專利名稱：一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥黃芪、葛根、紅花經(jīng)提取加工制備而成。
背景技術(shù)：
心血管疾病是人類致病和死亡的主要原因，占總死亡率的三分之一。中國(guó)每年有大約240萬(wàn)的患者死于心血管疾病，占總死亡率的34％，超過(guò)癌癥導(dǎo)致的死亡率。存活者中留有病殘，給患者造成巨大的生命威脅，同時(shí)生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響，也給患者家庭乃至整個(gè)社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明的目的根據(jù)祖國(guó)中醫(yī)中藥理論，結(jié)合心腦血管病的藥理提供一種用于治療心腦疾病的制劑及其制備方法。心腦血管疾病患者多為老年人，其病機(jī)主要為氣虛血瘀。方中黃芪、葛根益氣為主，紅花活血為輔。取其氣不虛不阻，血得氣而不滯之意。在補(bǔ)氣藥中，黃芪補(bǔ)心肺之氣，葛根升脾胃之氣，在活血藥中，紅花活一身之血，諸藥合用，益諸臟之氣，活一身之血，使氣旺血行，心脈得通。據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滯度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應(yīng)。能抗腦血管痙攣，并且具有α-受體阻滯作用，使心臟負(fù)荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死范圍，因而對(duì)心腦血管病具有很好的治療作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種中藥制劑，該制劑是用中藥黃芪、葛根、紅花制備而成的，該制劑是由以下配比的中藥原料制成的。
其組分配比(重量份)以生藥計(jì)，黃芪1000～6000份、葛根1000-6000份、紅花500-2000份。
優(yōu)選的是黃芪2000-4000份、葛根2000-4000份、紅花800-1200份。
更優(yōu)選的是黃芪3000份、葛根3000份、紅花1000份。
以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成膠囊制劑1000粒，片劑1000片，顆粒劑1000g，口服液1000ml等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為片劑，制成1000片，每次服用劑量可以是1-20片，共可服用50-1000次。如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
以上重量配比的比例是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，如重癥或輕癥，肥胖或瘦小的病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的量的配比，增加或減少不超過(guò)100％，藥效不變。
本發(fā)明的中藥制劑，是通過(guò)將上述配方組成的中藥原料經(jīng)過(guò)提取或其他方式加工，制成藥物活性物質(zhì)，隨后，以該物質(zhì)為原料，需要時(shí)加入藥物可接受的載體，按照制劑學(xué)的常規(guī)技術(shù)制成的。所述活性物質(zhì)可以通過(guò)分別提取中藥原料得到，也可以通過(guò)共同提取中藥原料得到，也可以通過(guò)其他方式得到，如通過(guò)粉碎、壓榨、煅燒、研磨、過(guò)篩、滲漉、萃取、水提、醇提、酯提、酮提、層析等方法得到、這些活性物質(zhì)可以是浸膏形式的物質(zhì)，可以是干浸膏也可以是流浸膏，根據(jù)制劑的不同需要決定制成不同的濃度。
本發(fā)明的藥物制劑中的藥物活性物質(zhì)，其在制劑中所占重量百分比可以是0.1-99.9％，其余為藥物可接受的載體。本發(fā)明的藥物制劑，以單位劑量形式存在，所述單位劑量形式是指制劑的單位，如片劑的每片，膠囊的每粒膠囊，注射劑的每支等，單位劑量中，含有活性物質(zhì)的量為5-800mg，優(yōu)選的是20-500mg。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、注射劑、栓劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴丸劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。
本發(fā)明的藥物制劑，其口服給藥的制劑可含有常用的賦形劑，諸如粘合劑、填充劑、稀釋劑、壓片劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤(rùn)劑，必要時(shí)可對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
適用的填充劑包括纖維素、甘露糖醇、乳糖和其它類似的填充劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，例如羥基乙酸淀粉鈉。適宜的潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂。適宜的藥物可接受的濕潤(rùn)劑包括十二烷基硫酸鈉。
可通過(guò)混合，填充，壓片等常用的方法制備固體口服組合物。進(jìn)行反復(fù)混合可使活性物質(zhì)分布在整個(gè)使用大量填充劑的那些組合物中。
口服液體制劑的形式例如可以是水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑，或者可以是一種在使用前可用水或其它適宜的載體復(fù)配的干燥產(chǎn)品。這種液體制劑可含有常規(guī)的添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水性載體(它們可以包括食用油)，例如杏仁油、分餾椰子油、諸如甘油的酯的油性酯、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且如果需要，可含有常規(guī)的香味劑或著色劑。
對(duì)于注射劑，制備的液體單位劑型含有本發(fā)明的活性物質(zhì)和無(wú)菌載體。根據(jù)載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過(guò)將活性物質(zhì)溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過(guò)濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩(wěn)定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。
本發(fā)明的藥物制劑，在制備成藥劑時(shí)可選擇性的加入適合的藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價(jià)堿金屬的碳酸鹽、醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的藥物制劑，活性成分可以分別將三味藥提取，也可以混在一起提取。分別提取時(shí)，方法如下黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷。
紅花黃色素的制備方法稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，進(jìn)行洗脫，洗脫液過(guò)分離柱，得紅花黃色素。
葛根素的制備方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，離心后過(guò)聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結(jié)晶得葛根素。
以上三種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分，加入藥物可接受的載體后，通過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成藥物制劑。
以下實(shí)驗(yàn)用于說(shuō)明本發(fā)明的有益效果本發(fā)明天然藥物制劑可減輕心肌缺血程度，心肌缺血范圍減小，可明顯抑制冠脈結(jié)扎引起的肌酸激酶和乳酸脫氫酶的升高。增加主動(dòng)脈流量和冠脈流量，對(duì)血壓有一定降壓作用。以上提示本注射液具有活血祛瘀的作用。
本制劑以益氣活血為宗旨，使氣旺血行，心脈得通。據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滯度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應(yīng)。能抗腦血管痙攣，使心臟負(fù)荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死范圍。因而對(duì)心腦血管病具有很好的治療作用。
一、藥理毒理1、藥效學(xué)研究試驗(yàn)觀察了本發(fā)明天然藥物注射劑的主要藥效學(xué)作用。試驗(yàn)結(jié)果表明(1)本注射液10-40mg/kg靜脈注射給藥可使冠脈結(jié)扎犬心肌缺血程度(∑-ΔST)減輕，心肌缺血范圍(N-ST)減??；心肌染色組織學(xué)檢查表明，本注射液20-40mg/kg靜脈注射給藥可明顯抑制心肌缺血范圍；血清生化檢查表明，本注射液10-40mg/kg劑量可明顯抑制冠脈結(jié)扎引起的肌酸激酶和乳酸脫氫酶的升高。
(2)本注射液15-60mg/kg靜脈注射給藥可明顯抑制垂體后葉素引起的大鼠胸導(dǎo)ST段的變化，本注射液30mg/kg經(jīng)口給藥雖有一定的作用，但與對(duì)照組尼莫地平比較，無(wú)顯著性差異。
(3)血流動(dòng)力學(xué)研究表明，本注射液10-40mg/kg靜脈注射給藥能明顯降低家犬心率，增加主動(dòng)脈流量和冠脈流量，對(duì)血壓有一定降壓作用。
(4)本注射液10-40mg/kg劑量靜脈注射給藥可明顯降低麻醉犬心肌張力時(shí)間指數(shù)，減小外周阻力。
(5)家兔靜脈注射本注射液，劑量為12.5、25、50mg/kg，對(duì)ADP誘導(dǎo)的家兔血小板聚集及血栓形成具有抑制作用，其中劑量為25、50mg/kg時(shí)，與對(duì)照組尼莫地平比較，具有顯著性差異。小鼠靜脈注射本注射液，劑量為25、50、100mg/kg時(shí)，能明顯延長(zhǎng)小鼠出血和凝血時(shí)間。其中劑量約為50、100mg/kg時(shí)，與對(duì)照組尼莫地平比較，差異具有顯著性意義。提示本注射液具有活血化瘀的作用。
2、毒理學(xué)研究2.1急性毒性小鼠一次靜脈注射本發(fā)明注射液后，計(jì)算所得半數(shù)致死量(LD50)為4.246g/kg，95％的可信限為3.776～4.775g/kg；按最大給藥體積和最大給藥濃度腹腔給藥后，在小鼠中未觀察到死亡，表明該藥物臨床應(yīng)用安全可靠。
2.2長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)研究了本注射液對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。給藥途徑為腹腔注射給藥。劑量為48mg/kg、144mg/kg及480mg/kg，分別相當(dāng)于臨床劑量的11.5、34.5、115.1倍。給藥周期為6周。觀察指標(biāo)每天觀察動(dòng)物的一般體征，行為活動(dòng)、進(jìn)食量、大小便，每周稱體重一次，并于給藥結(jié)束及停藥后14天，測(cè)定血常規(guī)、血液生化，動(dòng)物臟器系數(shù)及病理組織學(xué)檢查。結(jié)果給藥期間動(dòng)物外觀體征，行為活動(dòng)、大小便無(wú)明顯異常，體重均增加。血液常規(guī)檢查，血液生化測(cè)定及動(dòng)物臟器系數(shù)，藥物組與對(duì)照組比較，差異無(wú)顯著性意義。病理組織學(xué)檢查，藥物組與對(duì)照組均未發(fā)現(xiàn)明顯的病理改變。由此提示大鼠腹腔注射給予本注射液的安全劑量為480mg/kg。
試驗(yàn)研究了本注射液對(duì)家犬的長(zhǎng)期毒性，給藥劑量為21、63、210mg/kg，分別相當(dāng)于臨床劑量的5、15、50倍，靜脈注射給藥，給藥周期為45天，觀察指標(biāo)為每天觀察動(dòng)物的一般體征、進(jìn)食量、大小便、并于用藥前，用藥3周、6周及恢復(fù)期測(cè)定血液學(xué)、血液生化、心電圖，停藥前及恢復(fù)期臟器重量，主要臟器的病理組織學(xué)檢查。結(jié)果顯示劑量為21、63mg/kg，對(duì)上述測(cè)定指標(biāo)無(wú)明顯的影響；劑量為210mg/kg時(shí)，可使尿液顏色變深，部分動(dòng)物血液學(xué)指標(biāo)，血液生化測(cè)定稍有變化，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。給藥6周后，病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)一例動(dòng)物肺間質(zhì)炎癥，肺氣腫，一例腎皮質(zhì)局部炎癥，但與對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。由此推測(cè)，本注射液劑量為210mg/kg無(wú)明顯的中毒反應(yīng)。
3、一般藥理研究本注射液10、20、40mg/kg靜脈給藥使犬心率下降，對(duì)血壓、心電、呼吸頻率和幅度無(wú)明顯影響；本注射液22.5、45、90mg/kg靜脈注射給藥對(duì)小鼠自發(fā)活動(dòng)及小鼠協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)無(wú)明顯影響，與空白對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異。上述結(jié)果提示該藥在試驗(yàn)劑量下對(duì)動(dòng)物心率有一定的抑制作用，對(duì)血壓、心電、呼吸、神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。
綜上所述，本注射液具有顯著的抗血栓作用，且毒性甚小，注射安全，為較好的治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞的中藥注射劑。
二、臨床研究資料觀察本注射液對(duì)冠心病氣虛血瘀型的治療作用。將冠心病心絞痛患者分為治療組28例和對(duì)照組(紅花注射液)25例，觀察治療前后心絞痛療效、冠心病臨床癥狀改善情況及血清總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)含量變化。
兩組患者心絞痛療效比較

注χ2＝19.65751，P＜0.001，治療組的療效和對(duì)照組之間有極顯著差異兩種冠心病患者臨床癥狀療效比較

注χ2＝24.7099，P＜0.001，治療組的療效和對(duì)照組之間有極顯著差異兩組患者治療前后血清脂質(zhì)水平比較(mol/L，x±s)


注*P＜0.05，***P＜0.001，t檢驗(yàn)，與治療前對(duì)照###P＜0.001，##P＜0.01，t檢驗(yàn)，與對(duì)照組比較本注射劑能明顯降低血清膽固醇的作用?，F(xiàn)代藥理研究具有降低血小板聚集，降低血液粘滯度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應(yīng)。能抗腦血管痙攣，并且具有受體阻滯作用，使心臟負(fù)荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死范圍。因此，本注射劑治療治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞較好的中藥注射劑。
臨床研究綜述經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，本發(fā)明天然藥物注射劑以益氣活血為宗旨，使氣旺血行，心脈得通。據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明具有降低血小板聚集，降低血液粘滯度，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和腦血管，顯著改善缺血區(qū)腦組織的血液供應(yīng)。能抗腦血管痙攣，并且具有受體阻滯作用，使心臟負(fù)荷明顯減輕，心肌耗氧量顯著下降，從而有效地限制和縮小心肌梗死范圍。
本發(fā)明注射劑中醫(yī)癥候總有效率為96.4％，其中顯效率為64.4％。紅花注射液對(duì)照組顯效率為36％，總有效率為48％。治療組與對(duì)照組比較，有顯著性差異。
經(jīng)過(guò)多年的研究試驗(yàn)證明，無(wú)論從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床療效上，其效果均良好，無(wú)毒副作用。
本發(fā)明一種治療心腦血管疾病的注射劑，可以是注射劑，膠囊劑，顆粒劑，片劑，優(yōu)選注射劑。成分黃芪皂苷、葛根素、紅花黃色素可以混合于合適的載體，稀釋劑或者賦型劑中。
具體事實(shí)方式具體實(shí)施例如下，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1注射劑的制備活性成分的制備方法如下黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材3000g，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷107g。
紅花黃色素的制備方法稱取紅花1000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，進(jìn)行洗脫，洗脫液過(guò)分離柱，得紅花黃色素。
葛根素的制備方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過(guò)聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結(jié)晶得葛根素55g。
取黃芪皂苷和葛根素加入注射用水，加熱攪拌使溶解，調(diào)PH值，濾過(guò)，加紅花黃色素充分溶解，加活性炭加熱15分鐘，冷卻，濾過(guò)，加注射用水定容至規(guī)定的體積，用已滅菌0.2μm微孔濾膜精濾，除菌，裝瓶，冷凍干燥，得1000瓶(250mg/瓶)。
實(shí)施例2膠囊劑的制備，活性成分的制備方法如下黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材3000g，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷110g。
紅花黃色素的制備方法稱取紅花1000g，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，進(jìn)行洗脫，洗脫液過(guò)分離柱，得紅花黃色素12g。
葛根素的制備方法取葛根3000g加乙醇提取，回收乙醇，離心后過(guò)聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結(jié)晶得葛根素52g。
取黃芪皂苷、葛根素和紅花黃色三種活性成分粉碎、混合均勻后，加入一定量的輔料混合均勻裝入膠囊，制得1000粒膠囊(0.5g/粒)，鋁塑包裝后再裝入瓶中密封。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪1000～6000份、葛根1000-6000份、紅花500-2000份。
2.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪2000-4000份、葛根2000-4000份、紅花800-1200份。
3.權(quán)利要求1的中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由以下配比的中藥原料制成，黃芪3000份、葛根3000份、紅花1000份。
4.權(quán)利要求1-2的中藥制劑，是適合藥用的各種劑型。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑是注射劑或膠囊劑。
6.權(quán)利要求1的中藥制劑，其中還包括藥物可接受的載體。
7.權(quán)利要求1的中藥制劑在制備治療心腦血管疾病的藥物中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1的中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟黃芪皂苷的制備方法稱取黃芪藥材，加65～75％乙醇提取兩次，提取液回收完乙醇，靜置離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，洗脫，解析，解析液濃縮后干燥，干膏加乙醇提取，提取液濃縮干燥得黃芪皂苷；紅花黃色素的制備方法稱取紅花，加水溫浸，溫浸液離心，離心液過(guò)大孔樹(shù)脂，進(jìn)行洗脫，洗脫液過(guò)分離柱，得紅花黃色素；葛根素的制備方法取葛根加乙醇提取，回收乙醇，離心后過(guò)聚酰胺柱，梯度洗脫，洗脫液濃縮后重結(jié)晶得葛根素；以上三種活性成分混合在一起，作為藥物活性成分。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其特征在于權(quán)利要求8的方法得到的藥物活性物質(zhì)，按藥用劑型添加輔料，以制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制成制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑及其制備方法，該制劑由中藥黃芪、葛根、紅花經(jīng)提取加工制備而成。
文檔編號(hào)A61K36/286GK1742789SQ200410073648
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者劉智謀, 劉洪林 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司