專利名稱：復(fù)方丹參在制備咽喉炎、扁桃體炎治療藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及復(fù)方丹參新的用途，即復(fù)方丹參在制備咽喉炎、扁桃體炎治療藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
咽喉炎和扁桃體炎是臨床上的常見病和多發(fā)病，因其發(fā)病機(jī)理復(fù)雜，影響因素較多，故一直沒有理想的治療方法和藥物。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、環(huán)境污染的加劇和人們飲食習(xí)慣的改變，咽喉炎和扁桃體炎的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響人們的生活、學(xué)習(xí)、工作。現(xiàn)在治療咽喉炎和扁桃體炎的多用西藥，西藥治療只能臨時(shí)控制病情，服用太多會(huì)導(dǎo)致人體陰陽失去平衡、免疫功能低下，抵抗力減退，致使病情反復(fù)難愈。而且長(zhǎng)期服用容易產(chǎn)生耐藥性，而且毒副作用大，所以并不是理想的治療咽喉炎和扁桃體炎的藥物。而已有的治療咽喉炎、扁桃體炎的中藥制劑，或口服通過胃腸粘膜吸收，或靜脈注射直接進(jìn)入全身血液循環(huán)，藥物到達(dá)咽喉部、扁桃體部位的血藥濃度很低，藥效不理想，所以見效緩慢，甚至無效。
一直以來，由丹參、三七、冰片組成的具有活血化瘀、理氣止痛的復(fù)方丹參制劑都被用于治療心腦血管方面的疾病。《中國(guó)藥典》2000年版一部收載的復(fù)方丹參片、復(fù)方丹參滴丸，申請(qǐng)?zhí)枮镃N99111781、CN01126819、CN01133333、CN01100200、CN02157379、CN02157377、CN02157381、CN02157383、CN02144600、CN02158104、CN02157380、CN02157382、CN02159076、CN03148531、CN02111976、CN02134129的專利文獻(xiàn)所涉及的復(fù)方丹參制劑都是用來治療心腦血管方面的疾病。迄今，現(xiàn)有技術(shù)中仍未有由丹參、三七、冰片為原料制成的復(fù)方丹參制劑治療咽喉炎、扁桃體炎應(yīng)用的報(bào)道。
滴丸劑、口含片、口腔崩解片和噴霧劑是藥物可以在口腔黏膜被吸收，而發(fā)揮治療作用的劑型，多用于口腔和咽喉的局部病患。應(yīng)用后在局部產(chǎn)生較高的藥物濃度，藥理作用尤為明顯，對(duì)于咽喉炎、扁桃體炎的治療具有局部?jī)?yōu)勢(shì)，產(chǎn)生較好的治療效果。

發(fā)明內(nèi)容
在研究中我們發(fā)現(xiàn)，雖然丹參、三七、冰片各單味藥的抗菌消炎止痛效果不明顯，但是由三味藥組成的復(fù)方丹參制劑對(duì)于咽喉炎、扁桃體炎的治療效果非常顯著。三藥合用，具有更強(qiáng)的抗菌消炎作用，加之具有的活血祛瘀作用，改善了病灶部位的血液循環(huán)，增加病灶部位的血液供應(yīng)，使得局部的缺血、缺氧的情況得以明顯改善，紊亂的細(xì)胞代謝得到糾正，病變部位的腺體得到滋潤(rùn)和修復(fù)，再配合可在口腔內(nèi)溶解發(fā)揮作用的滴丸或口含片或口腔崩解片或氣霧劑或噴霧劑的劑型優(yōu)勢(shì)，對(duì)于咽喉炎、扁桃體炎的治療效果更加突出。
本發(fā)明的目的是提供復(fù)方丹參在制備治療咽喉炎、扁桃體炎的藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備用于治療上述疾病的復(fù)方丹參制劑。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，我們通過藥理實(shí)驗(yàn)研究復(fù)方丹參對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足跖腫脹、棉球肉芽組織增生、醋酸致小鼠扭體法鎮(zhèn)痛、小鼠熱板法鎮(zhèn)痛的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參能顯著對(duì)抗二甲苯致小鼠耳廓腫脹性炎癥，對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有明顯的抑制作用，明顯抑制棉球肉芽組織的增生，明顯抑制醋酸引起的小鼠疼痛反應(yīng)，明顯提高熱刺激引起的痛閾值。藥理實(shí)驗(yàn)說明，復(fù)方丹參具有治療咽喉炎、扁桃體炎作用。
一、藥理實(shí)驗(yàn)情況復(fù)方丹參滴丸(天津天士力制藥股份有限公司)，復(fù)方丹參口腔崩解片(按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N03148531的專利文獻(xiàn)制備)、復(fù)方丹參噴霧劑(按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N02157382的專利文獻(xiàn)制備)和復(fù)方丹參口含片(北京乾露春科技有限公司)；角叉菜膠(Sigma公司)；鹽酸嗎啡注射液(東北第六制藥廠)；醋酸氫化考地松(上海第九制藥廠)；消炎痛(上海第十七制藥廠)。
昆明種小鼠，體重20.6±1.5g；SD大鼠，體重215±10g。雌雄各半。
1.對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制實(shí)驗(yàn)小鼠30只分3組，對(duì)照組、氫化考地松組、復(fù)方丹參制劑組，分別給藥連續(xù)7天，對(duì)照組給藥蒸餾水，第7天藥后1小時(shí)，于小鼠右耳兩面涂二甲苯25μl，左耳不涂為正常耳，2小時(shí)后，脫頸椎處死，用直徑8mm打孔器打下左耳和右耳同一部位的圓片，于扭力天平上稱重，計(jì)算耳腫脹率及抑制率。結(jié)果見表1。
表1 復(fù)方丹參制劑對(duì)二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±SD)組別 左耳重(mg) 腫脹度(mg) 抑制率(％)對(duì)照組 14.2±2.8 8.8±2.4 0氫化考地松組 14.8±2.1 2.0±1.5*77.3復(fù)方丹參制劑組 13.7±1.9 3.1±1.7*64.8注與對(duì)照組比較*P＜0.01；復(fù)方丹參制劑組與對(duì)照組相比，可明顯對(duì)抗二甲苯致小鼠耳廓腫脹性炎癥，抑制率為64.8％。
2.對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的影響大鼠30只，隨機(jī)分成對(duì)照組、消炎痛組、復(fù)方丹參制劑組，每組10只。分別連續(xù)給藥6天，對(duì)照組給予蒸餾水。第7天，毛細(xì)血管容積法測(cè)每只大鼠右后足跖部體積作為正常值。然后每組動(dòng)物再給藥一次，2小時(shí)后，于各組大鼠右腱膜下注射1％角叉菜膠0.1ml，分別測(cè)定致炎后1、2、3、4、5、6小時(shí)右后足跖腫脹的體積。結(jié)果以給藥前、后足體積之差作為炎癥指標(biāo)。結(jié)果見表2。
表2 復(fù)方丹參制劑對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹的作用(X±SD)組 致炎前足跖容致炎后不同時(shí)間足跖腫脹度(ml)別 積(ml) 1h 2h 3h 4h 5h11.03±0.110.17±0.09 0.25±0.080.31±0.08 0.32±0.07 0.34±0.0620.99±0.120.10±0.08*0.14±0.07*0.17±0.09*0.18±0.08*0.19±0.11*31.01±0.090.09±0.06*0.12±0.08*0.16±0.07*0.18±0.09*0.21±0.11*與對(duì)照組比較*P＜0.01；注1組為對(duì)照組；2組為消炎痛組；3組為復(fù)方丹參制劑組。
復(fù)方丹參制劑組與正常對(duì)照組相比，對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹有明顯的抑制作用，作用可持續(xù)5h左右。
3.對(duì)棉球肉芽組織增生的影響取大鼠30只，分為3組，戊巴比妥鈉麻醉，在大鼠左右蹊部各剪一小口，每側(cè)皮下分別埋入一無菌棉球(重量為10±1mg)，在傷口處各加氨芐青霉素2mg，縫合傷口，整個(gè)手術(shù)過程為無菌操作。手術(shù)當(dāng)天開始給藥，一天一次，連續(xù)10天(氫化考地松隔日給藥一次)，于末次給藥后24小時(shí)，取出棉球，剔盡脂肪組織，置干燥箱中干燥后稱重。減去原棉球重量，即為肉芽腫凈重，計(jì)算出肉芽腫系數(shù)(肉芽腫凈重/100g體重)及抑制率。結(jié)果見表3。
表3 復(fù)方丹參制劑對(duì)大鼠棉球肉芽組織增生的作用(X±SD)組別鼠只(只)肉芽腫度(mg/100g)抑制率(％)對(duì)照組 10 42.6±7.80氫化考地松組 10 21.9±7.2*48.6復(fù)方丹參制劑組 10 23.6±5.1*44.6注與對(duì)照組比較*P＜0.01；復(fù)方丹參制劑組與正常對(duì)照組相比，能明顯抑制棉球肉芽組織的增生。
4.醋酸致小鼠扭體法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)小鼠30只分3組，對(duì)照組、鹽酸嗎啡組、復(fù)方丹參制劑組，各組分別給藥連續(xù)7天；末次給藥后1h，腹腔注射0.8％醋酸0.2ml/只，記錄15min內(nèi)扭體次數(shù)。結(jié)果見表4。
表4 復(fù)方丹參制劑對(duì)小鼠扭體反應(yīng)的影響(X±SD)組別 鼠數(shù)(只)扭體次數(shù)(n)抑制率(％)對(duì)照組 1014.2±6.80鹽酸嗎啡組 102.8±3.2*80.3復(fù)方丹參制劑組 105.6±5.2*60.6注與對(duì)照組比較*P＜0.01；復(fù)方丹參制劑組能減少小鼠扭體的次數(shù)，明顯抑制醋酸引起的小鼠疼痛反應(yīng)，有一定的鎮(zhèn)痛效果。
5.小鼠熱板法鎮(zhèn)痛試驗(yàn)水溫恒定在55±0.5℃，取預(yù)選合格的小鼠30只，隨機(jī)分3組。對(duì)照組、鹽酸嗎啡組和復(fù)方丹參制劑組。各組分別連續(xù)給藥7天，末次給藥后2小時(shí)測(cè)量各小鼠的痛閾值。結(jié)果見表7。
表7 復(fù)方丹參制劑對(duì)小鼠熱痛閾值的影響(X±SD)鼠數(shù)痛閾值(s)組別(只) 給藥前 給藥后對(duì)照組1018.84±4.12 18.27±6.85鹽酸嗎啡組 1019.16±3.86 43.5±35.6*復(fù)方丹參制劑組1018.77±4.03 38.5±23.2*注與對(duì)照組比較*P＜0.01；復(fù)方丹參制劑組可明顯提高熱刺激引起的痛閾值，產(chǎn)生較好的鎮(zhèn)痛效果。
以上藥理實(shí)驗(yàn)，二甲苯引起的腫脹和角叉菜膠是炎癥過程的早期病理變化[張均田主編?，F(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。北京北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，19981382]，復(fù)方丹參制劑對(duì)大鼠足跖腫脹有明顯的抑制作用，表明對(duì)早期炎癥有顯著的預(yù)防作用。纖維組織增生和肉芽屏障是晚期炎癥形成的特征之一，復(fù)方丹參制劑顯示了一定程度的抑制肉芽組織增生的作用，表明對(duì)炎癥晚期亦有一定的治療效果。復(fù)方丹參制劑可明顯提高小鼠熱板痛閾值，減少冰醋酸引起的扭體次數(shù)，顯示出良好的鎮(zhèn)痛效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，復(fù)方丹參制劑有良好的消炎鎮(zhèn)痛效果。
藥理實(shí)驗(yàn)說明，復(fù)方丹參制劑對(duì)咽喉炎、扁桃體炎有著很好的治療效果。
二、制備實(shí)施例實(shí)施例1復(fù)方丹參滴丸的制備按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N01136155和CN02157381的專利文獻(xiàn)制備。
實(shí)施例2復(fù)方丹參口腔崩解片的制備按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N03148531的專利文獻(xiàn)制備。
實(shí)施例3復(fù)方丹參噴霧劑的制備按照申請(qǐng)?zhí)枮镃N02157382的專利文獻(xiàn)制備實(shí)施例4復(fù)方丹參口含片的制備例1(1)原料藥為丹參500g，冰片10g，三七160g(2)取丹參、三七藥材置提取罐中，加5倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣進(jìn)行第二次提取，加入4倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(kg)比為1∶1，緩慢加入95％乙醇，使藥液含醇量為70％，靜置12小時(shí)。取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。
(3)將冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和適量的糊精、蔗糖、甜菊苷的混合物中，50℃干燥2小時(shí)，加入滑石粉適量，混勻，壓成1000片。
例2(1)原料藥為丹參450g，冰片8g，三七141g(2)取丹參、三七藥材置提取罐中，加6倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣進(jìn)行第二次提取，加入5倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(kg)比為1∶1，緩慢加入95％乙醇，使藥液含醇量為69％，靜置12小時(shí)。取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。
(3)將冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和適量的微晶纖維素、葡萄糖、甘露醇、蛋白糖、薄荷腦的混合物中，50℃干燥2小時(shí)，加入硬脂酸鎂適量，混勻，壓成1000片。
例3(1)原料藥為丹參400g，冰片6g，三七120g(2)取丹參、三七藥材置提取罐中，加8倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣進(jìn)行第二次提取，加入6倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(kg)比為1∶1，緩慢加入95％乙醇，使藥液含醇量為71％，靜置12小時(shí)。取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。
(3)將冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和適量的淀粉、乳糖、糖粉、檸檬酸的混合物中，50℃干燥2小時(shí)，加入滑石粉適量，混勻，壓成1000片。
權(quán)利要求
1.復(fù)方丹參在制備咽喉炎、扁桃體炎治療藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方丹參藥物為滴丸劑、口含片劑、口腔崩解片劑和噴霧劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療咽喉炎、扁桃體炎的復(fù)方丹參藥物的制備方法，包括以下步驟(1)原料藥為丹參400-500g，冰片6-10g，三七120-160g。(2)取丹參、三七藥材置提取罐中，加5-8倍量水，煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣進(jìn)行第二次提取，加入4-6倍量水，煎煮1小時(shí)，濾過，合并濾液，減壓濃縮至藥液體積(L)與藥材重量(kg)比為1∶1，緩慢加入95％乙醇，使藥液含醇量為69％-71％，靜置12小時(shí)。取上清液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。(3)將冰片用少量乙醇溶解，加入到上述提取物和填充劑和矯味劑的混合物中，50℃干燥2小時(shí)，加入潤(rùn)滑劑混勻，壓片，即得復(fù)方丹參口含片。
4.根據(jù)要求3所述的填充劑包括但不限于使用糊精、微晶纖維素、淀粉、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇中的一種或幾種的混合物。
5.根據(jù)要求3所述的矯味劑包括但不限于使用蛋白糖、甜菊苷、薄荷腦、檸檬酸中的一種或幾種的混合物。
6.根據(jù)要求3所述的潤(rùn)滑劑包括但不限于使用硬脂酸鎂或滑石粉。
全文摘要
本發(fā)明提供了復(fù)方丹參新的用途，即復(fù)方丹參在制備咽喉炎、扁桃體炎治療藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供了用于治療上述疾病的復(fù)方丹參藥物的制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/12GK1586605SQ200410071180
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者張正生 申請(qǐng)人:張正生