專利名稱：治療腎虛腰痛的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的用于治療腎虛腰痛的藥物組合物，尤其涉及一種主要以中草藥為原料制成的用于治療腎虛腰痛的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
腰痛是一種常見病，多發(fā)病。中醫(yī)理論認(rèn)為，腰痛的誘因頗多，有風(fēng)、濕、寒、熱、悶挫、淤血、氣滯、瘀積，但皆是標(biāo)，而腎虛是其本。腰為腎之腑，而腎主骨髓。腎精虧虛，骨髓不充，故腰酸軟腿膝無力。陽虛不能溫養(yǎng)四肢，故有手足不溫，面色淡白，等癥?！端貑枴っ}要精微論》說“腰者，腎之腑，轉(zhuǎn)搖不能，腎將憊矣?！闭f明腰痛與腎的關(guān)系很密切。
迄今為止已上市的治療腰痛的藥品主要有復(fù)方南星止痛膏、傷濕止痛膏、傷濕祛痛膏、壯骨麝香止痛膏、痛貼靈、天和追風(fēng)膏、關(guān)節(jié)止痛膏、骨通貼膏、麝香祛風(fēng)濕膏等類似品種約178種，這些藥物所含的主要成分有生草烏、生川烏、乳香、沒藥、生馬錢子、肉桂、水楊酸甲酯、薄荷腦、冰片、樟腦、蕓香、顛茄流浸膏，豹骨、麝香、麻黃、細(xì)辛、羌活、獨(dú)活、威靈仙、紅花、廣西血竭、肉桂油、辣椒流浸膏、碘、碘化鉀、鹽酸苯海拉明，生天南星、丁香、白芷、川芎、徐長卿，雪上一枝蒿、蒼術(shù)、干姜、當(dāng)歸、山柰、八角茴香，金不換，丁公藤等，這些藥物主要用于治療跌打，風(fēng)濕，風(fēng)寒引起的腰痛，幾乎無涉及腎虛型腰痛的，此外它們均不同程度的存在著治標(biāo)不能治本的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種以體內(nèi)外用藥而補(bǔ)腎，通過補(bǔ)腎達(dá)到根治腰痛的藥物組合物。
本發(fā)明的另外一個目的是提供一種該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)途徑來實現(xiàn)的一種治療腰痛的藥物組合物，其特征在于主要由下述重量份的原料藥組成肉蓯蓉9～87份八角茴香9～87份 熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份淫羊藿9～87份蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份 甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份枸杞子9～87份車前子9～87份小茴香9～87份附子6～57份五味子6～57份乳香3～30份 沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份 樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份 楓香脂稠膏11～103份本發(fā)明藥物組合物各組分的重量份配比范圍是肉蓯蓉14～58份 八角茴香14～58份 熟地黃14～58份補(bǔ)骨脂14～58份 淫羊藿14～58份 蛇床子14～58份牛膝14～58份 續(xù)斷14～58份 甘草14～58份杜仲14～58份 菟絲子14～58份 枸杞子14～58份車前子14～58份 小茴香14～58份 附子9～38份五味子9～38份乳香5～20份 沒藥5～20份丁香5～20份 鎖陽2～9份 樟腦10～40份冰片6～20份 薄荷油8～33份肉桂油1～7份水楊酸甲酯16～66份 楓香脂稠膏17～69份本發(fā)明藥物組合物各組分的重量份數(shù)是肉蓯蓉30份 八角茴香30份 熟地黃30份補(bǔ)骨脂30份 淫羊藿30份 蛇床子30份牛膝30份 續(xù)斷30份 甘草30份杜仲30份 菟絲子30份 枸杞子30份車前子30份 小茴香30份 附子20份五味子20份 乳香10份 沒藥10份丁香10份 鎖陽5份 樟腦21份冰片14份 薄荷油18份 肉桂油4份水楊酸甲酯34份 楓香脂稠膏36份本發(fā)明藥物組合物還可加入2～23重量份的鹽酸苯海拉明。
本發(fā)明藥物組合物可以由以下重量份的原料藥組成肉蓯蓉9～87份八角茴香9～87份 熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份淫羊藿9～87份蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份 甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份枸杞子9～87份車前子9～87份小茴香9～87份附子6～57份五味子6～57份乳香3～30份 沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份 樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份 楓香脂稠膏11～103份 鹽酸苯海拉明2～23份優(yōu)選為肉蓯蓉14～58份 八角茴香14～58份 熟地黃14～58份補(bǔ)骨脂14～58份 淫羊藿14～58份 蛇床子14～58份牛膝14～58份 續(xù)斷14～58份 甘草14～58份杜仲14～58份 菟絲子14～58份 枸杞子14～58份車前子14～58份 小茴香14～58份 附子9～38份五味子9～38份乳香5～20份 沒藥5～20份丁香5～20份 鎖陽2～9份 樟腦10～40份冰片6～20份 薄荷油8～33份肉桂油1～7份水楊酸甲酯16～66份 楓香脂稠膏17～69份 鹽酸苯海拉明3～15份更優(yōu)選為肉蓯蓉30份 八角茴香30份 熟地黃30份補(bǔ)骨脂30份 淫羊藿30份 蛇床子30份牛膝30份 續(xù)斷30份 甘草30份杜仲30份 菟絲子30份 枸杞子30份車前子30份 小茴香30份 附子20份五味子20份 乳香10份 沒藥10份丁香10份 鎖陽5份 樟腦21份冰片14份 薄荷油18份 肉桂油4份水楊酸甲酯34份 楓香脂稠膏36份 鹽酸苯海拉明8份本發(fā)明治療腎虛腰痛的藥物組合物的一種制備方法，包括以下步驟(1)按下述重量份稱取各組分肉蓯蓉9～87份八角茴香9～87份 熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份淫羊藿9～87份蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份 甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份枸杞子9～87份車前子9～87份小茴香9～87份附子6～57份五味子6～57份乳香3～30份 沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份 樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份 楓香脂稠膏11～103份(2)提取丁香和八角茴香的揮發(fā)油備用；將提取揮發(fā)油后的八角茴香及丁香藥渣與肉蓯蓉、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、蛇床子、牛膝、續(xù)斷、甘草、杜仲、菟絲子、枸杞子、車前子、小茴香、附子、五味子、乳香、沒藥、鎖陽混合，加入乙醇回流提取2小時，提取液濾過，回收乙醇，濃縮成稠膏。
(3)將樟腦、冰片、薄荷油、肉桂油、水楊酸甲酯與步驟(2)所提取得的揮發(fā)油一起混合后，再與楓香脂稠膏及步驟(2)所制備的稠膏混合，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。
如果加入2～23重量份的鹽酸苯海拉明，只需將上述制備方法的第(3)步改為下述方法即可制得本發(fā)明藥物組合物將樟腦、冰片、薄荷油、肉桂油、水楊酸甲酯與步驟(2)所提取得的揮發(fā)油一起混合后，再與楓香脂稠膏、鹽酸苯海拉明及步驟(2)所制備的稠膏混合，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。
本發(fā)明組合物基于中醫(yī)學(xué)對腰痛深層發(fā)病機(jī)理的研究及其治療原則，同時依據(jù)藥理學(xué)研究成果，篩選出補(bǔ)腎壯陽、活血散瘀、祛風(fēng)活絡(luò)的原料藥，根據(jù)中醫(yī)理論組方，按照一定的重量配比制備而成。
本發(fā)明藥物組合物的配伍依據(jù)是采用肉蓯蓉、鎖陽、淫羊藿、菟絲子、熟地、枸杞子、蛇床子、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎、壯陽、益精；復(fù)加以杜仲、牛膝、續(xù)斷，強(qiáng)筋壯骨，祛風(fēng)活絡(luò)，以治腰膝酸痛，夜尿頻數(shù)。腎陽虛，則手足不溫，四肢痹痛，治宜大辛大熱，附子、肉桂油、小茴香、八角茴香辛溫壯陽；乳香、沒藥活血散瘀；丁香溫中止痛，配伍使用，則陽氣足，驅(qū)寒濕，溫手足，息諸痛。水楊酸甲酯、薄荷油、冰片、樟腦等清涼、消炎，和上述藥物相配合，對肌肉酸痛、風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛療效更相得益彰。
本發(fā)明藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成任何一種臨床上可接受的適宜制劑，例如可以是片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿、滴丸、軟膏劑、鼻用制劑(包括滴鼻劑)、氣霧劑或噴霧劑、膏藥、貼膏劑(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)，優(yōu)選為貼膏劑(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)。
本發(fā)明藥物組合物的有效劑量為每天用2.4g～3.6g生藥。
本發(fā)明藥物組合物除能有效治療因腎虛而導(dǎo)致的腰痛外，尚能顯著改善因腎虛導(dǎo)致的尿急、尿頻及遺精、早泄、陽痿等癥狀。
以下通過實施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明，應(yīng)該理解的是，這些實施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式貼膏劑的制備(1)藥材的整理肉蓯蓉揀去雜質(zhì)。
八角茴香、熟地、附子、枸杞子、車前子、小茴香、丁香等各藥揀去雜質(zhì)。
補(bǔ)骨脂、蛇床子、五味子揀去雜質(zhì)。
淫羊藿、甘草揀去雜質(zhì)，切段。
續(xù)斷、鎖陽揀去雜質(zhì)，切段、片狀。
牛膝揀去雜質(zhì)。
杜仲揀去雜質(zhì)。
乳香、沒藥揀去雜質(zhì)。
菟絲子揀去雜質(zhì)。
(2)八角茴香、丁香揮發(fā)油的提取將100g丁香、300g八角茴香分別用水蒸汽蒸餾方法提取揮發(fā)油備用。
(3)腰腎稠膏的提取將肉蓯蓉300g、熟地黃300g、補(bǔ)骨脂300g、淫羊藿300g、蛇床子300g、牛膝300g、續(xù)斷300g、甘草300g、杜仲300g、菟絲子300g、枸杞子300g、車前子300g、小茴香300g、附子200g、五味子200g、乳香100g、沒藥100g、鎖陽50g與步驟(2)所得的丁香、八角茴香藥渣一起，加入乙醇，回流提取，提取液濃縮成腰腎稠膏。
(4)楓香脂稠膏的制備將楓香脂加熱熔融制成360g稠膏。
(5)涂布膏團(tuán)的制備a 將步驟(2)所提取的八角茴香揮發(fā)油、丁香揮發(fā)油與200g樟腦、130g冰片、180g薄荷油、40g肉桂油、330g水楊酸甲酯、30g液狀石蠟混合，再加入橡膠或改性橡膠，使其軟化后再加入松香或改性松香中，備用。
b 將立德粉420g(立德粉為貼膏劑常用的制劑填充劑，用以增大膏團(tuán)硬度)、80g鹽酸苯海拉明、步驟(3)所制得的腰腎稠膏與360g楓香脂稠膏及a步驟所得備用橡膠混勻，用適宜設(shè)備使煉成均勻細(xì)滑，具有彈性的涂布膏團(tuán)。
c 在涂布機(jī)中將b步驟所得涂布膏團(tuán)均勻涂在符合要求的布上，再切成膏片，即得。每片膏片含生藥1.2g。
丸劑的制備(1)藥材的整理肉蓯蓉揀去雜質(zhì)。
八角茴香、熟地、附子、枸杞子、車前子、小茴香、丁香等各藥揀去雜質(zhì)。
補(bǔ)骨脂、蛇床子、五味子揀去雜質(zhì)。
淫羊藿、甘草揀去雜質(zhì)。
續(xù)斷、鎖陽揀去雜質(zhì)。
牛膝揀去雜質(zhì)。
杜仲揀去雜質(zhì)。
乳香、沒藥揀去雜質(zhì)。
菟絲子揀去雜質(zhì)。
(2)細(xì)粉的制備取整理后的180g蛇床子、180g車前子、180g小茴香、110g五味子、180g淫羊藿、180g甘草、20g鎖陽、180g菟絲子用粉碎機(jī)粉碎成細(xì)粉，過100目篩，得腰腎細(xì)粉。
(3)揮發(fā)油的制備取500g丁香、870g八角茴香分別提取揮發(fā)油，然后將揮發(fā)油與樟腦180g、冰片120g、薄荷油150g、肉桂油30g、水楊酸甲酯330g混合，攪拌均勻。
(4)腰腎稠膏的制備將肉蓯蓉870g、熟地黃870g、補(bǔ)骨脂870g、牛膝870g、續(xù)斷870g、杜仲870g、枸杞子870g、附子870g、乳香300g、沒藥600g、楓香脂1030g與丁香、八角茴香藥渣混合在一起，加入乙醇，回流，提取液濃縮成腰腎稠膏。
(5)腰腎團(tuán)塊粉的制備將1000g腰腎稠膏與腰腎細(xì)粉混合，攪拌1～2分鐘，制成軟材，攤盆，厚度不超過3cm，用熱風(fēng)循環(huán)烘箱95℃±5℃條件下干燥40小時，得腰腎團(tuán)塊。腰腎團(tuán)塊用粉碎機(jī)粉碎，過100目篩。細(xì)粉在混合機(jī)中混合18分鐘，得腰腎團(tuán)塊粉。
(6)煉蜜的制備取蜂蜜用夾層鍋加熱煮沸至110℃，趁熱用80目篩濾過，即得。
(7)泛丸取煉蜜加乙醇以1∶3的比例混合均勻，將少量腰腎團(tuán)塊粉放入缸中，開動制丸缸，開始噴加小量煉蜜-乙醇混合液，不斷攪拌至使細(xì)粉呈濕潤的顆粒狀，再加適量腰腎團(tuán)塊粉粉，繼續(xù)攪拌使細(xì)粉均勻覆在顆粒上，再依次噴加煉蜜-乙醇混合液和撒加細(xì)粉，以此方法使粉顆慢慢加大成細(xì)小丸粒，過1mm孔徑的篩，取1mm孔徑篩的小丸置制丸缸中，繼續(xù)噴加煉蜜-乙醇混合液并撒加細(xì)粉，過2mm～2.5mm孔徑的篩，取過篩的小丸作丸種。
在制丸缸中加入丸種，開動制丸缸，噴加適量煉蜜-乙醇(1∶3)的混合液，攪拌使小丸潤濕后再加適量細(xì)粉，以此方法泛丸至直徑為3.0mm～3.5mm大小的小丸，過篩；取過篩的小丸投入制丸缸中，開動制丸機(jī)，再依次不斷噴加適量的煉蜜-乙醇(1∶2)混合液及撒加細(xì)粉，使丸粒逐漸加大，至小丸直徑為4.5mm～5.0mm大小為止。取出，過篩，取丸徑4.5～5.0mm范圍大小的濕丸進(jìn)行干燥。
(8)干燥將濕丸攤盤，每盤厚度約為3cm，60℃干燥2小時，70℃干燥2小時，然后升至75℃進(jìn)行干燥，至水分＜9.0％，得丸胚。
(9)包衣將每缸丸胚置于制丸缸中滾動，并用噴霧形式噴入揮發(fā)油，攪勻，在缸中滾動約10分鐘，取出，得包衣丸。
片劑的制備(1)藥材的整理肉蓯蓉揀去雜質(zhì)。
八角茴香、熟地、附子、枸杞子、車前子、小茴香、丁香等各藥，揀去雜質(zhì)。
補(bǔ)骨脂、蛇床子、五味子揀去雜質(zhì)。
淫羊藿、甘草揀去雜質(zhì)。
續(xù)斷、鎖陽揀去雜質(zhì)。
牛膝揀去雜質(zhì)。
杜仲揀去雜質(zhì)。
乳香、沒藥揀去雜質(zhì)。
菟絲子揀去雜質(zhì)。
(2)八角茴香、丁香揮發(fā)油的提取取60g丁香、100g八角茴香用水蒸汽蒸餾法分別提取揮發(fā)油。
(3)腰腎稠膏的提取將肉蓯蓉120g、熟地黃120g、補(bǔ)骨脂120g、淫羊藿120g、蛇床子120g、牛膝120g、續(xù)斷120g、甘草120g、杜仲120g、菟絲子120g、枸杞子120g、車前子120g、小茴香120g、附子60g、五味子60g、乳香30g、沒藥60g、鎖陽15g與丁香、八角茴香藥渣混合在一起，加入乙醇，回流，提取液濃縮成腰腎稠膏。
(4)楓香脂稠膏的制備將楓香脂加熱熔融成稠膏。
(5)腰腎噴霧粉將腰腎稠膏和130g楓香脂稠膏混勻在噴霧干燥機(jī)中噴霧干燥，制得腰腎噴霧粉。
(6)將步驟2)所提取的揮發(fā)油、60g樟腦、60g冰片、55g薄荷油、12g肉桂油、120g水楊酸甲酯加入腰腎噴霧粉中制成顆粒，壓片，包薄膜衣即得。
顆粒劑的制備(1)藥材的整理肉蓯蓉揀去雜質(zhì)。
八角茴香、熟地、附子、枸杞子、車前子、小茴香、丁香等各藥，揀去雜質(zhì)。
補(bǔ)骨脂、蛇床子、五味子揀去雜質(zhì)。
淫羊藿、甘草揀去雜質(zhì)。
續(xù)斷、鎖陽揀去雜質(zhì)。
牛膝揀去雜質(zhì)。
杜仲揀去雜質(zhì)。
乳香、沒藥揀去雜質(zhì)。
菟絲子揀去雜質(zhì)。
(2)八角茴香、丁香揮發(fā)油的提取取100g丁香、300g八角茴香分別收揮發(fā)油。
(3)腰腎稠膏的提取將肉蓯蓉300g、熟地黃300g、補(bǔ)骨脂300g、淫羊藿300g、蛇床子300g、牛膝300g、續(xù)斷300g、甘草300g、杜仲300g、菟絲子300g、枸杞子300g、車前子300g、小茴香300g、附子200g、五味子200g、乳香100g、沒藥100g、鎖陽50g與丁香、八角茴香藥渣一起，加入乙醇，回流，提取液濃縮成腰腎稠膏。
(4)楓香脂稠膏的制備將楓香脂加熱熔融成360g稠膏。
(5)腰腎噴霧粉將腰腎稠膏和360g楓香脂稠膏混勻在噴霧干燥機(jī)中噴霧干燥，制得腰腎噴霧粉。
(6)將步驟(2)所提取的揮發(fā)油、210g樟腦、140g冰片、180g薄荷油、40g肉桂油、340g水楊酸甲酯加入腰腎噴霧粉制成顆粒，即得。
膠囊劑的制備(1)藥材的整理肉蓯蓉揀去雜質(zhì)。
八角茴香、熟地、附子、枸杞子、車前子、小茴香、丁香等各藥，揀去雜質(zhì)。
補(bǔ)骨脂、蛇床子、五味子揀去雜質(zhì)。
淫羊藿、甘草揀去雜質(zhì)。
續(xù)斷、鎖陽揀去雜質(zhì)。
牛膝揀去雜質(zhì)。
杜仲揀去雜質(zhì)。
乳香、沒藥揀去雜質(zhì)。
菟絲子揀去雜質(zhì)。
(2)八角茴香、丁香揮發(fā)油的提取取丁香100g、八角茴香300g分別提取揮發(fā)油。
(3)腰腎稠膏的提取將肉蓯蓉300g、熟地黃300g、補(bǔ)骨脂300g、淫羊藿300g、蛇床子300g、牛膝300g、續(xù)斷300g、甘草300g、杜仲300g、菟絲子300g、枸杞子300g、車前子300g、小茴香300g、附子200g、五味子200g、乳香100g、沒藥100g、鎖陽50g與丁香、八角茴香藥渣混合在一起，加入乙醇，回流，提取液濃縮成腰腎稠膏。
(4)楓香脂稠膏的制備將楓香脂加熱熔融成360g稠膏。
(5)腰腎噴霧粉將腰腎稠膏和楓香脂稠膏混勻在噴霧干燥機(jī)中噴霧干燥，制得腰腎噴霧粉。
(6)將步驟(2)所提取的揮發(fā)油、210g樟腦、140g冰片、180g薄荷油、40g肉桂油、340g水楊酸甲酯加入到腰腎噴霧粉中，制成顆粒裝膠囊，即得。
本發(fā)明藥物組合物對腎虛模型的作用一、試驗材料1、供試藥物本發(fā)明實施例所制備的外用貼膏片；劑量設(shè)置70Kg的成年人本發(fā)明藥物組合物外用貼膏片的使用量為2貼/天(面積為2×6.2×9.0cm2)，按體表面積換算成體重為20g的小鼠皮膚給藥面積為低劑量0.4×0.7cm2，中劑量1.2×0.7cm2，高劑量1.2×2.1cm2，其劑量分別為成人的1、3、9倍。按體表面積換算成體重為200g的大鼠皮膚給藥面積為低劑量2.0×1.0cm2，中劑量3.0×2.0cm2，高劑量3.0×6.0cm2，其劑量分別為成人的、3、9倍。
2、空白賦形劑，為不含藥物的貼膏片，小鼠皮膚給藥面積為0.6×0.7cm2，大鼠皮膚給予空白賦形劑面積為3.0×6.0cm2。
3、陽性對照藥金匱腎氣丸，按成人每天口服24粒(4.5g)計算，按體表面積換算成體重為200g大鼠灌胃給藥劑量為0.08g/200g體重。按成人每天口服24粒(4.5g)計算，按體表面積換算成體重為20g小鼠灌胃給藥劑量為0.001g/20g體重。
4、實驗動物健康SD大鼠，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，實驗動物合格證號99A032。NIH系小鼠，體重20±2g，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，實驗動物合格證號99A030。
5、實驗儀器及藥品JL-C生理實驗多用儀，上海嘉龍儀器廠生產(chǎn)；腺膘呤(Adenine)，由Fluka BioChemika生產(chǎn)。
二、試驗方法及結(jié)果1、對去勢大鼠腎虛模型實驗選擇SD系大鼠，雄性，體重200±20g，用彎頭剪刀將各組豚鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在豚鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，約7×7平方厘米，其脫毛面積占體表面積的25％左右。靜養(yǎng)一天，用乙醚淺麻醉，常規(guī)消毒，切除兩側(cè)睪丸，隨機(jī)分成為供試藥物低劑量組、中劑量組、高劑量組，空白對照組和陽性對照組，共5個組，每組10只大鼠。另選擇SD系雄性未去勢大鼠，10只，作為正常對照組。各組大鼠按相應(yīng)給藥途徑給藥，試驗組、空白對照組的給藥途徑是皮膚給藥，陽性對照組是口服給藥，連續(xù)給藥45天。每隔15天脫毛一次。第46天，采用生理實驗多用儀的刺激電極放置于大鼠陰莖部位，給于局部電刺激，電流強(qiáng)度為4mA，電壓為40mV記錄從刺激開始至陰莖勃起時間。處死大鼠，解剖大鼠包皮腺、精液囊、前列腺及提肛肌稱量重量，實驗結(jié)果見表1。
2.2.3二倍稀釋法測定藥物抑菌效價 取13×100mm滅菌有棉塞的試管11支，并編號排列于試管架上，在無菌操作下于每管中先加無菌肉湯培養(yǎng)液2.0ml，然后于第1支管中加入滅菌的受試中藥液2.0ml，混勻后取2.0ml放入第2管中，依次類推，直到第9管取出2.0ml棄去，使1∶2、1∶4、1∶8、1∶16、1∶32……等各種濃度。第10管不加藥物只加菌作為對照，以便觀察培養(yǎng)基是否適合于細(xì)菌生長。第11管中加入受試中藥混勻取出2.0ml棄去，不加受試菌，以便觀察中藥是否被污染。再將肉湯已培養(yǎng)6-8h的試驗菌液，用無菌肉湯稀釋成10-3濃度取0.1ml分別加入上述1-10管中，混勻后置37℃隔水式電熱恒溫箱中培養(yǎng)16-24h觀察結(jié)果。若肉湯混濁，表示細(xì)菌生長(++、+++)；若肉湯完全清亮，表示無細(xì)菌生長(-)。
3.結(jié)果3.1杯管法體外抑菌試驗結(jié)果，本發(fā)明藥物對大腸桿菌K88抑菌環(huán)直徑為20.16±1.51mm；對溶血性大腸菌抑菌環(huán)直徑為18.16±1.31mm；對豬丹毒桿菌抑菌環(huán)直徑23.16±1.41mm；對豬巴氏桿菌抑菌環(huán)直徑為19.24±1.34mm。實驗表明，本發(fā)明藥物對大腸桿菌K88、溶血性大腸桿菌、豬丹毒桿菌、豬巴氏桿菌均有較強(qiáng)的抑制作用。詳見表1。
表1本發(fā)明藥物對四種桿菌的抑菌試驗結(jié)果單位(N＝6)

2)由腺膘呤所致小鼠腎功能陽虛模型實驗結(jié)果可知，與正常對照組相比，空白對照組小鼠體重下降，血清BUN、Cr含量出現(xiàn)進(jìn)行性增高，胸腺及脾臟萎縮，供試藥物能夠減緩腺膘呤所致小鼠體重降低，降低BUN、Cr含量，提示供試藥物具有補(bǔ)腎壯陽的功效。
本發(fā)明藥物組合物的皮膚急性毒性試驗一、試驗材料1、供試樣品本發(fā)明實施例所制備的外用貼膏片，實驗時剪成所需面積備用。
2、實驗動物封閉群豚鼠，由第一軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供，合格證書號粵檢證字第99A047號。
二、試驗方法及結(jié)果選擇健康豚鼠8只，體重260±20g，雌雄各半，用彎頭剪刀將豚鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在豚鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，約7×7平方厘米，其脫毛面積占體表面積的30％左右，靜養(yǎng)一天，每4只一組，分為2組，即皮膚破損豚鼠組和完整皮膚豚鼠組。皮膚破損豚鼠為用無菌針頭均勻地輕度劃破皮膚表面。
供試藥物劑量超過有效濃度20倍以上，仍未出現(xiàn)異常反應(yīng)，則只設(shè)一個劑量組。將本發(fā)明實施例所制備的貼膏片剪成所需的面積(7×7cm2)，分別貼在對應(yīng)豚鼠的背部皮膚表面，24小時后，受藥區(qū)撕去所貼膠布。連續(xù)7天觀察皮膚反應(yīng)，記錄死亡情況及全身中毒表觀。
三、劑量設(shè)計70Kg的成年人本發(fā)明藥物組合物的使用量為2貼/天(每貼面積為6.2×9.0cm2)，換算成平均體重為260g的豚鼠應(yīng)貼的面積為2×6.2×9.0×260÷(31.5×400)＝2.3cm2。21倍的使用劑量為2.3×21＝48.3cm2，相當(dāng)于7×7cm2。
表3本發(fā)明藥物組合物對豚鼠皮膚急性毒性的研究

注有中毒癥狀為1，無中毒癥狀為0。
試驗結(jié)果；供試藥物在相當(dāng)于成人每天使用劑量的21倍(給藥面積已達(dá)最大)的情況下，破損皮膚豚鼠和完整皮膚豚鼠均無中毒及死亡現(xiàn)象出現(xiàn)，說明本發(fā)明藥物組合物為無毒、安全性藥物。
本發(fā)明藥物組合物長期毒理學(xué)研究一、試驗材料1、供試藥物本發(fā)明實施例所制備的外用貼膏片2、實驗動物健康SD大鼠，80只，雌雄各40只，雌性體重為100±20g，雄性體重為110±20g，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，實驗動物合格證99A032；飼養(yǎng)于不銹鋼大鼠籠內(nèi)，雌雄大鼠分籠飼養(yǎng)，每籠5只，動物實驗室為清潔級，中央空調(diào)集中通風(fēng)8-15次/小時，溫度20-24℃，相對濕度55-65％，自然采光。喂飼全價營養(yǎng)顆粒飼料，飲水為城市自來水用凈水器過濾后裝入飲水瓶中自由飲用。
3、試驗試劑總蛋白試劑盒(雙縮脲法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號991229；白蛋白試劑盒(溴甲酚綠法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號991221；天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒(IFCC推薦法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000601；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶試劑盒(IFCC推薦法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000601；肌酐液體試劑盒，由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000501；尿素氮測定試劑盒由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000501；血糖液體試劑盒(GOD-PAP法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000601；膽固醇試劑盒(CHOD-PAP法)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000502；堿性磷酸酶試劑盒(AMP buffer)由北京中生生物工程高技術(shù)公司出品，批號000601；二、試驗方法1、劑量分組1)供試藥物本發(fā)明實施例所制備的貼膏片高劑量組13×10cm2/200g體重(相當(dāng)于擬推薦人臨床劑量的65.0倍)中劑量組6.5×10cm2/200g體重(相當(dāng)于擬推薦人臨床劑量的32.5倍)低劑量組6.5×3cm2/200g體重(相當(dāng)于擬推薦人臨床劑量的10.0倍)2)空白對照組空白賦形劑13×10cm2/200g體重以上劑量剪成貼片貼于大鼠背部。
劑量設(shè)置依據(jù)本發(fā)明實施例所制備的貼膏片按70kg成年人每天粘貼面積為2×6.2cm×9.0cm用量等效換算，本發(fā)明實施例所制備的貼膏片低、中、高劑量組大鼠給藥劑量分別等效于成年人用量的65倍、32.5倍、10.0倍。
給藥途徑用彎頭剪刀將各組大鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在大鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，按給藥劑量每天皮膚給藥。每隔20天，重新用脫毛劑脫毛一次。
2、試驗方法根據(jù)中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》P.199，“大鼠長期毒性試驗”方法進(jìn)行。取符合試驗要求的健康SD大鼠80只，雌雄各40只，按《大鼠的鑒別與編號S0P/GT Z/084》進(jìn)行編號，雄性為奇數(shù)、雌性為偶數(shù)。按體重隨機(jī)分為四個試驗組，即供試藥物高、中、低三個劑量組和一個空白對照組，每組20只，雌雄各半。試驗前觀察一周，并記錄體重及攝食飲水量等基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，各組間應(yīng)無顯著性差異。60d內(nèi)連續(xù)每天皮膚給藥一次，每天上午觀察記錄大鼠的一般體征(包括行為活動、呼吸、毛色、口、眼、耳、鼻、糞、尿等)，攝食量、飲水量和死亡情況。發(fā)現(xiàn)有中毒反應(yīng)的動物取出單籠飼養(yǎng)，重點(diǎn)觀察。發(fā)現(xiàn)有死亡和瀕死動物及時尸撿，作大體觀察和病理組織學(xué)檢查。每隔7d稱量一次體重。分別連續(xù)給受藥60d后，各組隨機(jī)抽取大鼠10只，雌雄各半，檢查前禁食不禁水12小時以上。經(jīng)摘眼采血，以血細(xì)胞分析儀測定紅細(xì)胞(RBC)、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、血紅蛋白(HGB)和血液涂片鏡檢白細(xì)胞分類。血清以752型紫外分光光度計及配對試劑盒測定天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，堿性磷酸酶(AKP)、尿素氮(BUN)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、肌酐(Crea)和總膽固醇(T-CHO)。同時稱取動物重要臟器—心、腦、肝、脾、肺、腎、腎上腺(單側(cè))、子宮、前列腺、卵巢(單側(cè))、睪丸(單側(cè))，進(jìn)行解剖檢驗，計算內(nèi)臟占體重的百分率(內(nèi)臟指數(shù))，剩下各組大鼠在停藥15d后，進(jìn)行血象和生化指標(biāo)的測定，同時稱取動物重要臟器—心、腦、肝、脾、肺、腎、腎上腺(單側(cè))、子宮、前列腺、卵巢(單側(cè))、睪丸(單側(cè))，進(jìn)行組織學(xué)鏡檢觀察，計算內(nèi)臟指數(shù)。
內(nèi)臟指數(shù)＝內(nèi)臟重量÷動物體重以上各項觀察指標(biāo)用NDST統(tǒng)計軟件處理，綜合評價試驗結(jié)果。
說明英文簡稱 全稱中文PLTPlatelet血小板ALBAlbumin 白蛋白ALTalanine aminotransferase丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ASTaspartate aminotransferase 天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶BUNblood urea nitrogen 血液尿素氮Crea Creatinine 肌酐TP total-protein 總蛋白質(zhì)HGBHemoglobin 血紅蛋白RBCred blood cell 紅細(xì)胞T-CHO Cholesterol 膽固醇WBCwhite blood cell白細(xì)胞GLUGlucose 血糖三、試驗結(jié)果1、一般癥狀供試藥物組三個劑量，大鼠在整個試驗過程中，均末出現(xiàn)任何異常反應(yīng)和死亡。
2、體重變化給予供試藥物組的各個劑量組及空白對照組于第0，8，16，24，32，40，48，56，64天稱量體重，結(jié)果表明大鼠的體重隨著時間的增加而增加，但供試藥物組大鼠的平均體重與空白組相比無顯著性差異(即P＞0.05).實驗動物的攝食與飲水量均正常.詳情見下表4所示表4大鼠皮膚連續(xù)60天給予本發(fā)明藥物的試驗組在停藥15天時測定S.D.系大鼠體重的變化(x±SD，n＝10)

與同期空白同性對照組相比較，P＞0.05(標(biāo)志略)；3、血液學(xué)檢查供試藥物低、中、高三個劑量給藥60天，低劑量組大鼠大單核細(xì)胞占百分比值略高于空白對照組(P＜0.05)，停藥15天后恢復(fù)正常，給藥60天及停藥15天高劑量組的淋巴細(xì)胞占百分比值略低于空白對照組(P＜0.05)；其余各值與空白對照組相比無差異(P＞0.05)，屬于大鼠正常值的范圍，詳見表5。
表5大鼠連續(xù)給藥60天及停藥15天對血液學(xué)參數(shù)的影響(x±SD，n＝10)項 目 空白對照組供試藥物低劑量組供試藥物中劑量組 供試藥物高劑量組給藥60d 給藥60d 給藥60d給藥60d停藥15d 停藥15d 停藥15d停藥15dWBC ×109/L 13.37±2.88 11.18±4.14 12.21±2.7812.46±3.1312.24±3.19 13.48±2.84 10.88±4.2412.99±3.57RBC ×1012/L 8.94±0.848.3±0.39 8.14±0.42 8.20±0.368.16±1.288.35±0.83 8.61±0.91 8.98±0.74HGB g/L162.2±8.05 153.4±7.46 151.2±8.78152.4±7.95148.5±20.67 154.1±14.09158.3±8.11162.6±1.77PLT ×109/L 766.3±135.48 655.9±219.81 634.5±178.58 713.8±155.97627.5±279.02 583.6±182.58 581.1±113.05 552.2±139.95中性粒細(xì)胞％ 20.53±6.41 23.05±8.61 18.85±4.6333.81±11.5023.56±6.01 24.98±9.16 27.86±16.29 33.92±13.09嗜酸性白細(xì)胞％ 1.013±0.489 0.848±0.2380.928±0.568 0.892±0.3741.413±1.651 1.834±1.0591.678±1.160 1.479±0.744嗜堿性白細(xì)胞％ 0.065±0.042 0.048±0.0420.050±0.046 0.042±0.0350.090±0.065 0.096±0.1370.104±0.164 0.085±0.097淋巴細(xì)胞％ 70.57±7.98 65.93±8.89 71.86±6.1556.33±12.21*64.69±9.14 61.98±10.7758.95±17.00 53.31±11.51*大單核細(xì)胞％ 7.88±2.2110.12±2.27*8.32±1.60 8.93±1.7710.24±2.82 11.09±3.55 11.52±4.1711.25±4.85與空白對照組相比較，△P＞0.05(標(biāo)志略)，*P＜0.05；4、血液生化檢查供試藥物低、中、高劑量，給藥二個月和停藥15d的各項血液生化指標(biāo)值，與空白對照組相比，P值均無顯著性差異，(P＜0.05＝，均屬正常值范圍。詳見表6、7。
表6大鼠連續(xù)給藥60天對大鼠血象及生化指標(biāo)的影響(x±SD，n＝10)項 目空白對照組 低劑量組中劑量組 高劑量組ALB g/L 35.17±1.5534.52±5.88 33.04±4.54 35.48±5.82ALT U/L 25.49±11.02 28.63±14.9629.51±8.41 27.41±8.27AST U/L 70.01±11.39 77.00±8.13 73.33±14.61 71.24±9.19GLU mMol/L6.222±1.232 5.807±1.4385.107±1.058 6.051±1.080TP g/L82.3±9.78 74.5±8.05 76.9±9.60 80.9±6.72T-CHOL mMol/L 1.334±0.354 1.312±0.3701.396±0.327 1.361±0.282Crea mg/dl0.675±0.282 0.666±0.2590.844±0.272 0.628±0.140ALP U/L 31.20±11.67 33.91±22.7839.07±19.86 38.25±26.41BUN mmol/L6.839±1.225 7.553±1.0846.915±1.495 6.614±1.673與空白對照組相比較，△P＞0.05(標(biāo)志略)；
表7大鼠連續(xù)給藥60天及停藥15天對大鼠血象及生化指標(biāo)的影響(x±SD，n＝10)項 目 空白對照組低劑量組 中劑量組 高劑量組ALB g/L 27.18±3.48 29.60±2.93 28.86±2.15 27.29±1.54ALT U/L 30.56±8.64 26.54±9.38 28.98±11.05 29.68±12.51AST U/L 81.71±14.63 84.33±39.51 86.43±46.27 91.94±39.11GLU mMol/L 6.580±1.782 5.761±1.062 6.362±1.641 5.947±1.133TP g/L 81.94±13.54 78.55±28.64 76.72±30.13 81.72±22.66T-CHOL mMol/L1.331±0.494 1.653±0.380 1.610±0.151 1.780±0.202Crea mg/dl 0.730±0.359 0.670±0.106 0.750±0.190 0.770±0.082ALP U/L34.18±19.23 30.39±15.12 32.01±18.03 35.27±10.39BUN mMol/L 6.880±1.743 6.458±1.741 7.010±2.932 7.075±2.314與空白對照組相比較，P＞0.05(標(biāo)志略)；5、臟器重量與臟器系數(shù)供試藥物低、中、高劑量組的大鼠各項內(nèi)臟及內(nèi)臟系數(shù)，與空白對照組相比，均無顯著性差異(P＞0.05)，各項指標(biāo)均在正常范圍。
表8大鼠連續(xù)給藥60天大鼠內(nèi)臟指數(shù)的影響(x±SD，n＝5)

與空白同性對照組相比較，P＞0.05(標(biāo)記略).
表9大鼠連續(xù)給藥60天及停藥15天對大鼠內(nèi)臟指數(shù)的影響(x±SD，n＝5)

與空白同性對照組相比較，P＞0.05(標(biāo)記略).
6、對S.D大鼠重要臟器的病理剖檢及組織學(xué)鏡檢查供試樣品低、中、高劑量和空白對照組連續(xù)皮膚給藥60d及停藥15d后，分2次斷椎處死大鼠，作病理學(xué)剖檢內(nèi)臟并進(jìn)行觀察，結(jié)果描述如下頭顱顱骨無畸形，軟硬腦膜均無異常，腦溝和腦回的深淺正常，腦室結(jié)構(gòu)清楚，腦垂體未見異常。
心心外膜光滑，無出血點(diǎn)，心肌厚薄及色澤未見異常，未見心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)壞死或疤痕，心瓣厚薄正常，腱索未見粘連，心內(nèi)膜光滑，冠脈未見狹窄或硬化。
肝給藥60天后剖解大鼠，中劑量組有一鼠(雄)肝臟有一空泡，其余各組大鼠色澤暗紅，表面光滑潤澤，肝小葉結(jié)構(gòu)清楚，門靜脈區(qū)無變化，未見主要靜脈擴(kuò)張，膽道內(nèi)無結(jié)石，膽管腔形態(tài)，可見中劑量組肝臟異常的那只大鼠屬于個體差異，非受試樣品所致。
脾硬度、色澤均正常，切面輪廓整齊明確，未見異常變化。
肺給藥60天后剖解大鼠，各組大鼠左右二側(cè)肺大小、硬度、色澤均正常，切面輪整齊明確，未見肺褐色硬變，未見支氣管、血管異常變化。
腎給藥60天后剖解大鼠，大鼠左右腎大小及硬度色澤均正常，表面光滑，未見色膜粘連，切面皮、髓質(zhì)交界明確，皮層條紋清楚，輸尿管內(nèi)未見結(jié)石，腎動脈壁未見異常。
睪丸大小、重量及硬度均正常，睪丸精曲小管具彈性(可用鑷子拉引出來)，附睪、精束和尿道口未見異常。
子宮及卵巢子宮位置、大小、形狀等均未見異常；未見輸卵管與鄰近臟器粘連，腔內(nèi)未見阻塞，卵巢大小正常，兩側(cè)對稱，色澤正常。
供試樣品低、中、高劑量組大鼠皮膚連續(xù)給藥60d及停止給藥15d后，連同空白對照組，分二次斷椎處死大鼠，剖檢心、肝、脾、肺、腎、睪丸、卵巢等組織塊作常規(guī)固定、切片、染色后，鏡檢觀察，結(jié)果描述如下心肌纖維結(jié)構(gòu)清楚，未見心肌變性、壞死、水腫或炎變，未見疤痕；未見粘液樣或纖維素樣變性，未見風(fēng)濕小結(jié)；瓣膜亦未見粘液水腫，未見灶性細(xì)胞壞死或炎性細(xì)胞浸潤，未見肉牙等組織形成或膠原纖維增生等現(xiàn)象。
肝肝細(xì)胞輪廓及內(nèi)部結(jié)構(gòu)清晰，未見細(xì)胞膨脹及炎性細(xì)胞浸潤。
肺未見肺泡膨脹，間隔變窄，間孔變大等現(xiàn)象，未見小支氣管炎性病變或炎性細(xì)胞浸潤；未見肺泡壁毛細(xì)管擴(kuò)張充血水腫或肺泡內(nèi)充滿滲出物。
腎包膜正常無粘連，腎皮質(zhì)與髓質(zhì)分界清楚，腎盞腎盂大小正常，未見腎小球上皮細(xì)胞增生或脂變、腫脹；未見腎組織破壞、充血、水腫或炎性細(xì)胞浸潤。
睪丸細(xì)胞排列正常；結(jié)構(gòu)未見異常；未見器質(zhì)性病變或炎癥。
子宮未見腺上皮過度增殖，未見絨毛間質(zhì)高度水腫或絨毛間質(zhì)內(nèi)血管消失，未見滋養(yǎng)層上皮細(xì)胞高度增生。
卵巢皮質(zhì)髓質(zhì)結(jié)構(gòu)清楚，未見組織變性或炎變，未見卵巢囊腫或?qū)嵸|(zhì)瘤。
以上剖檢觀察及病理學(xué)鏡檢表明，供試樣品低、中、高劑量組和空白對照組大鼠的主要臟器沒有發(fā)現(xiàn)有毒性反應(yīng)及病理性損害的改變。
四、試驗結(jié)論從以上試驗結(jié)果表明；將SD大鼠連續(xù)二個月用供試藥物分高、中、低三個劑量對皮膚給藥，給藥60天及停藥15天供試樣品除高劑量組大鼠的淋巴細(xì)胞占百分比值略低于空白對照組(P＜0.05)，其余各組動物未出現(xiàn)任何異常反應(yīng)，無死亡或體重下降，血液學(xué)、血液生化檢查也未見明顯影響，對攝食、飲水無影響。說明供試樣品中劑量(65cm2)為安全劑量，按體表面積計算相當(dāng)于人臨床用量的32.5倍。
本發(fā)明藥物組合物對小鼠鎮(zhèn)痛試驗的作用一、試驗材料1、供試藥物本發(fā)明實施例所制備的外用貼膏片；2、空白賦形劑，為不含藥物的貼膏片，實驗時剪成所需面積備用。
3、陽性對照藥阿司匹林腸溶片。70Kg的成人每天用量為1.8g，經(jīng)換算成小鼠用量為1.8g÷387.9×50＝0.23g/Kg體重，每只灌胃0.4ml。
4、實驗動物NIH系小鼠，體重20±2g，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，實驗動物合格證號99A030。
二、試驗方法及結(jié)果1、對小鼠鎮(zhèn)痛試驗(熱板法)選取成年健康小鼠70只，體重為20±2g，全為雌性，將小鼠放于熱板鎮(zhèn)痛儀55℃的恒溫金屬板上(室溫為20±2℃)，以踢腳、舔后足、跳躍等作為痛反應(yīng)指標(biāo)。選用反應(yīng)潛伏期不超過30s的小鼠。先測定每只小鼠的痛閾(共測二次，以平均值不超過30s者為合格)。設(shè)置5個劑量組，分別為空白賦形劑組、供試藥，低劑量組、中劑量組、高劑量組和陽性對照組，每組10只小鼠。用彎頭剪刀將供試藥物組各組小鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在豚鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，約7×7平方厘米，其脫毛面積占體表面積的25％左右。陽性對照組小鼠灌以阿司匹林0.0116g/ml溶液，每只灌胃0.4ml。給藥1.0h后測量?？瞻捉M貼以空白賦形劑，其他各組貼以供試藥物于小鼠的背部。其劑量分別為成人的1、3、9倍。70Kg的成年人供試藥物的使用量為2貼/天(每貼面積為2×6.2×9.0cm2)，換算成平均體重為20g的小鼠應(yīng)貼的面積為低劑量組0.4×0.7cm2，中劑量組1.2×0.7cm2，高劑量組1.4×2.1cm2。
將小鼠放于熱板鎮(zhèn)痛儀55℃的金屬板上，以踢腳、舔后足、跳躍等作為痛反應(yīng)指標(biāo)。用藥后潛伏期超過60秒即表示有鎮(zhèn)痛作用，應(yīng)立即取出小鼠，防止?fàn)C傷尾巴而影響實驗結(jié)果。給藥后開始測量，用秒表記錄小鼠自投入熱板至出現(xiàn)舔后足的時間(s)作為該鼠的痛閾值。每隔0.5h測定一次，連續(xù)四次，如痛閾值超過60s，即停止測試而按60s計。實驗結(jié)束時，按所測之痛閾平均值計算痛閾提高百分率。
痛閾提高百分率＝(用藥后平均痛閾值-用藥前平均痛閾值)/用藥前平均痛閾值表10供試藥物對小鼠熱板鎮(zhèn)痛試驗的作用(x±SD，n＝10)

與空白對照組相比，P＞0.05，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
2、對小鼠鎮(zhèn)痛試驗(化學(xué)法)選取成年健康小鼠50只，體重為22±2g，雌雄各半.設(shè)置5個劑量組，分別為空白賦形劑組，供試藥物低劑量組，中劑量組，高劑量組和陽性對照組，按實驗1進(jìn)行脫毛及給藥，給藥1.0h后開始實驗，每鼠腹腔注射化學(xué)刺激物1％醋酸約0.2ml/只，可引起深部的、大面積而較持久的疼痛刺激，致使小鼠產(chǎn)生”扭體”反應(yīng)，如腹部內(nèi)凹(呈蜂腰狀)，軀干與后腿伸張，臀部高起等。鎮(zhèn)痛藥對此有抑制作用，可明顯減少發(fā)生”扭體”反應(yīng)的小鼠數(shù).記錄注射致痛劑20min內(nèi)各鼠扭體次數(shù)，比較組間差異。
藥物的鎮(zhèn)痛百分率＝(給藥組次數(shù)-空白對照組次數(shù))/空白對照組次數(shù)表11供試藥物對小鼠鎮(zhèn)痛試驗(化學(xué)法)(x±SD，n＝10)

與空白對照組相比，***P＜0.001.
結(jié)論1)由熱板鎮(zhèn)痛實驗結(jié)果可知，供試藥物低、中、高劑量組能夠有效提高小鼠的痛閾值，與空白對照組相比，具有非常顯著性差異，提示供試藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用；2)由化學(xué)法鎮(zhèn)痛實驗結(jié)果可知，供試藥物能夠有效抑制醋酸引起的痛疼，供試藥物低、中、高劑量對小鼠分別為40.4％，48.0％，58.3％，提示供試藥物具有明顯的鎮(zhèn)痛作用。
本發(fā)明藥物抗炎藥理作用研究一、試驗材料1、供試藥物本發(fā)明實施例所制備的貼膏片；70Kg的成年人供試藥物的使用量為2貼/天(面積為2×6.2×9.0cm2)，按體表面積換算成體重為20g的小鼠應(yīng)貼的面積為低劑量組0.4×0.7cm2，中劑量組1.2×0.7cm2，高劑量組1.2×2.1cm2，其劑量分別為成人的1、3、9倍。按體表面積換算成體重為200g的大鼠應(yīng)貼的面積為低劑量組2.0×1.0cm2，中劑量組3.0×2.0cm2，高劑量組3.0×6.0cm2，其劑量分別為成人的1、3、9倍。
2、空白賦形劑由佛山德眾藥業(yè)有限公司提供3、陽性對照藥阿司匹林腸溶片，湖南制藥廠生產(chǎn)，湘衛(wèi)藥準(zhǔn)字(1989)第001157號。70Kg的成人每天用量為1.8g，經(jīng)換算成小鼠用量為1.8g÷387.9×50＝0.23g/Kg體重，每只灌胃0.4ml。經(jīng)換算成大鼠用量為1.8g÷56×20＝0.64g/Kg體重，每只灌胃1.0ml。
4、致炎劑二甲苯，分析純，廣州化學(xué)試劑廠生產(chǎn)。
5、實驗動物NIH系小鼠，體重20±2g，由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，實驗動物合格證號99A030。實驗動物，SD大鼠，200±20g，雄性，由第一軍醫(yī)大學(xué)實驗動物中心提供，合格號99A046。
二、試驗方法及結(jié)果1、對二甲苯致小鼠耳廓腫脹的作用選取成年健康小鼠50只，體重26～30g，全為雄性。設(shè)置5個劑量組，分別為空白賦形劑組、供試藥物低劑量組、中劑量組、高劑量組和陽性對照組，每組10只小鼠。
給藥途徑用彎頭剪刀將供試藥物組各組小鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在小鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，靜養(yǎng)一天，按給藥劑量皮膚給藥?？瞻捉M貼以空白賦形劑。
實驗開始時，進(jìn)行致炎作用。將二甲苯0.05ml滴于小鼠的右耳，以左耳作為對照。各組小鼠給予致炎劑前1.5小時分別給藥，致炎劑后0.5小時后將小鼠脫頸椎處死，沿耳廓基線剪下兩耳，用直徑9mm的打孔器分別在左右兩耳同一部位打下圓耳片，稱重，求左、右耳片重量之差作為腫脹度，比較組間差異顯著性。腫脹率＝(右耳重-左耳重)/左耳重。試驗結(jié)果見表12。
表12供試藥物對小鼠二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的作用(x±SD，n＝10)

與空白對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
2、對大鼠棉球肉芽腫的影響選擇健康SD系大鼠，雄性，用彎頭剪刀將大鼠背部毛發(fā)剪去，用棉球蘸上脫毛劑(含硫化鈉8g，淀粉7g，糖4g，甘油5g，硼砂1g，加水75ml)，在豚鼠背部輕輕涂布，3分鐘后用溫水清洗脫毛局部，以紗布擦干，約5×5平方厘米，其脫毛面積占體表面積的25％左右，用30mg/kg戊巴比妥鈉麻醉后，將已稱重25mg大小一致的棉球，經(jīng)高壓滅菌，每個棉球再加普魯卡因青霉素1mg/0.1ml，50℃烘箱烤干后，于大鼠胸部正中齊上肢處豎向剪開皮膚約1～1.5cm，向兩側(cè)腋窩皮下植入棉球?？p合傷口后，隨機(jī)分別為空白賦形劑組、供試藥物低劑量組、中劑量組、高劑量組和陽性對照組，每組10只大鼠。手術(shù)當(dāng)天起，肌肉注射普魯卡因青霉素4000U/只，連續(xù)注射4天，同時開始給藥12天后，處死動物，取出棉球，剝離脂肪組織，放烘箱60℃烘干后稱重，將所得重量減去棉球重量，即為肉芽腫重量。試驗結(jié)果見表13。
表13供試藥物對大鼠棉球肉芽腫的影響(x±SD)

與空白對照組比較，△P＞0.05，**P＜0.01，***P＜0.001.
結(jié)論1)由二甲苯致小鼠耳廓腫脹模型實驗結(jié)果可知，與空白對照組相比，供試藥物低、中、高劑量組能夠明顯抑制二甲苯致小鼠耳廓腫脹，具有顯著性差異。
2)由大鼠棉球肉芽腫實驗結(jié)果可知，供試藥物中、高劑量能夠有效抑制大鼠棉肉芽腫的形成，與空白對照組相比，其抑制率分別為15.6％及18.0％，具有非常顯著性差異。上述結(jié)果均表明供試藥物具有抗炎作用。
本發(fā)明藥物組合物治療腎虛腰痛的臨床療效及其安全性試驗臨床試驗方案參照《新藥審批辦法》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制訂。由廣東省藥政管理部門指定，臨床試驗由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地負(fù)責(zé)，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中山醫(yī)科大學(xué)附屬孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院、廣州市中醫(yī)醫(yī)院三間醫(yī)院共同參加。臨床試驗于2000年2月至2000年9月進(jìn)行并完成?，F(xiàn)將411例臨床試驗結(jié)果總結(jié)如下一、合格受試對象的選擇(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)病名診斷(1)腰痛診斷標(biāo)準(zhǔn)①典型的一側(cè)或兩側(cè)腰部疼痛癥狀②可有反復(fù)發(fā)作病史③排除淋癥、水腫、腫瘤及月經(jīng)不調(diào)、妊娠等伴有的腰痛癥狀2、中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)(1)腎虛證主癥腰部酸軟，或綿綿作痛，喜揉按，遇勞則甚，臥則痛減。
次癥①膝部酸軟無力，②肌肉酸痛，③手足不溫，④小便頻數(shù)，或夜尿多(2次以上)，⑤尿后余瀝不盡，⑥遺精，⑦早泄，⑧性欲減退舌象舌質(zhì)淡或淡胖、苔薄白。
脈象細(xì)弱或沉弱。
主癥及相應(yīng)的舌脈象具備，次癥2項即可診斷。
(2)腎虛兼寒濕證①腰部酸軟，冷痛重著，得熱則減，轉(zhuǎn)側(cè)不利②遇陰雨天疼痛發(fā)作或加重，靜臥時腰痛不減甚或加重③關(guān)節(jié)屈伸不利④脈緩或弦⑤舌質(zhì)淡、苔白或白厚或白膩符合腎虛證標(biāo)準(zhǔn)并具有上述①②③項中任二項且舌脈象相符者為腎虛兼寒濕證。
3、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)慢性腰肌勞損(包括腰部肌肉、筋膜、韌帶等慢性勞累性損傷)。
①有或無急性勞損史，可反復(fù)多次發(fā)作。
②經(jīng)常腰部不適或輕度疼痛，久坐及持久彎腰或腰部活動時疼痛加重。一側(cè)或兩側(cè)腰段骶棘肌有壓痛，腰部活動度稍受限。
③X線攝片排除骨性病變。
(2)腰椎骨質(zhì)增生癥①腰部酸痛可反復(fù)發(fā)作。
②腰痛在休息后疼痛增加，稍活動后可以減輕，但活動后疼痛加重。
③X線攝片有腰椎體前沿或后沿骨質(zhì)增生征象。
(二)納入標(biāo)準(zhǔn)符合上述中醫(yī)和西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的腎虛腰痛患者(三)排除標(biāo)準(zhǔn)1、不符合上述中醫(yī)辨證、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者2、由脊髓或有神經(jīng)損傷者(如盆骨骨折者)或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、泌尿道結(jié)石、感染、腫瘤等病所引起的腰痛患者，3、孕婦或哺乳期婦女4、合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神病患者5、經(jīng)檢查證實由盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腫瘤所致的痛經(jīng)患者6、治療不合作者7、研究者認(rèn)為不宜進(jìn)行臨床試驗者二、臨床實施方案(一)試驗分組采用隨機(jī)單盲對照試驗研究方法。
按治療組與對照組病例數(shù)之比不大于3∶1進(jìn)行病例分配。治療組300例以上，對照組100例以上。臨床試驗在四間醫(yī)院同時進(jìn)行觀察，病人可為住院和門診病人。
病例分組采用簡單隨機(jī)的方法。具體的隨機(jī)化分配方法由廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥品臨床研究基地臨床研究人員通過操作Casio(fx-3600p)計算器的隨機(jī)鍵(INV，RAN)得出隨機(jī)數(shù)字，并制成隨機(jī)分配卡片，加信封密封，信封序號與卡片序號相同，送各參加試驗單位。合格病例進(jìn)入試驗時，按其進(jìn)入的先后次序，拆開號碼相同的信封，按信封內(nèi)卡片規(guī)定的分組進(jìn)行治療。
(二)對照藥的選擇特制狗皮膏，市售，由沈陽東陵藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。
(三)用法、劑量治療組本發(fā)明實施例所制備的貼膏劑(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)，外用，貼于腰部兩側(cè)腰眼穴或加貼于關(guān)元穴12小時，痛癥，貼患處。
對照組特制狗皮膏，外用，貼患處12小時。
(四)療程四周(五)、盲法實施(單盲)將本發(fā)明實施例所制備的貼膏劑(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)與特制狗皮膏換用相同的外包裝，重新貼標(biāo)簽，將其命名為補(bǔ)腎膏I號或補(bǔ)腎膏II號。
(六)、觀測指標(biāo)1、一般項目性別、年齡、病程、西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證等。
2、安全性觀測項目(1)臨床上應(yīng)密切觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀，如腹瀉、頭暈、頭痛、皮疹等。
(2)尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)(1/3受試者治療前后檢測)(3)心電圖、肝功能(GPT)、腎功能(BUN)(1/3受試者治療前后檢測)
3、療效性觀測項目(1)腰痛的部位、性質(zhì)、程度、活動情況(2)腎虛、腎虛兼寒濕證的癥狀、舌象、脈象等(3)癥狀、體征程度分級①腰痛程度分級0級無疼痛I級(輕度)腰痛偶有發(fā)作，隱隱作痛，不影響日常工作II級(中度)腰痛較重，轉(zhuǎn)側(cè)不利，活動不便或腰痛隱隱，頻頻發(fā)作，影響日常工作III級(重度)腰部劇痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)，起坐活動則痛劇，不能堅持工作，或腰痛持續(xù)在一個月以上者②肌肉酸痛程度分級0級無肌肉酸痛I級肌肉酸痛輕微，偶有發(fā)作，不影響日常工作II級肌肉酸痛明顯，經(jīng)常發(fā)作，尚可忍受，影響日常工作III級肌肉酸痛劇烈，難以忍受，有痛苦表情，嚴(yán)重影響工作休息③屈伸不利程度分級0級無屈伸不利I級活動功能輕度受限，尚能屈至功能位II級活動功能明顯受限，功能障礙在10°以內(nèi)III級活動功能嚴(yán)重受限，功能障礙在10°以上④腰部活動功能前屈0級≥90°(正常)I級70°～90°II級≤70°后仰0級≥30°(正常)
I級10°～30°II級≤10°左側(cè)屈0級≥20°(正常)I級＜20°右側(cè)屈0級≥20°(正常)I級＜20°(4)舌象舌質(zhì)淡、淡紅、紅舌苔白、薄白、白膩、薄黃(5)脈象平脈、細(xì)、弱、弦、緩、沉(6)腰部X線攝片(治療前檢查)(七)、觀察方法臨床癥狀、體征應(yīng)于治療前、治療后每周觀察、記錄1次。
尿常規(guī)、血常規(guī)、大便常規(guī)、心電圖、肝功能(GPT)、腎功能(BUN)進(jìn)行治療前后檢測。
腰部X線攝片進(jìn)行治療前檢查。
(八)、隨訪療程結(jié)束時，療效判定為臨床治愈的病人均需進(jìn)行停藥兩周隨訪，觀察遠(yuǎn)期效果。
三、療效判定標(biāo)準(zhǔn)1、臨床治愈腰痛及其體征全部消失，不影響活動和工作，隨訪二周無復(fù)發(fā)2、顯效腰痛及其體征明顯減輕，不影響工作和休息，或病情由重度轉(zhuǎn)為輕度3、有效腰痛及其體征減輕或改善，病情不穩(wěn)定，停藥后有復(fù)發(fā)4、無效
臨床癥狀和體征無明顯變化或加重四、臨床總結(jié)及統(tǒng)計學(xué)處理臨床觀察結(jié)束后所有資料匯總，輸入計算機(jī)，建立數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計處理，最后由臨床研究負(fù)責(zé)單位進(jìn)行總結(jié)，對腰腎膏治療腎虛腰痛的臨床療效及其安全性進(jìn)行客觀評價。
統(tǒng)計方法分類資料用X2檢驗，等級資料用兩樣本比較Wilcoxon秩和檢驗(校正)，兩樣本均數(shù)比較用t檢驗，自身前后比較用配對t檢驗或Wilcoxon配對秩和檢驗。
一、一般資料共有合格受試者411例，治療組311例，對照組100例；西醫(yī)診斷為慢性腰肌勞損172例，腰椎骨質(zhì)增生癥239例(X線檢查提示腰椎骨質(zhì)增生239例，未見骨質(zhì)性病變172例)；中醫(yī)辨證為腎虛證315例，腎虛兼寒濕證96例。治療組住院病人41例，對照組住院病人9例，其余均為門診病人。
二、兩組可比性檢查1、兩組年齡(歲)比較表14兩組年齡(歲)比較組 別 例數(shù)18-3031-5051-65＞65 x±s治療組 311 35 148 111 17 47.53±12.15對照組 100 13 41 43 347.74±11.88X2＝0.106 t＝0.15P＝0.745 P＝0.88兩組年齡比較，差異無顯著性意義。
2、兩組性別比較表15兩組性別比較組 別例數(shù) 男 女治療組311137174對照組10046 54X2＝0.12 P＝0.73兩組性別比較，差異無顯著性意義。
3、兩組中醫(yī)證候比較表16兩組中醫(yī)證候比較組 別例數(shù)腎虛證腎虛兼寒濕證治療組311 237 74對照組100 7822X2＝0.14 P＝0.71兩組中醫(yī)證候比較，差異無顯著性意義。
4、兩組西醫(yī)病種比較表17兩組西醫(yī)病種比較組 別例數(shù)慢性腰肌勞損 腰椎骨質(zhì)增生治療組311 132 179對照組100 4060X2＝0.19 P＝0.67兩組西醫(yī)病種比較，差異無顯著性意義。
5、兩組病程(最近發(fā)作時間)比較表18兩組病程(最近發(fā)作時間)比較(月)*組 別例數(shù) ≤1 2-12 13-24 ＞24治療組297 40 5124182對照組9719 368 34X2＝24.17P＜0.001*治療組14例，對照組3例記錄缺失兩組腰痛最近發(fā)作時間比較，差異有顯著性意義。
6、兩組治療前腰痛病情程度比較表19兩組治療前腰痛病情程度比較*組 別例數(shù) 輕度 中度 重度治療組31144 19176對照組10021 67 12秩和檢驗 u＝2.78 P＝0.0056
*腰痛程度分級0級無疼痛I級(輕度)腰痛偶有發(fā)作，隱隱作痛，不影響日常工作II級(中度)腰痛較重，轉(zhuǎn)側(cè)不利，活動不便或腰痛隱隱，頻頻發(fā)作，影響日常工作III級(重度)腰部劇痛，不能轉(zhuǎn)側(cè)，起坐活動則痛劇，不能堅持工作，或腰痛持續(xù)在一個月以上者兩組治療前腰痛病情程度比較，差異有顯著性意義。
7、兩組治療前腰痛性質(zhì)比較表20兩組治療前腰痛性質(zhì)比較得熱則 綿綿作 遇勞則 臥則痛 臥時痛組 別 酸痛 冷痛喜按揉減 痛 甚 減 不減治療組 272 99 153209 226 260 180 45對照組 8926 46 71 79 86 53 9X20.17 1.22 0.31 0.501.58 0.330.731.98P 0.68 0.27 0.58 0.480.21 0.570.390.16兩組治療前腰痛性質(zhì)比較，差異無顯著性意義。
8、兩組治療前肌肉酸痛比較表21兩組治療前肌肉酸痛比較*組 別例數(shù)0級 I級II級 III級治療組311 11100167 33對照組100 3 45 4210秩和檢驗 u＝1.786 P＝0.074*肌肉酸痛程度分級0級無肌肉酸痛I級肌肉酸痛輕微，偶有發(fā)作，不影響日常工作II級肌肉酸痛明顯，經(jīng)常發(fā)作，尚可忍受，影響日常工作III級肌肉酸痛劇烈，難以忍受，有痛苦表情，嚴(yán)重影響工作休息兩組治療前肌肉酸痛比較，差異無顯著性意義。
9、兩組治療前屈伸不利比較表22兩組治療前屈伸不利比較*組 別例數(shù) 0級 I級II級III級治療組31122 138111 40對照組1007 46 40 7秩和檢驗 u＝0.658P＝0.511*屈伸不利程度分級0級無屈伸不利I級活動功能輕度受限，尚能屈至功能位II級活動功能明顯受限，功能障礙在10°以內(nèi)III級活動功能嚴(yán)重受限，功能障礙在10°以上兩組治療前屈伸不利比較，差異無顯著性意義。
10、兩組治療前腰部活動功能比較表23兩組治療前前屈功能比較*組 別例數(shù) 0級 I級II級治療組311 45 19472對照組100 15 69 16秩和檢驗u＝1.153 P＝0.249*前屈功能分級0級≥90°(正常)I級70°～90°II級≤70°表24兩組治療前后仰功能比較*組 別例數(shù) 0級I級 II級治療組31157 199 55對照組10025 6312秩和檢驗 u＝1.79 P＝0.074
*后仰功能分級0級≥30°(正常)I級10°～30°II級≤10°表25兩組治療前左側(cè)屈功能比較*組 別例數(shù) 0級 I級治療組311156 155對照組1005248X2＝0.10 P＝0.749*左側(cè)屈功能0級≥20°(正常)I級＜20°表26兩組治療前右側(cè)屈功能比較*組 別例數(shù) 0級 I級治療組311178 133對照組1005248X2＝0.84 P＝0.36*右側(cè)屈功能0級≥20°(正常)I級＜20°兩組治療前前屈、后仰、左側(cè)屈、右側(cè)屈功能比較，差異無顯著性意義。
11、兩組治療前其它臨床癥狀比較表27兩組治療前其它臨床癥狀比較膝部酸軟尿頻、夜尿后余瀝組 別 手足不溫遺精 早泄 性欲減退無力尿多不盡治療組 25595 180 43 151762對照組 79 27 57 8 3 3 20X2(或校正) 0.45 0.46 0.022.36 0.24 0.53 0.00P 0.50 0.4990.880.124 0.62 0.47 0.99兩組治療前其它臨床癥狀比較，差異無顯著性意義。
12、兩組治療前舌象、脈象比較表28兩組治療前舌質(zhì)比較組 別例數(shù) 淡淡紅治療組311180 131對照組1006238X2＝0.53 P＝0.466兩組治療前舌質(zhì)比較，差異無顯著性意義。
表29兩組治療前舌苔比較組 別例數(shù) 白 薄白 白膩治療組31170 19546對照組10021 66 13X2＝0.38 P＝0.828兩組治療前舌苔比較，差異無顯著性意義。
表30兩組治療前脈象比較組 別例數(shù) 平細(xì)弱 沉弱數(shù)緩 弦治療組31113168 53 572對照組1007 4617 327X2(校正)＝3.39 P＝0.49兩組治療前脈象比較，差異無顯著性意義。
上述治療前可比性檢測表明，除治療組腰痛程度重于對照組、治療組病程長于對照組(將在療效分析中進(jìn)行組間療效的比較)外，兩組治療前年齡、性別、中醫(yī)證候、西醫(yī)病種、腰痛性質(zhì)、肌肉酸痛、屈伸不利、腰部活動功能、其它臨床癥狀以及舌象、脈象等比較，差異均無顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。
三、療效比較1、總療效比較表31總療效比較臨床治愈顯效有效無效組 別 例數(shù)(％)(％)(％)(％)治療組 311 51 150 88 22(16.4) (48.2) (28.3) (7.1)對照組 100 7 37 48 8(7.0) (37.0) (48.0) (8.0)秩和檢驗 u＝3.587 P＝0.00033治療組臨床治愈率為16.4％，顯效率為48.2％，有效率為28.3％，臨床治愈及顯效率為64.6％，總有效率為92.9％；對照組臨床治愈率為7.0％，顯效率為37.0％，有效率為48.0％，臨床治愈及顯效率為44.0％，總有效率為92.0％。兩組比較，差異有顯著性意義。
2、兩組不同病種療效比較表32兩組不同病種療效比較 (秩和檢驗)顯效 有效 無效組 別 例數(shù) 臨床治愈(％) u P(％) (％) (％)治療組 132 28 603771.36 0.17慢性腰肌(21.2) (45.5)(28.0)(5.3)勞損對照組 40 4 19161(10.0) (47.5)(40.0)(2.5)治療組 179 23 905115 3.53 0.0004腰椎骨質(zhì)(12.8) (50.3)(28.5)(8.4)增生癥對照組 60 3 18327(5.0) (30.0)(53.3)(11.7)
慢性腰肌勞損治療組臨床治愈率為21.2％，顯效率為45.5％，有效率為28.0％，臨床治愈及顯效率為66.7％，總有效率為94.7％；對照組臨床治愈率為10.0％，顯效率為47.5％，有效率為40.0％，臨床治愈及顯效率為57.5％，總有效率為97.5％。兩組比較，差異無顯著性意義。
腰椎骨質(zhì)增生癥治療組臨床治愈率為12.8％，顯效率為50.3％，有效率為28.5％，臨床治愈及顯效率為63.1％，總有效率為91.6％；對照組臨床治愈率為5.0％，顯效率為30.0％，有效率為53.3％，臨床治愈及顯效率為35.0％，總有效率為88.3％。兩組比較，差異有顯著性意義。
3、兩組不同中醫(yī)證候療效比較表33兩組不同中醫(yī)證候療效比較 (秩和檢驗)顯效有效無效組 別例數(shù) 臨床治愈(％) u P(％)(％)(％)治療組237 41 114 67 15 3.270.0011腎虛證 (17.3) (48.1) (28.3) (6.3)對照組78 5 29 41 3(6.4) (37.2) (52.6) (3.8)治療組74 10 36 21 7 1.570.117腎虛兼寒(13.5) (48.6) (28.4) (9.5)濕證對照組 222 8 7 5(9.1) (36.4) (31.8) (22.7)腎虛證治療組臨床治愈率為17.3％，顯效率為48.1％，有效率為28.3％，臨床治愈及顯效率為65.4％，總有效率為93.7％；對照組臨床治愈率為6.4％，顯效率為37.2％，有效率為52.6％，臨床治愈及顯效率為43.6％，總有效率為96.2％。兩組比較，差異有顯著性意義。
腎虛兼寒濕證治療組臨床治愈率為13.5％，顯效率為48.6％，有效率為28.4％，臨床治愈及顯效率為62.1％，總有效率為90.5％；對照組臨床治愈率為9.1％，顯效率為36.4％，有效率為31.8％，臨床治愈及顯效率為45.5％，總有效率為77.3％。兩組比較，差異無顯著性意義。
4、兩組不同腰痛病情程度療效比較表34兩組不同腰痛病情程度療效比較 (秩和檢驗)組 別 例數(shù)痊愈(％)顯效(％)有效(％)無效(％) u P治療組 44 17 8 10 9 0.68 0.41輕度 (38.6) (18.2) (22.7) (20.5)對照組 21 4 6 8 3(19)(28.6) (38.1) (14.3)治療組 191 25 93 66 7 3.26 0.0011中度 (13.1) (48.7) (34.6) (3.7)對照組 67 3 24 35 5(4.5) (35.8) (52.2) (7.5)治療組 76 9 49 12 6 1.41 0.162重度 (11.8) (64.5) (15.8) (7.9)對照組 12 0 7 5 0(0.0) (58.3) (41.7) (0.0)病情程度中度的治療組與對照組患者療效比較，差異有顯著性意義。病情程度輕度的治療組與對照組患者療效比較，差異無顯著性意義。病情程度重度的治療組與對照組患者療效比較，差異無顯著性意義。
5、治療后肌肉酸痛改善程度比較表35治療后肌肉酸痛改善程度比較*組 別 例數(shù) 加重 無改善改善1級改善2級 改善3級治療組 3000 271649118對照組 97 0 1656 232秩和檢驗u＝2.51 P＝0.0122*加重表示治療后較治療前加重改善1級表示治療后較治療前降低1級改善2級表示治療后較治療前降低2級改善3級表示治療后較治療前降低3級兩組治療后肌肉酸痛改善程度比較，差異有顯著性意義。
6、治療后屈伸不利改善程度比較表36治療后屈伸不利改善程度比較*組 別例數(shù) 加重 無改善改善1級改善2級 改善3級治療組289 0 341657317對照組930 1957 161秩和檢驗 u＝2.95 P＝0.0032*加重表示治療后較治療前加重改善1級表示治療后較治療前降低1級改善2級表示治療后較治療前降低2級改善3級表示治療后較治療前降低3級兩組治療后屈伸不利改善程度比較，差異有顯著性意義。
7、治療后腰部活動功能療效比較表37治療后腰部前屈功能療效比較*組 別例數(shù) 加重 無改善改善1級改善2級治療組266 0 5218034對照組850 3149 5秩和檢驗 u＝3.35 P＝0.0008*加重指治療后腰部前屈功能較治療前差；無變化指治療前腰部前屈功能＜90°；治療后仍未改善；改善1級指治療后腰部前屈功能由≤70°改善為70°-90°，或由70°-90°改善為≥90°，即恢復(fù)正常；改善2級指治療后腰部前屈功能由≤70°改善為≥90°，即恢復(fù)正常。
兩組治療后腰部前屈功能療效比較，差異有顯著性意義。
表38治療后腰部后仰功能療效比較*組 別 例數(shù)加重?zé)o改善改善1級改善2級治療組 254 0 6516623對照組 75 0 2845 2秩和檢驗u＝2.405P＝0.016
*加重指治療后腰部后仰功能較治療前差；無變化指治療前腰部后仰功能＜30°；治療后仍未改善；改善1級指治療后腰部后仰功能由≤10°改善為10°-30°，或由10°-30°改善為≥30°，即恢復(fù)正常；改善2級指治療后腰部后仰功能由≤10°改善為≥30°，即恢復(fù)正常。
兩組治療后腰部后仰功能療效比較，差異有顯著性意義。
表39治療后腰部左側(cè)屈功能療效比較*組 別例數(shù) 加重 無改善改善1級治療組155 0 44111對照組480 2226秩和檢驗u＝2.25 P＝0.024*加重指治療后腰部左側(cè)屈功能較治療前差；無變化指治療前腰部左側(cè)屈功能＜20°；治療后仍未改善；改善1級指治療后腰部左側(cè)屈功能由＜20°改善為≥20°，即恢復(fù)正常；兩組治療后腰部左側(cè)屈功能療效比較，差異有顯著性意義。
表40治療后腰部右側(cè)屈功能療效比較*組 別例數(shù) 加重?zé)o改善改善1級治療組1330 3697對照組48 0 2127秩和檢驗u＝2.13 P＝0.033*加重指治療后腰部右側(cè)屈功能較治療前差；無變化指治療前腰部右側(cè)屈功能＜20°；治療后仍未改善；改善1級指治療后腰部右側(cè)屈功能由＜20°改善為≥20°，即恢復(fù)正常；兩組治療后腰部右側(cè)屈功能療效比較，差異有顯著性意義。
8、治療后主要癥狀消失率比較表41治療后主要癥狀消失率比較(一)組 別 腰痛 肌肉酸痛屈伸不利 膝部酸軟無力 手足不溫治 原有例數(shù)311 300 289 255 95療 消失例數(shù)124 180 185 181 66組 消失率％39.8760.064.01 70.98 69.47對 原有例數(shù)100 97 937927照 消失例數(shù)39 48 465714組 消失率％39.0 49.48 49.46 72.15 51.85X20.02 3.326.23 0.04 2.89P 0.88 0.070.013 0.84 0.09表42治療后主要癥狀消失率比較(二)組 別 尿頻、夜尿多 尿后余瀝不盡 遺精 早泄 性欲減退治 原有例數(shù)180 431517 62療 消失例數(shù)111 231011 21組 消失率％61.6753.49 66.67 64.7133.87對 原有例數(shù)57 8 3 320照 消失例數(shù)31 3 3 37組 消失率％54.3937.5 100 100 35.0X20.96 精確概率法精確概率法精確概率法 0.01P 0.33 0.47 0.52 0.52 0.93兩組治療后主要癥狀消失率比較除屈伸不利，兩組比較差異有顯著性意義外，兩組治療后其它癥狀的消失率比較，差異均無顯著性意義。
9、隨訪情況比較對臨床治愈的病例停藥2周后進(jìn)行隨訪，治療組臨床治愈51例，隨訪了43例，結(jié)果療效判定為臨床痊愈39例，顯效4例，痊愈率90.7％，顯效率9.3％；治療組臨床治愈7例，隨訪了6例，療效判定均仍為臨床痊愈。
五、安全性檢測治療組治療前檢測了185例血常規(guī)，其中176例白細(xì)胞數(shù)在正常范圍，2例白細(xì)胞數(shù)低于4.0×109/L，7例白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L。
176例治療前白細(xì)胞數(shù)正常者，治療后復(fù)查了154例，有4例白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L(分別為13.3×109/L、16.9×109/L、10.1×109/L和11.2×109/L)，其余均在正常范圍；2例治療前白細(xì)胞數(shù)低于4.0×109/L者，治療后復(fù)查，均恢復(fù)正常；7例治療前白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L者，治療后復(fù)查，其中有5例白細(xì)胞數(shù)恢復(fù)正常，有2例未復(fù)查。
治療組治療前檢測了162例尿常規(guī)，其中145例為正常，17例異常(主要是白細(xì)胞、紅細(xì)胞、蛋白+～+++)。145例治療前正常者，治療后復(fù)查了124例，其中123例仍正常，1例異常(Ery25/ul)。17例治療前異常者，治療后復(fù)查了16例，12例恢復(fù)正常，4例仍異常，1例未復(fù)查。
1例治療前未檢查，治療后檢查為正常。
治療組治療前檢測了152例大便常規(guī)，151例正常，1例異常。151例治療前正常者，治療后復(fù)查了126例，均仍為正常。1例治療前異常者，治療后未復(fù)查。
治療組治療前檢測了155例肝功能(GPT)，其中147例在正常范圍，8例高于正常值。147例治療前正常者，治療后復(fù)查了128例，其中125例仍在正常范圍，3例高于正常值(GPT為57u/L、45u/L、51u/L)。8例治療前高于正常值者，治療后復(fù)查，2恢復(fù)正常，3例仍異常(44u/L、46u/L、42u/L)，3例未復(fù)查。
治療組治療前檢測了171例腎功能(BUN)，其中167例在正常范圍，4例高于正常值。167例治療前正常者，治療后復(fù)查了143例，138例在正常范圍，5例異常(7.2mmol/L、7.6mmol/L、7.3mmol/L、7.3mmol/L、7.2mmol/L)。4例治療前高于正常值者，治療后復(fù)查，恢復(fù)正常。
治療組治療前檢測了137例心電圖，其中106例為正常心電圖，31例為異常心電圖；106例治療前正常心電圖者，治療后復(fù)查了84例，82例仍為正常心電圖，2例異常(1例為竇性心動過緩，心率58次/分；1例為偶發(fā)窒性期前收縮)。31例治療前為異常心電圖者，治療后復(fù)查了14例恢復(fù)正常，12例仍為異常，5例未復(fù)查。
對照組治療前檢測了50例血常規(guī)，其中46例白細(xì)胞數(shù)在正常范圍，4例白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L。
46例治療前白細(xì)胞數(shù)正常者，治療后復(fù)查了43例，有40例仍在正常范圍，3例白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L(為10.1×109/L、13.3×109/L、16.1×109/L)。
4例治療前白細(xì)胞數(shù)超過10.0×109/L者，治療后復(fù)查均恢復(fù)正常。
對照組治療前檢測了42例尿常規(guī)，其中35例為正常，7例異常(主要是白細(xì)胞、紅細(xì)胞+～+++)。35例治療前正常者，治療后復(fù)查了32例，其中31例仍正常，1例異常(Ery150/ul)。7例治療前異常者，治療后復(fù)查，3例恢復(fù)正常，4例仍異常。
對照組治療前檢測了40例大便常規(guī)，均為正常。治療后復(fù)查了33例，均仍正常。
1例治療前未檢查，治療后檢查為正常。
對照組治療前檢測了40例肝功能(GPT)，39例在正常范圍，1例異常。治療后復(fù)查了34例，均仍在正常范圍。1例治療前異常，治療后復(fù)查仍異常(GPT為57u/L)。
對照組治療前檢測了47例腎功能(BUN)，其中46例在正常范圍，1例高于正常值。46例治療前正常者，治療后復(fù)查了41例，均仍在正常范圍。1例治療前高于正常值者，治療后未復(fù)查。
對照組治療前檢測了39例心電圖，25例為正常心電圖，14例為異常心電圖。25例治療前為正常心電圖者，治療后復(fù)查了21例，仍為正常心電圖。14例治療前為異常心電圖者，治療后復(fù)查，6例恢復(fù)正常，6例仍為異常，2例未復(fù)查。
六、不良反應(yīng)觀察治療組用藥后有10例病人不良反應(yīng)癥狀，占3.0％(10/338，包括剔除病例)1例用藥后出現(xiàn)輕度皮疹(出現(xiàn)時間未記錄)，持續(xù)2天，用息斯敏6mg口服處理后皮疹消失，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第1天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)2天，未記錄皮疹的嚴(yán)重程度，未采取處理措施，停用試驗藥2天后皮疹消失；1例用藥后第1天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)3天，采取處理措施不詳，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第2天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)1天，皮疹的嚴(yán)重程度一般，用皮炎平霜外搽處理，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第3天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)2天，未采取處理措施，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第3天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)3天，未采取處理措施，試驗中未停試驗藥。
1例用藥后第4天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)2天，用皮炎平霜外搽處理，試驗中停藥2天后皮疹消失；1例用藥后第5天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)3天，未采取處理措施，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第6天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)3天，未采取處理措施，試驗中未停試驗藥；1例用藥后第18天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)6天。用皮炎平霜外搽處理后皮疹消失，試驗中未停藥；對照組用藥后2例病人出現(xiàn)局部皮疹，占1.90％(2/105，包括剔除病例)1例用藥后第15天后出現(xiàn)局部皮疹，持續(xù)2天，未記錄皮疹的嚴(yán)重程度，未采取處理措施，試驗過程中未停藥。
1例用藥后第6天出現(xiàn)輕度皮疹，持續(xù)3天，皮炎平霜外搽處理，停藥3天后皮疹消失。
七、試驗結(jié)果本試驗共有合格受試者411例，治療組311例(慢性腰肌勞損132例，腰椎骨質(zhì)增生癥179例)，對照組100例(慢性腰肌勞損40例，腰椎骨質(zhì)增生癥60例)。治療組中醫(yī)辨證為腎虛證237例，腎虛兼寒濕證74例；對照組中醫(yī)辨證為腎虛證78例，腎虛兼寒濕證22例。治療組住院病人41例，對照組住院病人9例，其余均為門診病人。共有剔除病例32例，治療組27例，對照組5例。
治療前可比性檢測表明，除治療組腰痛程度重于對照組、治療組病程長于對照組外，兩組治療前年齡、性別、中醫(yī)證候、西醫(yī)病種、腰痛性質(zhì)、肌肉酸痛、屈伸不利、腰部活動功能、其它臨床癥狀以及舌象、脈象等比較，差異均無顯著性意義。提示影響兩組預(yù)后的主要因素具有均衡性。
總療效結(jié)果表明，治療組臨床治愈率為16.4％，顯效率為48.2％，有效率為28.3％，臨床治愈及顯效率為64.6％，總有效率為92.9％；對照組臨床治愈率為7.0％，顯效率為37.0％，有效率為48.0％，臨床治愈及顯效率為44.0％，總有效率為92.0％。兩組比較，差異有顯著性意義。提示腰腎膏治療腎虛腰痛有較好的臨床療效，優(yōu)于對照藥。
不同病種療效結(jié)果表明，治療組治療慢性腰肌勞損患者臨床治愈率為21.2％，顯效率為45.5％，有效率為28.0％，臨床治愈及顯效率為66.7％，總有效率為94.7％；對照組臨床治愈率為10.0％，顯效率為47.5％，有效率為40.0％，臨床治愈及顯效率為57.5％，總有效率為97.5％。兩組比較，差異無顯著性意義；治療組治療腰椎骨質(zhì)增生癥患者臨床治愈率為12.8％，顯效率為50.3％，有效率為28.5％，臨床治愈及顯效率為63.1％，總有效率為91.6％；對照組臨床治愈率為5.0％，顯效率為30.0％，有效率為53.3％，臨床治愈及顯效率為35.0％，總有效率為88.3％。兩組比較，差異有顯著性意義。提示本發(fā)明藥物組合物治療慢性腰肌勞損臨床療效優(yōu)于對照組，治療腰椎骨質(zhì)增生癥療效與對照組相似。
中醫(yī)證候療效表明，腎虛證治療組臨床治愈率為17.3％，顯效率為48.1％，有效率為28.3％，臨床治愈及顯效率為65.4％，總有效率為93.7％；對照組臨床治愈率為6.4％，顯效率為37.2％，有效率為52.6％，臨床治愈及顯效率為43.6％，總有效率為96.2％。兩組比較，差異有顯著性意義。腎虛兼寒濕證治療組臨床治愈率為13.5％，顯效率為48.6％，有效率為28.4％，臨床治愈及顯效率為62.1％，總有效率為90.5％；對照組臨床治愈率為9.1％，顯效率為36.4％，有效率為31.8％，臨床治愈及顯效率為45.5％，總有效率為77.3％。兩組比較，差異無顯著性意義。提示本發(fā)明藥物組合物治療腎虛證腰痛臨床療效優(yōu)于對照組，治療腎虛兼寒濕證腰痛療效與對照組相似。
不同病情程度患者療效結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物對于中度病情程度的患者療效優(yōu)于對照藥(P＜0.05)，而兩組輕度、重度患者的臨床療效比較，差異無顯著性意義。這可能與兩組輕度、重度患者病例數(shù)較少有關(guān)。
臨床癥狀、體征療效結(jié)果表明，兩組治療后患者的腰痛、肌肉酸痛、屈伸不利、腰部活動功能等臨床癥狀、體征均有明顯改善，兩組比較差異有顯著性意義，治療組優(yōu)于對照組。提示本發(fā)明藥物組合物治療腎虛證腰痛有較好的臨床療效，能明顯改善患者的臨床癥狀、體征，療效優(yōu)于對照組。
安全性檢測結(jié)果表明，治療組有3例肝功能治療前正常，治療后復(fù)查高于正常(GPT分別為45、51、57u/L)；治療組有5例腎功能治療前正常，治療后復(fù)查高于正常(BUN分別為7.2、7.2、7.3、7.3、7.6mmol/L)。均稍高于正常值范圍，在其正常值的臨界范圍，由于未能進(jìn)一步對上述患者進(jìn)行追蹤檢查，以明確與試驗藥物用藥的關(guān)系，尚難以確切判斷為試驗藥物所致。
治療組有4例、對照組有3例白細(xì)胞治療前正常，治療后復(fù)查高于正常(治療組4例白細(xì)胞數(shù)分別為10.1、11.2、13.3、16.9×109/L，對照組3例分別為10.1、13.3、16.1×109/L)；治療組1例、對照組1例尿常規(guī)治療前正常，治療后復(fù)查異常[治療組1例(Ery25/ul)，對照組1例(Ery150/ul)]。由于未能進(jìn)一步對上述患者進(jìn)行追蹤檢查，以明確與試驗藥物用藥的關(guān)系，尚難以確切判斷為試驗藥物所致。
治療組2例心電圖治療前正常，治療后復(fù)查1例為竇性心動過緩，心率58次/分；1例為偶發(fā)窒性期前收縮。這種異常改變也常見于中老年人，尚難以確切判斷為試驗藥物所致。
不良反應(yīng)觀察表明，兩組用藥后均有部分病人出現(xiàn)局部皮疹等癥狀。治療組有10例(占3.0％)，3例經(jīng)使用皮炎平霜處理后癥狀消失；2例停藥2天后癥狀消失，繼續(xù)用藥，均未停藥，未采取任何處理措施。對照組有2例(占1.90％)，1例經(jīng)使用皮炎平霜處理，停藥3天后癥狀消失；1例未停藥，未采取任何措施。
臨床療效觀察結(jié)論本試驗411例隨機(jī)單盲對照試驗結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物治療腎虛腰痛有較好的臨床療效，能明顯改善患者的臨床癥狀且療效優(yōu)于對照藥，可用于腎虛腰痛患者的臨床治療，臨床用藥安全。
權(quán)利要求
1.一種用于治療腎虛腰痛的藥物組合物，其特征在于其主要由下述重量份的原料藥組成肉蓯蓉9～87份 八角茴香9～87份熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份 淫羊藿9～87份 蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份 枸杞子9～87份車前子9～87份 小茴香9～87份 附子6～57份五味子6～57份 乳香3～30份沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份 肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份楓香脂稠膏11～103份
2.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述個組分重量份配比范圍是肉蓯蓉14～58份八角茴香14～58份 熟地黃14～58份補(bǔ)骨脂14～58份淫羊藿14～58份 蛇床子14～58份牛膝14～58份 續(xù)斷14～58份 甘草14～58份杜仲14～58份 菟絲子14～58份 枸杞子14～58份車前子14～58份小茴香14～58份 附子9～38份五味子9～38份 乳香5～20份沒藥5～20份丁香5～20份 鎖陽2～9份 樟腦10～40份冰片6～20份 薄荷油8～33份 肉桂油1～7份水楊酸甲酯16～66份楓香脂稠膏17～69份
3.按照權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述個組分重量份數(shù)為肉蓯蓉30份八角茴香30份 熟地黃30份補(bǔ)骨脂30份淫羊藿30份 蛇床子30份牛膝30份 續(xù)斷30份 甘草30份杜仲30份 菟絲子30份 枸杞子30份車前子30份小茴香30份 附子20份五味子20份乳香10份 沒藥10份丁香10份 鎖陽5份樟腦21份冰片14份 薄荷油18份 肉桂油4份水楊酸甲酯34份楓香脂稠膏36份
4.一種制備權(quán)利要求1～3任一所述藥物組合物的制備方法，包括下列步驟(1)按下述重量份稱取各組分肉蓯蓉9～87份 八角茴香9～87份熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份 淫羊藿9～87份 蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份 枸杞子9～87份車前子9～87份 小茴香9～87份 附子6～57份五味子6～57份 乳香3～30份沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份 肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份楓香脂稠膏11～103份(2)將丁香、八角茴香分別提取揮發(fā)油，所得的揮發(fā)油備用；將提取揮發(fā)油后的八角茴香及丁香殘渣與肉蓯蓉、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、蛇床子、牛膝、續(xù)斷、甘草、杜仲、菟絲子、枸杞子、車前子、小茴香、附子、五味子、乳香、沒藥、鎖陽混合，加入乙醇回流提取2小時，將提取液濃縮成稠膏。(3)將樟腦、冰片、薄荷油、肉桂油、水楊酸甲酯與步驟(2)所得的揮發(fā)油一起混合后，再與楓香脂稠膏及步驟(2)所制備的稠膏混合，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。
5.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其中原料藥還可以有2～23重量份的鹽酸苯海拉明。
6.按照權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中個原料藥的用量是肉蓯蓉14～58份八角茴香14～58份熟地黃14～58份補(bǔ)骨脂14～58份淫羊藿14～58份 蛇床子14～58份牛膝14～58份 續(xù)斷14～58份甘草14～58份杜仲14～58份 菟絲子14～58份 枸杞子14～58份車前子14～58份小茴香14～58份附子9～38份五味子9～38份 乳香5～20份 沒藥5～20份丁香5～20份 鎖陽2～9份樟腦10～40份冰片6～20份 薄荷油8～33份 肉桂油1～7份水楊酸甲酯16～66份楓香脂稠膏17～69份鹽酸苯海拉明3～15份
7.按照權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中個原料藥的用量是肉蓯蓉30份八角茴香30份 熟地黃30份補(bǔ)骨脂30份淫羊藿30份蛇床子30份牛膝30份 續(xù)斷30份 甘草30份杜仲30份 菟絲子30份枸杞子30份車前子30份小茴香30份附子20份五味子20份乳香10份 沒藥10份丁香10份 鎖陽5份 樟腦21份冰片14份 薄荷油18份肉桂油4份水楊酸甲酯34份楓香脂稠膏36份鹽酸苯海拉明8份
8.權(quán)利要求5～7任意一項所述藥物組合物的制備方法，包括下列步驟(1)按下述重量份稱取各組分肉蓯蓉9～87份 八角茴香9～87份熟地黃9～87份補(bǔ)骨脂9～87份 淫羊藿9～87份 蛇床子9～87份牛膝9～87份 續(xù)斷9～87份甘草9～87份杜仲9～87份 菟絲子9～87份 枸杞子9～87份車前子9～87份 小茴香9～87份 附子6～57份五味子6～57份 乳香3～30份沒藥6～57份丁香6～57份 鎖陽1～13份樟腦6～60份冰片4～39份 薄荷油5～50份 肉桂油1～11份水楊酸甲酯11～99份楓香脂稠膏11～103份鹽酸苯海拉明2～23份(2)將丁香、八角茴香分別提取揮發(fā)油，所得的揮發(fā)油備用；將提取揮發(fā)油后的八角茴香及丁香殘渣與肉蓯蓉、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、蛇床子、牛膝、續(xù)斷、甘草、杜仲、菟絲子、枸杞子、車前子、小茴香、附子、五味子、乳香、沒藥、鎖陽混合，加入乙醇回流提取2小時，將提取液濃縮成稠膏。(3)將樟腦、冰片、薄荷油、肉桂油、水楊酸甲酯與步驟(2)所提取得的揮發(fā)油一起混合后，再與楓香脂稠膏、鹽酸苯海拉明及步驟(2)所制備的稠膏混合，制成制劑用中間體，再經(jīng)制劑成型工藝制成制劑，即得。
9.按照權(quán)利要求1、2、3、5、6或7所述的任意一項藥物組合物，其特征在于可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制成任何一種臨床上可接受的適宜制劑。
10.按照權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物制劑為片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑、口服液、糖漿、滴丸、軟膏劑、鼻用制劑、氣霧劑或噴霧劑、膏藥、貼膏劑。
11.按照權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于所述的藥物制劑為貼膏劑。
12.權(quán)利要求1、2、3、5、6或7所述的任意一項藥物組合物在制備治療腎虛腰痛藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1、2、3、5、6或7所述的任意一項藥物組合物在制備治療尿急、尿頻藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新的用于治療腎虛腰痛的藥物組合物，該藥物組合物主要由下述組分組成肉蓯蓉、八角茴香、熟地黃、補(bǔ)骨脂、淫羊藿、蛇床子、牛膝、續(xù)斷、甘草、杜仲、菟絲子、枸杞子、車前子、小茴香、附子、五味子、乳香、沒藥、丁香、鎖陽、樟腦、冰片、薄荷油、肉桂油、水楊酸甲酯和楓香脂稠膏。本發(fā)明藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制成任何一種臨床上可接受的適宜制劑，優(yōu)選為貼膏劑(包括橡膠膏劑、巴布膏劑、貼劑)。本發(fā)明藥物組合物經(jīng)臨床療效觀察證實對于腎虛腰痛有顯著的療效，本發(fā)明還可用于治療因腎虛導(dǎo)致的尿急、尿頻及遺精、早泄、陽痿等疾病。
文檔編號A61K9/70GK1628827SQ20041007385
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者盧繼宗, 王常權(quán), 黃李康 申請人:佛山德眾藥業(yè)有限公司