA-1，降低APOB、LP(a)的良好作用(見表1)；③調(diào)脂口服液對高血脂癥動物模型T-CHO、TG、HDL2、LDL、apoA-1\apoB LP(a)的作用優(yōu)于對照藥血脂康(見表1)。
表1a調(diào)脂口服液對血脂的影響2、對血液流變學(xué)的影響測定儀器為LBY-N7型血液流變儀，天津普利公司產(chǎn)品。
末次給藥后，心臟取血，用肝素抗凝，測定全血粘度高切、中切、低切，及血漿粘度。結(jié)果高脂模型組全血粘度及血漿粘度均增加。而給予調(diào)脂口服液，血脂康及血漿粘度有不同程度的降低，提示調(diào)脂口服液能改善血液流變性，具有活血化瘀的作用(見表2)。
3、對超氧化物岐化酶(SOD)的影響試劑盒由南京建成生物研究所提供，采用黃嘌呤氧化酶法測定。SOD能清除超氧化物陰離子(O2)，保護(hù)細(xì)胞免受損傷。試驗(yàn)結(jié)果顯示①B組此酶含量最低，與A、C、D、E組比較有高度顯著性差異，說明模型組成立。②C、D、E三組SOD含量均高于B組，說明調(diào)脂口服液和血脂康均能升高SOD含量。③調(diào)脂口服液小劑量組升高SOD的作用與血脂康相當(dāng)，而中、大劑量組不及血脂康(見表3)。
4、對主動脈斑塊形成的影響①肉眼觀察90天后處死動物，分離主動脈(自主動脈瓣到髂動脈分叉處)，在背側(cè)面縱行剖開，直接以肉眼觀察主動脈斑塊情況，按照以下動脈粥樣硬化斑塊分級標(biāo)準(zhǔn)分級0級內(nèi)膜表面光滑，無奶油色變化，即無斑塊；0.5級內(nèi)膜有廣泛的奶油色和乳白色變化，但無凸出于表面的斑塊；1級有肯定奶油色斑塊，面積小于3mm2；2級斑塊面積大于3mm2；3級有許多大小不同的斑塊，有的融合成片，大斑塊的面積超3mm2；4級動脈內(nèi)膜的表面幾乎全為融合的斑塊覆蓋。分別計(jì)1，2，3，4分，并t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。
結(jié)果顯示A組(正常對照組)無斑塊形成，B組(模型組)斑塊最多，而D組和E組斑塊顯著少于模型組，說明調(diào)脂口服液小、中劑量組有較好的預(yù)防和治療主動脈斑塊形成的作用(見表4)。
②光鏡觀察福爾馬林固定，石蠟包埋，HE染色，光鏡下觀察有無斑塊形成，結(jié)果A組無斑塊形成，B組斑塊形成100％，C組70％，D組33.3％，E組28.6％，F(xiàn)組71.4％。經(jīng)X2檢驗(yàn)，低、中劑量組斑塊形成的數(shù)目之差異具有顯著性意義，表明調(diào)脂口液有較好的抗主動脈斑塊形成的效果。(見表5)。
③電鏡檢查共送檢主動脈標(biāo)本12個分別為A2、A7、B35、B47、C15、C17、D2、D25、E31、E34、F38、F41。標(biāo)本經(jīng)2.5％戊二醛(0.1MPBS)固定2h以上，清洗干凈后，1％鋨酸(OSO4)再固定1小時(shí)，逐級丙酮脫水，Epon812浸泡，包埋，瑞典產(chǎn)LKB超薄切片機(jī)切片，硝酸鉛一醋酸鈾雙重染后，H-600透射電鏡(日產(chǎn))觀察，報(bào)片，分析。
觀察結(jié)果彈力內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞，。B組動脈內(nèi)膜及部分中膜出現(xiàn)脂質(zhì)浸潤，可見大量富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞，此泡沫細(xì)胞可以是巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)形成或是平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來。動脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，甚至壞死，內(nèi)膜管腔面有纖維素浸潤及淋巴細(xì)胞聚集，也可見紅細(xì)胞附壁。內(nèi)彈性膜受損、中斷甚至完全消失，中膜內(nèi)出現(xiàn)大量泡沫細(xì)胞，而正常形態(tài)的平滑肌細(xì)胞可見。C組偶見平滑肌細(xì)胞內(nèi)少量脂質(zhì)顆粒，內(nèi)膜及中膜大致正常。D組；可見內(nèi)皮細(xì)胞壞死，有泡沫細(xì)胞浸潤，但較B組數(shù)目大為減少，但內(nèi)彈力膜正常，未見破壞。內(nèi)皮下層及中膜內(nèi)可見少數(shù)閏滑肌細(xì)胞內(nèi)少量脂質(zhì)顆粒。E組內(nèi)皮細(xì)胞受損，有壞死，可見纖維素樣物質(zhì)浸潤內(nèi)膜，內(nèi)皮下層可見脂質(zhì)顆粒(較B組少)。F組見內(nèi)皮下層少量脂質(zhì)浸潤，中膜內(nèi)也可見脂質(zhì)浸潤于間質(zhì)，平滑肌細(xì)胞內(nèi)可見少量脂質(zhì)顆粒。但內(nèi)皮、內(nèi)彈力膜均正常，未見泡沫細(xì)胞浸潤。
觀察結(jié)論A組正常。B組脂變嚴(yán)重，形成了粥樣硬化，且已破壞血管壁的結(jié)構(gòu)。C、D、E、F組較B組超微病理形態(tài)有較大改善。但各組改善的程度不一。以C、D組較好，而E組稍差些。以上改變說明C、D、E、F組用藥治療有效。
5、對冠狀動脈斑取出，用10％甲醛固定后，將其橫切成三塊，每塊取組織2塊，冰凍切片，用蘇丹III及蘇木素染色，每個切片觀察10個斷面。進(jìn)行光鏡檢查，并以下列標(biāo)準(zhǔn)分級計(jì)分統(tǒng)計(jì)，每級計(jì)1分)0級動脈內(nèi)膜無脂質(zhì)浸潤；0.5級內(nèi)膜有輕度脂質(zhì)浸潤；1級內(nèi)膜斑塊占血管腔面積的1/4；2級斑塊占管腔面積的1/2；3級斑塊面積大于管腔面積的1/2；4級斑塊幾乎堵塞整個管腔。
結(jié)果顯示a、模型組冠狀動脈斑塊計(jì)分值明顯高于其他5組，說明模型成立b、調(diào)脂口服液三個劑量組斑塊計(jì)分值型組有顯著性差異，說明調(diào)脂口服液有較好的防治高脂血癥冠狀動脈斑塊形成且效果優(yōu)于血脂康。(見表6、)6、對肝臟濕重的影響六組動物處死后，按照動物每100克含肝重克數(shù)計(jì)算臟器系數(shù)，以觀察藥物對肝臟的影響，結(jié)果顯示，B、C、E、F組肝重系數(shù)增大，而D組與A組無顯著性差異，提示調(diào)脂口服液(小劑量組)對肝臟具有保護(hù)作用(見表7)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，調(diào)脂口服液對高脂血癥模型動物具有如下藥理作用1、能降低T-CHO、TG，升高HDL-C、HDL2穩(wěn)定HDL3，降低LDL-C，升高apoA-1，降低apoB、LP(a)。
2、能有效預(yù)防和治療主動脈及冠狀動脈粥磁硬化。
3、能改善血液流變性，具有活血化瘀的作用。
4、能升高SOD，并對肝臟有一定的保護(hù)作用。
表1a調(diào)脂口服液對血脂的影響組別T-CHO mmol/L)TG(mmol/L)n 給藥前給藥后給藥前 給藥后A組(正常對照) 8 2.075±0.534 2.094±0.438 0.804±0.1811.033±0.354B組(高脂模型) 7 2.194±0.427 13.926±2.181**0.826±0.1992.090±0.397**C組(血脂康) 10 2.279±0.371 8.894±1.984△△ 0.825±0.2341.254±0.490△△D組(小劑量) 9 2.404±0.459 6.580±1.045△△△△0.941±0.4161.176±0.343△△E組(中劑量) 7 2.264±0.575 8.447±1.788 △△ 0.889±0.3230.863±0.114△△△F組(大劑量) 7 2.296±0.704 6.831±2.136△△ 0.823±0.1811.206±0.358△△與A組(正常對照)比較**P＜0.01與B組(高脂模型)比較△△P＜0.01，與C組(血脂康)比較△P＜0.05△△P＜0.01
表1b調(diào)脂口服液對血脂的影響組別 HDL(MML/L)HDL2(mml/L) HDL3(mmol/L) mmol/L)n 給藥前給藥后 給藥前給藥后 給藥前 給藥后 給藥前給藥后A組(對照組) 8 0.863±0.257 0.765±0.481△△0.528±0.073 0.522±0.097△△0.249±0.067 0.242±0.0470.906±0.262 1.001±0.455△△B組(模型組) 7 0.893±0.085 0.964±0.065**0.554±0.069 0.410±0.065**0.253±0.080 0.554±0.1820.911±0.211 12000±2334**C組(血脂康) 100.771±0.107 1.315±0.182△△0.520±0.083 0.672±0.140△△0.203±0.063 0.630±0.2630.902±0.367 7.592±1.652△△D組(小劑量) 9 0.768±0.081 1.263±0.124△△▲▲0.512±0.097 0.836±0.135△△▲0.201±0.069 0.422±0.123▲1.147±0.277 5.322±1.764△△▲E組(中劑量) 7 0.830±0.126 1.221±0.120△△0.579±0.058 0.809±0.125△△0.151±0.064 0.409±0.115▲1.066±0.416 7.234±1.706△△F組(大劑量) 7 0.771±0.161 1.279±0.084△△0.537±0.066 0.851±0.138△△▲0.212±0.070 0.434±0.1061.111±0.664 5.539±1.704△△與A組(正常對照)比較**P＜0.01，與B組(高脂模型)比較△△P＜0.01，與C組(血脂康)比較P＜0.05 P＜0.01
表1c調(diào)脂口服液對血脂影響組別apoA-1(g/L)apoB(b/L) Lp(a)(mg/L)n 給藥前給藥后 給藥前給藥后 給藥前 給藥后A(對照組) 8 0.195±0.033 0.100±0.001△△0.111±0.035 0.133±0.027△△220.1±21.1 221.9±9.1△△B(模型組) 7 0.190±0.047 0.063±0.014**0.144±0.018 1.856±0.500**216.0±20.2 1037.1±219.1**C(血脂康) 10 0.200±0.037 0.143±0.039△△0.138±0.035 1.250±0.229△220.2±21.2 478.9±110.1△△D(小劑量) 9 0.194±0.034 0.161±0.045△△0.116±0.052 1.202±0.171△224.2±25.8 249.8±44.6△△▲▲E(中劑量) 7 0.197±0.046 0.167±0.039△△0.117±0.061 0.946±0.233△△▲201.3±12.4 369.6±56.5△△▲F(大劑量) 7 0.176±0.024 0.180±0.026△△▲0.156±0.040 1.317±0.154△213.5±23.4 348.5±53.8△△▲▲與A組(正常對照)比較**P＜0.01，與B組(高脂模型)比較△P＜0.05△△P＜0.01，與C組(血脂康)比較▲P＜0.05▲▲P＜0.01
表2調(diào)脂口服液對血液流變學(xué)的影響全血粘度血漿粘度低切 中切 高切組別 nA組(對照組) 8 10.413±0.947 7.332±0.628 3.420±0.219 1.579±0.126B組(模型組) 7 13.870±2.396**9.343±1.221**3.957±0.356 2.022±0.111C組(血脂康) 10 11.178±0.619△△7.650±0.429△△3.571±0.199△1.734±0.157△△D組(小劑量) 9 12.101±1.069 8.126±0.564△3.553±0.145△1.869±0.132E組(中劑量) 7 11.206±1.934△7.809±1.111△3.556±0.271△1.795±0.169△△F組(大劑量) 7 10.273±2.229△6.952±0.522▲△3.514±0.337△1.595±0.148△△與對照組比較**P＜0.01，與模型組比較△△P＜0.05，△△P＜0.01，與血脂康組比較▲P＜0.05
表3調(diào)脂口服液對超氧化物岐化酶的影響組別 nSOD(亞硝酸鹽單位/ml)A(正常對照) 8149.394±22.075B(高脂模型) 7114.559±7.623**C(血脂康)10 168.388±23.581△△D(小劑量)9164.315±19.089△△E(中劑量)7139.783±14.999△△▲▲F(大劑量)7135.764±26.193▲與A組(正常對照)比較**P＜0.01，與B組(高脂模型)比較△P＜0.05△△P＜0.01與C組(血脂康)比較▲P＜0.05▲▲P＜0.05表4調(diào)脂口服液對主動脈斑塊形成影響肉眼觀察比較組別 n X±SDA(正常對照) 8 0±0B(高脂模型) 7 2.286±1.380**C(血脂康組) 101.600±1.506D(小劑量)9 0.778±0.972△E(中劑量)7 0.714±0.756△F(大劑量)7 1.667±1.367與A組比較**P＜0.01與B比較△P＜0.05
表5調(diào)脂口服液對主動脈斑塊形成影響光鏡檢測比較組別斑塊形成動物只數(shù)動物數(shù)(只)- +A(正常對照) 8 8B(高脂模型) 7 0 7C(血脂康) 10 3 7D(小劑量) 9 6※3E(中劑量) 7 5※2F(大劑量) 7 2 5與模型組比較※P＜0.05 與B組比較△P＜0.05
表7調(diào)脂口服液對肝臟濕重的影響組別 n 肝重/100g體重(X±SD)A(正常對照) 8 0.029±0.008B(高脂模型) 7 0.043±0.007**C(血脂康組) 100.039±0.009*D(小劑量)9 0.036±0.011E(中劑量)7 0.042±0.005**F(大劑量)7 0.045±0.008**與A組比較*P＜0.05 **P＜0.01
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。
實(shí)施例1[處方]制何首烏 266.5g枸杞子266.5g決明子266.5g菊花 166.5g紅花 100g 山楂 266.5g陳皮 100g 甜密素3g山梨酸鉀 2g[制法]以上七味，取決明子破碎成最粗粉，加50％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇，提取2小時(shí)；第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，濾過，減壓回收乙醇后備用。將制何首烏最粗粉、枸杞子等六味藥材與決明子醇提后藥渣混合，加水提取三次，第一次加8倍量水提取2小時(shí)，同時(shí)收集芳香水約300ml，備用；第二次加7倍量水提取1.5小時(shí)；第三次加6倍量水提取1.0小時(shí)，合并三次水提液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60℃熱測)，在攪拌下，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置16小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度約1.15(60℃熱測)，加入上述決明子醇提濃縮液及芳香水，甜蜜素3g，山梨酸鉀2g，再加蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置24小時(shí)，濾過，灌裝10ml小瓶共100瓶，消毒，即得。
實(shí)施例2[處方]制何首烏 133g枸杞子133g決明子133g菊花 83g紅花 50g 山楂 133g陳皮 50g 甜密素3g山梨酸鉀 2g[制法]以上七味，取決明子破碎成最粗粉，加50％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇，提取2小時(shí)；第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，濾過，減壓回收乙醇后備用。將制何首烏最粗粉、枸杞子等六味藥材與決明子醇提后藥渣混合，加水提取三次，第一次加8倍量水提取2小時(shí)，同時(shí)收集芳香水約300ml，備用；第二次加7倍量水提取1.5小時(shí)；第三次加6倍量水提取1.0小時(shí)，合并三次水提液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60℃熱測)，在攪拌下，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置16小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度約1.15(60℃熱測)，加入上述決明子醇提濃縮液及芳香水，甜蜜素3g，山梨酸鉀2g，再加蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置24小時(shí)，濾過，灌裝10ml小瓶共100瓶，消毒，即得。
實(shí)施例3[處方]制何首烏 533g枸杞子533g決明子533g菊花 333g紅花 200g山楂 533g陳皮 200g甜密素3g山梨酸鉀 2g[制法]以上七味，取決明子破碎成最粗粉，加50％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇，提取2小時(shí)；第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，濾過，減壓回收乙醇后備用。將制何首烏最粗粉、枸杞子等六味藥材與決明子醇提后藥渣混合，加水提取三次，第一次加8倍量水提取2小時(shí)，同時(shí)收集芳香水約300ml，備用；第二次加7倍量水提取1.5小時(shí)；第三次加6倍量水提取1.0小時(shí)，合并三次水提液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60℃熱測)，在攪拌下，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置16小時(shí)，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮至相對密度約1.15(60℃熱測)，加入上述決明子醇提濃縮液及芳香水，甜蜜素3g，山梨酸鉀2g，再加蒸餾水調(diào)整總量至1000ml，攪勻，冷藏靜置24小時(shí)，濾過，灌裝10ml小瓶共100瓶，消毒，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療高血脂癥的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，制何首烏 133-533g枸杞子133-533g決明子133-533g菊花 83-333g紅花 50-200g 山楂 133-533g陳皮 50-200g。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，制何首烏 200-399g 枸杞子200-399g決明子200-399g 菊花 124-250g紅花 75-150g山楂 200-399g陳皮 75-150g。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于，每1000個劑量單位由以下配比的中藥原料制成，制何首烏 266.5g 枸杞子266.5g決明子266.5g 菊花 166.5g紅花 100g 山楂 266.5g陳皮 100g。
4.權(quán)利要求1-3的中藥制劑，是適合藥用的各種劑型。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑是口服液。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑在制備預(yù)防和/或治療高血脂癥的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟，取決明子破碎成最粗粉，加50％乙醇回流提取二次，第一次加7倍量乙醇，提取2小時(shí)，第二次加6倍量乙醇，提取1.5小時(shí)，合并兩次醇提液，減壓回收乙醇后備用。將制何首烏最粗粉，枸杞子等六味藥材與決明子醇提后藥渣混合，加水提取三次，第一次加8倍量水提取2小時(shí)，先收集芳香水約300ml，備用；第二次加7倍量水提取1.5小時(shí)；第三次加6倍量水，提取1.0小時(shí)，合并三次水提液，濾過，減壓濃縮至相對密度為1.10-1.15(60℃熱測)，在攪拌下，緩緩加入乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置16小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇，減壓濃縮至相對密度約1.15(60℃熱測)，加入上述決明子醇提濃縮液及芳香水，得到藥物活性物質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于，權(quán)利要求8的方法得到的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，以制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成制劑。
10.一種檢測方法，其特征在于，是一種對權(quán)利要求5的藥物制劑中片劑的檢測方法，包括以下步驟，[性狀]本品為紅棕色澄明液體；氣微，味微甜。放置中可有少量沉淀物析出，振搖后可分散均勻；[鑒別](1)取本品10ml，置分液漏斗中，加水50ml，搖勻，再用醋酸乙酯萃取3次，每次20ml，合并醋酸乙酯溶液，加水20ml洗一次，醋酸乙酯溶液水浴蒸干，殘?jiān)蛹状?ml溶解作為供試品溶液。另取何首烏對照藥材細(xì)粉1g，置三角燒杯中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，再按供試品溶液制備方法制備，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10～15ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-水(4∶4∶1.2∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，105℃烘烤5～10分鐘，至斑點(diǎn)顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)；(2)取(1)項(xiàng)下的供試品溶液，作為供試品溶液。另取枸杞子對照藥材細(xì)粉2g，置三角燒瓶中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，按供試品溶液制備方法，制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10-15ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯-甲醇-水(4∶3∶0.8∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同的亮藍(lán)色熒光斑點(diǎn)；(3)取本品5ml，置蒸發(fā)皿中，再加入5％鹽酸溶液25ml，沸水浴水解30分鐘，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，加氯仿萃取3次，每次25ml，合并氯仿溶液，靜置使分層，氯仿溶液水浴蒸干，殘?jiān)勇确?ml使溶解，作為供試品溶液，另取決明子對照藥材1g，同法制成對照藥材溶液。再取大黃酚對照品加氯仿溶解，配制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，分別吸取上述三種溶液各1-2ul，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以石油醚(30-60℃)-醋酸乙酯-甲酸(15∶5∶1)上層溶液為展開劑，展開，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品及對照藥材色譜相應(yīng)的位置上顯相同顏色的熒光斑點(diǎn)；(4)取(1)項(xiàng)下的供試品溶液作為供試品溶液，另取陳皮對照藥材細(xì)粉1g，置三角燒瓶中，加甲醇25ml超聲提取30分鐘，取出，濾過，濾液水浴蒸干，殘?jiān)铀?0ml分次溶解，轉(zhuǎn)入分液漏斗中，按供試品溶液制備方法，制成對照藥材溶液。再取橙皮甙對照品，加70％甲醇溶解，制成每1ml含1mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗(yàn)，吸取供試品溶液各5-10ul，對照藥材溶液2ul，對照品溶液4ul，分別點(diǎn)于同-0.5％氫氧化鈉硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-甲醇-水(100∶17∶13)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2％三氯化鋁試液，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照品及對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的顏色的熒光斑點(diǎn)；[檢查]相對密度應(yīng)不低于1.03(參照中國藥典2000年版一部附錄VII A相對密度測定法項(xiàng)下比重瓶法)；pH值應(yīng)為4.0-6.0(參照中國藥典2000年版一部附錄VII G pH值測定法)。其他應(yīng)符合中國藥典2000年版附錄I J合劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定；[含量測定]照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定；系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填料，乙腈-水(0.2∶0.8)為流動相，檢測波長320nm，根據(jù)2，3，5，4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖甙峰計(jì)算理論板數(shù)大于2000，分離度＞1.5；對照品溶液的制備取干燥至恒重的2、3、5、4’-四羥基二苯乙烯-2-O-β-D葡萄糖甙對照品約5mg，精密稱定，置50ml容量瓶中，加80％甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，再精密吸取5ml，置25ml容量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得(避光操作)；供試品溶液的制備精密吸取本品1ml，置100ml量瓶中，加80％甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液約25ml，收集續(xù)濾液作為供試品溶液。(避光操作)；測定法精密吸取對照品溶液10ul，供試品溶液10ul，分別注入高效液相色譜儀，測定峰面積，計(jì)算，即得；本品含2、3、5、4’-四羥基二苯乙烯2-O-β-D葡萄糖甙(C20H22O9)不得少于1.0mg/ml。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療高血脂癥的烏杞調(diào)脂口服液及其制備方法、質(zhì)量控制方法，特別是涉及用制何首烏、枸杞子、決明子、菊花、紅花、山楂、陳皮等中藥制成的藥物制劑。
文檔編號A61P3/06GK1586598SQ200410070638
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月26日
發(fā)明者姜濱 申請人:黑龍江省完達(dá)山制藥廠