專利名稱：一種治療肝炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的藥物及其制備方法，本發(fā)明特別涉及所述藥物中的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，以甲、乙、丙三型為主，戊型也呈區(qū)域發(fā)病勢態(tài)。各型肝炎病毒相互間沒有免疫力，可單獨發(fā)病，亦可重疊感染，因其臨床表現(xiàn)及病理變化相類似，同歸于病毒性肝炎。其中乙型肝炎為世界性傳染病，全球約有2.8億人攜帶乙肝表面抗原(HBsAg)，亞洲占2.2億人。我國屬高流行區(qū)，約40～60％的人群感染過乙型肝炎病毒(HBV)，HbsAg陽性率約為10％，即約有1.2億人攜帶HbsAg，其中約60％為乙型急慢性肝炎患者，愈后不佳。全國每年因肝炎死亡的人數(shù)有30萬之多，造成的直接經(jīng)濟損失可達1000億元人民幣。肝病的治療是千百萬患者及其廣大醫(yī)務(wù)工作者非常關(guān)心的問題，原因之一就是因為對肝臟病沒有特效藥物，對肝炎病毒沒有特異療法。由于難以有效控制其感染、發(fā)病、傳染、遷延不治引起的惡化，形成了急性肝炎轉(zhuǎn)慢性肝炎、再到肝纖維化即肝硬化、直至肝癌的“肝病三部曲”。不但嚴重影響國民的身體素質(zhì)，也對家庭和社會造成難以估量的人力、物力、財力損失。對此常見病、多發(fā)病中的疑難病癥，開發(fā)科技含量高的中藥現(xiàn)代制劑，有效保護人民群眾的身體健康，充分滿足臨床用藥的迫切需要，開拓中藥現(xiàn)代化、產(chǎn)業(yè)化的巨大市場，無疑具有重大的現(xiàn)實意義。
祖國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)在數(shù)千年的實踐中積累了豐富的治療肝病的驗方和中成藥。大量的臨床實踐也表明，無論是在改善癥狀、恢復(fù)肝功能，還是抑制病毒復(fù)制以及抗纖維化等方面，均具有西藥不可比擬的優(yōu)勢。根據(jù)病毒性肝炎的病因病機，中醫(yī)的基本治療則可概括為清熱化濕、涼血解毒，活血化痰、滋補肝腎，疏肝健脾、益氣養(yǎng)陰等多種治法的不同組合連用。但是，清熱、解毒、化痰、活血是治療本病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是多法連用的基礎(chǔ)。一般來講，病毒性肝炎的初期、活動期以清熱化濕、涼血解毒、活血化瘀為主，中后期、慢性期以調(diào)整臟腑功能為主，滋補肝腎，疏肝健脾，益氣養(yǎng)陰，核心是解毒、化痰、活血?？偠灾?，應(yīng)確立扶正、祛邪、調(diào)理氣血相結(jié)合的原則。這同現(xiàn)代醫(yī)學(xué)提出的保護肝細胞、抗肝炎病毒、調(diào)節(jié)機體免疫功能的治療原則有異曲同工之妙。
本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物是在醫(yī)學(xué)界熟知的清開靈注射液的基礎(chǔ)上，由原北京中醫(yī)藥大學(xué)藥劑學(xué)教授、現(xiàn)任北京繼發(fā)堂中藥研究所所長曹春林等人研制而成。
清開靈注射液是曹春林教授于1970年選題，在“溫病三寶”之一安宮牛黃丸的基礎(chǔ)上，以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，應(yīng)用現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)及有關(guān)學(xué)科的新技術(shù)，經(jīng)過數(shù)年的反復(fù)實驗摸索、研究試制，到1976年研制成功的。在近30年的臨床實踐中，廣泛用于治療各類中醫(yī)肝膽炎癥，如急性黃疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等。通過深入的臨床研究總結(jié)和病例數(shù)理統(tǒng)計，證明具有顯著確切的療效。
本發(fā)明所述的藥物是在現(xiàn)代名牌中成藥清開靈注射液(I號)的基礎(chǔ)上，側(cè)重發(fā)揮原方在治療病毒性肝炎方面的特有藥效，本著處方的藥味組成不做大改動，所含的有效成分基本相同的原則，進一步明確對證，精選藥味，優(yōu)化工藝，提高質(zhì)量，依照國家藥品監(jiān)督管理局頒布下發(fā)的《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》重新設(shè)計研制的。本發(fā)明藥物由豬膽粉、山羊角、黃芩、梔子、金銀花、板藍根六味藥組成，同原處方的藥味組成對比如下
清開靈注射液本發(fā)明所述藥物牛膽酸人工牛黃{ 豬膽粉豬膽酸水牛角 山羊角珍珠母黃 芩 黃 芩金銀花 金銀花梔 子 梔 子板藍根 板藍根清開靈注射液誕生至今已有三十年。同當年比較，今天的醫(yī)藥水平有了很大的提高，中醫(yī)藥事業(yè)有了很大的發(fā)展。按中藥現(xiàn)代制劑，尤其是按《藥品注冊管理辦法》和《中藥注射液研究的技術(shù)要求》的標準衡量，清開靈注射液〔I號〕無論在處方組成、制備工藝，還是質(zhì)量標準、毒理藥理研究等方面均有嚴重的缺陷。由于提取工藝粗糙，操作步驟繁瑣，致使部分有效成分損失較大；提純精制處理的缺乏，質(zhì)量監(jiān)控手段的落后，導(dǎo)致不良反應(yīng)時有發(fā)生；清開靈注射液的成方較為繁雜，對癥針對性不強。受限于當時的學(xué)術(shù)水平和技術(shù)能力，對所治病證的確認、所用藥味的選擇、特別是其中有效組分的判定，相對于中醫(yī)藥理論與實踐的發(fā)展，都存在明顯差距。
其次是工藝的先進性已遜。當時尚無中藥注射液研制的任何國家標準，雖然清開靈注射液對“安宮牛黃丸”原處方進行了藥物取舍、篩選分類，并依有效成分的理化性質(zhì)不同采取了分別提取的方法，但所用工藝多為水煮醇沉、醇回流、石硫法等，單味仍需反復(fù)醇沉處理以避免沉淀，這些工藝步驟不但造成人力、物力、財力的浪費，還由于質(zhì)量無法監(jiān)控，造成有效成分的損耗，直接影響藥效。
在臨床驗證行之有效的清開靈注射液的基礎(chǔ)上，針對病毒性肝炎這一我國特有的“大病種”，研制組方精練、工藝先進、質(zhì)量可控、功效顯著、成本低廉，具有較高科技含量的中藥現(xiàn)代制劑，更加發(fā)揚光大我們的優(yōu)勢，在中醫(yī)藥全面走向世界的今天，已是勢在必行。產(chǎn)品更新?lián)Q代的問題不可避免地提到議事日程上來了。因此清開靈注射液的發(fā)明人曹春林教授等研制開發(fā)其第二代產(chǎn)品，即本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物。
本發(fā)明所述的藥物是針對上述弊病，首先在組方上再三推敲，力求精益求精。在研制清開靈注射液時，以藥效等同的人工牛黃代替天然牛黃，采用皂化水解的方法，提取精致的游離膽酸入藥，不僅降低了成本，也有效去除了雜質(zhì)?！鞍矊m牛黃丸”中的牛黃是方中君藥，具有清熱解毒、鎮(zhèn)心止驚、利痰開竅的作用，確認有效成分是膽酸類。隨著臨床基礎(chǔ)研究的不斷深入，特別是大量實踐經(jīng)驗的積累和總結(jié)，證明豬膽酸成分在清熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)驚、化痰以及“活血”(改善微循環(huán))等方面的作用很好。豬膽酸的主要來源豬膽粉已被2000年版《中國藥典》正式收載為法定藥材，成本低廉，來源廣泛，極有開發(fā)利用價值，因此，本發(fā)明所述的中藥注射液的組方中以豬膽粉代替清開靈注射液中的人工牛黃。清開靈注射液作為“安宮牛黃丸”的技改產(chǎn)品，選用水牛角代替犀角、珍珠母代替珍珠，是從清心火考慮。而后的實踐表明，針對臨床應(yīng)用最廣的肝膽炎癥、肺性腦病及其他急性熱病，僅清心火是不夠的，還應(yīng)對癥選用足厥陰肝經(jīng)之藥，即羚羊角的“代用品”山羊角。同時有分析結(jié)果表明，山羊角水解物所含氨基酸同水牛角水解物基本相似，同時藥源充足，成本低廉；而珍珠母水解所得的氨基酸含量甚少，種類亦不更多，可忽略不計。因此，在本發(fā)明所述藥物的組方中以山羊角代替清開靈注射液中的水牛角和珍珠母。基于上述基礎(chǔ)研究，本發(fā)明所述藥物主推豬膽粉、山羊角為君臣藥，意在精選處方藥味，明確有效成分，加強對證治療，確保臨床療效。
本發(fā)明所述藥物優(yōu)選水針劑型，以有利治療。制備工藝則在明確有效部位、有效成分及其主要藥理作用、理化性質(zhì)的前提下，廣泛應(yīng)用近年來發(fā)展的中西醫(yī)藥新技術(shù)、生物技術(shù)、各種分配層析萃取技術(shù)，全面更新原方保留的黃芩、梔子、金銀花、板藍根的制備工藝。依據(jù)本發(fā)明藥物劑型特定要求，單味提取，分別精制。其有效地保證本藥物質(zhì)量穩(wěn)定可控，從而大大提高了其科技含量。
綜上所述，通過嚴格按照國家藥品監(jiān)督管理局《中藥注射劑研究的技術(shù)要求》的規(guī)定，有針對性地采取各項措施，曹春林教授等人創(chuàng)制出一種質(zhì)量可控、療效可靠、安全速效的中藥現(xiàn)代新制劑，努力使本發(fā)明所述藥物在組方上、各個關(guān)鍵技術(shù)環(huán)節(jié)上及療效上都高于原清開靈注射液，綜合科技含量居領(lǐng)先水平。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的首要目的在于提供一種治療肝炎的藥物，特別是其中所述的注射液。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述治療肝炎的藥物的制備方法，特別是其中所述注射液的制備方法。
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的藥物，它是由包括下述重量份數(shù)配比的原料經(jīng)分別提取精制后所得的提取物配制而成豬膽粉 20-40份山羊角 35-65份黃 芩 40-80份金銀花 30-70份梔 子 30-70份板藍根 10-30份。
本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物，其優(yōu)選的各原料的重量份數(shù)配比為豬膽粉 25-35份山羊角 45-55份黃 芩 50-70份金銀花 40-60份梔 子 40-60份板藍根 15-25份。
本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物，其最佳的各原料的重量份數(shù)配比為豬膽粉 30份 山羊角 50份黃 芩 60份 金銀花 50份梔 子 50份 板藍根 20份。
在上述本發(fā)明的治療肝炎的藥物中，其可進一步包括輔料或賦形劑，所述的輔料可為注射用水或矯味劑等，所述矯味劑可為甜菊糖甙，所述的賦形劑可為糊精、淀粉或糖粉等。
本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物，其可是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型，其中可是任何一種口服劑型或注射劑型。所述的口服劑型為口服液、顆粒劑、膠囊、滴丸或片劑等，所述的注射劑型為注射液、大輸液或粉針劑等，其中優(yōu)選為所述的注射液，其為所述各原料經(jīng)分別提取精制后所得的提取物加適量注射用水配制而成。
按照本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物，其中所述的注射液每1000毫升中含有下述物質(zhì)和其量由豬膽粉提取得到的豬去氧膽酸3.0-5.0克和鵝去氧膽酸1.0-2.0克；由山羊角和板藍根提取得到的總氨基酸5.0-10.0克；由黃芩提取得到的黃芩苷3.0-6.0克；由金銀花提取得到的綠原酸0.1-0.2克；由梔子提取得到的梔子苷0.5-1.0克。
按照本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物，其中所述的注射液每1000毫升中優(yōu)選含有下述物質(zhì)和其量由豬膽粉提取得到的豬去氧膽酸3.5克和鵝去氧膽酸1.2克；由山羊角和板藍根提取得到的總氨基酸5.7克；由黃芩提取得到的黃芩苷4.2克；由金銀花提取得到的綠原酸0.1克；由梔子提取得到的梔子苷0.9克。
本發(fā)明還涉及上述治療肝炎的藥物的制備方法，其包括如下步驟按所述重量份數(shù)配比分別取豬膽粉、山羊角、黃芩、梔子、金銀花、板藍根，然后分別對其按如下方法進行提取取豬膽粉，將其用乙醇加熱提取，提取物用水洗至中性，減壓干燥后得粗膽酸；將所得粗膽酸加適量乙醇溶解，然后用活性炭脫色，過濾，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH值至8.0-9.0，再用活性炭加熱脫色，然后將濾液濃縮至膠狀物，經(jīng)減壓干燥得結(jié)合膽酸干膏備用；將山羊角鋸斷去塞，刷洗后將其粉碎成粉末，然后用硫酸加熱水解，所得水解液用石灰乳調(diào)pH值至4.0-4.5，然后將其用水和乙醇洗滌，最終將其濃縮至80℃條件下的相對密度1.35-1.40，經(jīng)減壓干燥得干膏備用；黃芩加水煎煮，將所得煎液濃縮后用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)pH值處理，然后加乙醇溶解，過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH值至2.0，所得沉淀物用水和乙醇洗滌，再用氫氧化鈉調(diào)pH值至6.0，用活性炭處理，過濾，將濾液溶于等量乙醇中，用鹽酸調(diào)pH值至2.0，過濾后所得沉淀物用乙醇洗滌至pH值至7.0，低溫干燥得黃芩苷備用；取金銀花加水熱浸，將提取液過濾、濃縮、泠卻后加入適量乙醇，然后靜置、過濾，將濾液濃縮后向其中加入鹽酸調(diào)pH值至3.0，用正丁醇萃取，將所得萃取液中的正丁醇回收至盡后所得的殘渣加水溶解，放置后過濾，將濾液減壓濃縮并干燥得提取物干膏備用；取梔子，將其破碎后用乙醇提取，所得提取液用正丁醇萃取，將所得萃取液中的正丁醇回收至盡后所得的殘渣加水溶解，放置后過濾，將濾液濃縮成稠膏，減壓干燥后得提取物干膏備用；取板藍根加水煎煮，過濾煎煮液并將其濃縮，用乙醇處理二次，然后過濾，向濾液中加入氨水調(diào)pH值至8.5-9.0，加熱除氨至氨味消失，補加注射用水，加活性炭保溫處理，過濾，將濾液濃縮成稠膏，減壓干燥得干燥物備用；將上述各原料經(jīng)分別提取精制后得到的提取物混合，將其制成任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型。
按照本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物的制備方法，其進一步包括向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入所述輔料或賦形劑，將其制成任何一種口服劑型或注射劑型。
按照本發(fā)明所述的治療肝炎的藥物的制備方法，其中所制成的注射劑型優(yōu)選為注射液，其是向所述各原料提取精制后得到的提取物中加入適量注射用水按下述步驟配制而成將上述六味藥材經(jīng)分別提取精制得到的提取物分別加入注射用水，并加熱使其溶解，然后調(diào)pH值至6.5-6.8，保溫使其穩(wěn)定，分別過濾，將除金銀花提取物之外的其余各藥液混合，調(diào)pH值至6.8-7.2，最后加入金銀花提取物溶液，補加適量注射用水，再調(diào)pH值至6.8-7.2，然后用針用活性炭處理，經(jīng)保溫、過濾得清明藥液，終調(diào)pH值至7.0-7.5，再經(jīng)有效過濾后，將其充氮灌封、滅菌、檢驗、包裝得所述注射液。
本發(fā)明所述藥物主要用于治療肝炎，例如急性黃疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等。由于本發(fā)明藥物具有清熱利濕、涼血解毒、化痰祛瘀和醒腦開竅等作用，因此該藥物也可同時治療一些炎癥疾病，例如氣管炎、肺炎，并對非典型肺炎也有較好的治療效果。
本發(fā)明藥物對臟器損傷具有保護作用，如對肺臟、肝臟、心臟和腎臟等都具有很好的保護作用。
本發(fā)明所述藥物中各組分原料的藥材來源如下豬膽粉來源于豬科動物豬(Sus scrofa dommestica Brisson.)膽汁的干燥品。粉碎后為黃色、灰黃色粉未，氣微腥，味苦，易吸潮。本藥物所用該項原料購自河南雙匯制藥廠。
山羊角來源于?？苿游镄坌陨窖?Capra hircus L.)的角。本藥物該項原料采用內(nèi)蒙古產(chǎn)山羊角。
黃芩來源于唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalenais Georgi)的干燥根。本藥物該項原料購自山西芮城。
金銀花來源于忍冬科植物忍冬(Lonicera japonica Thunb)的干燥花蕾或帶初開的花。本藥物該項原料購自河南封丘。
梔子來源于茜草科植物梔子(Gardenia jasminoides Ellis.)的干燥成熟果實。本藥物所用該項原料購自江西省新開縣。
板藍根來源于十字花科植物菘藍(Isatis indigotica Fort.)的干燥根。本藥物所用該項原料購自河北安國。
豬膽粉經(jīng)提取精制后得到豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸及其他膽汁酸類，其中的有效成分為結(jié)合型豬去氧膽酸和鵝去氧膽酸，本方是用提取的結(jié)合型總膽酸入藥。首先，豬膽粉中的結(jié)合膽酸是人工牛黃現(xiàn)行標準的基本組分，其藥理作用強于牛膽酸，為《中國藥典》2000年版新增的法定藥材。用豬結(jié)合膽酸替代原清開靈注射液中的人工牛黃，活性成分清晰，藥理作用突出，有效劑量準確，更加符合本發(fā)明藥物選材用藥的標準。其次，有實驗證明結(jié)合膽酸藥理作用明顯強于清開靈射液中的游離膽酸。作為生物活性物質(zhì)的天然存在方式，器官刺激性小，體內(nèi)利用率高，具有顯著的優(yōu)勢。另外，豬膽粉中30％的結(jié)合膽酸是牛磺氨酸結(jié)合膽酸，牛磺氨酸可協(xié)同增加清熱，潤燥，解毒，止咳平喘的療效，已有檢測證實。結(jié)合膽酸作為天然表面活性劑，對制劑可起到增溶穩(wěn)定作用，已經(jīng)中西藥制劑學(xué)的廣泛認同。比較原清開靈注射液中人工牛黃水解提取的游離膽酸的設(shè)計，此舉可使藥材利用更加充分，生產(chǎn)工藝更為簡潔，成品質(zhì)量更有保證。
上述的豬去氧膽酸的結(jié)構(gòu)式為下式(I) 所述結(jié)合型豬去氧膽酸主要為?；撬嶝i去氧膽酸，其結(jié)構(gòu)式為下式(II)
上述的鵝去氧膽酸的結(jié)構(gòu)式為下式(III) 所述結(jié)合型鵝去氧膽酸主要為?；撬狴Z去氧膽酸，其結(jié)構(gòu)式為下式(IV) 上述的膽酸類物質(zhì)的測定的儀器與試藥為島津CS-9000型雙波長薄層掃描儀(帶FDU-3電腦顯示；DR-13數(shù)據(jù)處理)；定量毛細管Drummond Scientific Co(USA)；硅膠G薄層板(10cm×20cm，青島海洋化工廠)。
由山羊角和板藍根提取精制得到的總氨基酸，其中可具有近20種的氨基酸。
上述總氨基酸測定的儀器與試藥為UV-754分光光度計(上海第三分析儀器廠)，氨基酸標準品(上海康達氨基酸廠)。
由黃芩提取精制得到的黃芩苷的結(jié)構(gòu)式為下述式(V)
測定上述黃芩苷的儀器與試藥為島津LC-10A型高效液相色譜儀，SPD-10AVP紫外可見檢測器；TL9900色譜工作站(北京泰立)；黃芩苷對照品(中國藥品生物制品檢定所)。
由金銀花提取精制得到的綠原酸的結(jié)構(gòu)式為下式(VI) 測定上述綠原酸的儀器與試藥為島津LC-10A型高效液相色譜儀，SPD-10AVP紫外可見檢測器，TL9900色譜工作站(北京泰立化電子技術(shù)有限公司)。
由梔子提取精制得到的梔子苷的結(jié)構(gòu)式為下式(VII) 測定上述梔子苷的儀器與試藥為島津LC-10A型高效液相色譜儀，SPD-10AVP紫外可見檢測器；TL9900色譜工作站(北京泰立)；梔子苷對照品(中國藥品生物制品檢定所)。
在本發(fā)明所述的藥物中，除含有上述物質(zhì)之外，還含有其他物質(zhì)，總共含有約15種物質(zhì)，而現(xiàn)有的清開靈注射液含有的物質(zhì)達30多種之多，這說明本發(fā)明藥物已在很大程度上提高了提取精制度。
使用本發(fā)明下述實施例1中制備的注射液進行了下述的試驗研究一.全面的藥效學(xué)及毒理學(xué)試驗研究本發(fā)明注射液功能主治為清熱利濕，涼血解毒，化痰祛瘀。臨床主要用于因濕熱毒邪所致的急性病毒性肝炎，中醫(yī)征候為肝膽濕熱證、肝郁血瘀證及熱毒熾盛證。癥見發(fā)熱不退、肋痛腹?jié)q、厭食乏力，有或無黃疸，舌苔黃膩，或少苔泛津、舌紅、脈弦滑，弦數(shù)或弦細。據(jù)此，我們請中國中醫(yī)研究院西苑醫(yī)院基礎(chǔ)研究室等科研院所有針對性地設(shè)計了各項藥效學(xué)及毒理學(xué)試驗，包括急性毒性試驗、長期毒性試驗、一般藥理研究等。主要藥效學(xué)實驗包括(1)抗病毒試驗；(2)對急性肝損傷的影響；(3)對肝昏迷的治療作用；(4)利膽退黃(膽汁郁積型黃疸)作用；(5)對微循環(huán)(膽氣郁結(jié)、寒凝血淤型黃疸)的作用；(6)對內(nèi)毒素所致家兔體溫升高的作用等。其中對鴨乙肝病毒感染鴨的治療作用和在22-15細胞培養(yǎng)內(nèi)對乙肝病毒表面抗原及e抗原分泌的抑制作用等項觀察，代表了當前抗病毒性肝炎藥物臨床前研究的尖端水平。本發(fā)明藥物的毒理藥效學(xué)研究簡述如下1.急性毒性試驗利用兩種動物(大、小鼠)，兩個途徑(靜脈和腹腔注射)，進行了急性毒性試驗。結(jié)果顯示，該藥靜脈注射給藥對小鼠的LD50值為25.59g生藥/kg，腹腔給藥的LD50值為54.33g生藥/kg；給大鼠靜脈注射的最大給藥量為31.8g生藥/kg/日，給大鼠腹腔注射的最大給藥量為47.7g生藥/kg/日。
2.長期毒性試驗大鼠長期毒性試驗以5.12、2.56、1.29g生藥/kg/日(分別為小鼠靜脈LD50的1/5、1/10和1/20)的劑量給大鼠腹腔注射給藥3個月，大鼠的血常規(guī)，血清10項生化指標、心電圖以及各主要臟器系數(shù)與生理鹽水腹腔注射對照組比較均無明顯差異，均屬正常范圍；各臟器大體及顯微鏡下均未見明顯的由藥物引起的中毒型病理改變。
Beagle犬長期毒性試驗，以5.12、2.56、1.29g生藥/kg/日(分別為小鼠靜脈LD50的1/5、1/10和1/20)的劑量給犬靜脈注射給藥2個月，各組動物血液學(xué)指標、網(wǎng)織紅細胞(RET)與對照組比較未見明顯差異，臟器大體觀察未見明顯改變；鏡下觀察，未見中毒性病理改變?；謴?fù)期各給藥組大體及鏡下均未見明顯病理變化。
3.安全性試驗①刺激性試驗用健康大耳白兔進行了本發(fā)明藥物注射液對家兔股四頭肌和血管的刺激試驗，結(jié)果，肉眼和鏡下未見明顯的刺激作用。
溶血試驗在試管內(nèi)該藥沒有溶血作用，沒有紅細胞凝聚作用。
過敏性試驗用健康豚鼠和大鼠進行了主動全身過敏反應(yīng)試驗和被動皮膚過敏試驗，結(jié)果顯示，該藥劑量大于臨床制劑3倍時，對豚鼠產(chǎn)生輕度的全身過敏反應(yīng)，而對大鼠不產(chǎn)生被動皮膚過敏反應(yīng)。
4.一般藥理試驗①大劑量(5.3g生藥/kg)的本發(fā)明注射液，延長腹腔注射閾劑量戊巴比妥鈉小鼠的入睡時間(P＜0.05)，縮短睡眠時間(P＜0.05)，但對小鼠自主活動和協(xié)調(diào)運動無明顯作用。
②本發(fā)明注射液對正常麻醉犬呼吸頻率、呼吸幅度、動脈血壓和心率及心電圖的影響。實驗結(jié)果顯示，該中藥注射液給藥后，動物呼吸頻率略有加快；可明顯降低動脈血壓，減慢心率；各劑量組對犬標準II導(dǎo)心電圖無明顯影響。
5.主要藥效學(xué)試驗①對急性肝損傷的作用本發(fā)明注射液對四氯化碳、D-氨基半乳糖和硫代乙酰胺所致的小鼠急性肝損傷有保護作用，能降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶(P＜0.05)，能減輕肝細胞損傷。
②本發(fā)明注射液對實驗性氨昏迷大鼠的作用結(jié)果顯示，該藥能降低氯化銨腹腔注射引起的大鼠氨昏迷發(fā)生率(P＜0.05)，縮短昏迷時間。
③本發(fā)明注射液對實驗性黃疸大鼠的作用該藥物對異硫氰酸奈酯一次性灌胃中毒引起的大鼠黃疸有減輕作用，血清總膽紅素含量明顯降低(P＜0.05)，肝組織的病變也有所減輕。
④本發(fā)明注射液的退熱作用本發(fā)明中藥注射液對大腸桿菌內(nèi)毒素引起的家兔體溫升高有明顯的抑制作用(P＜0.05～0.01)。
由于本發(fā)明藥物在退熱、抗內(nèi)毒素致肺水腫和化學(xué)性肺損傷、多臟器功能損害及血小板下降等方面都有明顯的作用，全國防治非典指揮部科技攻關(guān)小組特別推薦其作為中西醫(yī)結(jié)合治療非典型性肺炎的基礎(chǔ)用藥，配合其他藥物進行綜合治療。非典型肺炎(SARS)是新近發(fā)現(xiàn)的嚴重呼吸道傳染性疾病，目前，病原學(xué)研究結(jié)果表明其主要為變異的冠狀病毒感染所致。臨床表現(xiàn)以發(fā)熱合并肺部感染為主，如病情不能及時控制，可導(dǎo)致肺纖維化，使患者呼吸困難，或內(nèi)毒素中毒，甚者死亡。本發(fā)明藥物的設(shè)計研制更加注重這方面綜合藥效的發(fā)揮。針對該病發(fā)病及病理特點，我們對本發(fā)明中藥注射液進行了下述有關(guān)的藥效學(xué)實驗考察1.抗SARS病毒作用本發(fā)明注射液體外抗病毒實驗CPE法測定，其對SARS-COV-P11、SARS-COV-8的預(yù)防、抑制和滅活作用治療指數(shù)(TI)分別為4、2和4。雖然與更昔洛韋相比較，其治療指數(shù)很低(更昔洛韋為256)，但是，作為中藥復(fù)方制劑，其在一定藥物濃度下亦表現(xiàn)出體外對SARS病毒的預(yù)防、抑制和滅活作用，提示該藥對SARS病毒確有一定的對抗作用；2.解熱作用本實驗采用兩種動物模型對該藥的解熱作用進行考察，結(jié)果表明其對內(nèi)毒素致家兔體溫升高有明顯的抑制作用，對病毒性肺炎家兔體溫升高也有一定的抑制作用，說明該注射液具有較好的解熱作用；3.抗內(nèi)毒素作用內(nèi)毒素中毒是導(dǎo)致非典患者死亡的主要原因之一。實驗結(jié)果表明本發(fā)明藥物可提高動物血清SOD濃度，降低MTA濃度，說明該藥對細胞損傷有較好的保護作用；病理檢查結(jié)果顯示，對內(nèi)毒素所引起的大鼠心、肝、肺、腎臟器損傷有明顯的保護和修復(fù)作用，以上實驗結(jié)果說明該藥具有較好的抗內(nèi)毒素作用；4.對病毒性肺炎的保護和治療作用本實驗采用給家兔氣管注入仙臺病毒培養(yǎng)液制造病毒性肺炎模型，結(jié)果顯示，該藥物對病毒導(dǎo)致的肺泡炎細胞浸潤，細支氣管炎細胞浸潤、紅細胞沉積，間質(zhì)炎細胞浸潤、增寬等病理損傷均有明顯的恢復(fù)作用，提示該藥對病毒性肺損傷具有較好的保護和治療作用；5.抗化學(xué)性肺損傷作用博萊霉素可導(dǎo)致肺臟炎性損傷和嚴重的肺間質(zhì)增生性損傷，本實驗采用大鼠造模，造成肺損傷模型，結(jié)果顯示該藥物對大鼠肺臟炎性浸潤及間質(zhì)纖維化等損傷均有明顯的對抗作用，提示該藥有較好的抗肺纖維化作用。
綜合以上實驗結(jié)果，本發(fā)明藥物具有一定的抗SARS病毒作用；較好的解熱作用；明顯的抗內(nèi)毒素作用；對病毒性和化學(xué)性肺損傷均具有明顯的保護和修復(fù)作用，提示該藥作為中西醫(yī)結(jié)合治療非典型肺炎的基礎(chǔ)藥物具有較好的藥效學(xué)作用基礎(chǔ)。
二.本發(fā)明注射液對內(nèi)毒素致大鼠臟器損傷的保護作用的試驗選用SD大白鼠，體重280±20克，雌雄各半，按體重均勻分為六組，分組及給藥劑量如下本發(fā)明注射液大劑量組10.7ml/kg、中劑量組50％原藥液10.7ml/kg、小劑量組25％原藥液10.7ml/kg；陽性組清開靈注射液10.7ml/kg；模型對照組生理鹽水10.7ml/kg；正常對照組動物正常飼養(yǎng)。實驗前給藥一次，均采用尾靜脈給藥，實驗當日，除正常組動物外，其余各組動物分別經(jīng)尾靜脈注入內(nèi)毒素500eu/kg(200eu/ml，2.5ml/kg)，同時給藥一次，正常對照組動物給予等量生理鹽水。實驗第二天、第三天重復(fù)給藥一次，第四天取靜脈血進行血清SOD和MDA測定，結(jié)果見表1。
表1.本發(fā)明注射液對內(nèi)毒素致大鼠臟器損傷血清SOD和MDA的影響

與正常組比較△△P＜0.01 與模型組比較**P＜0.01由表1可見，模型組和正常組動物血清SOD含量無明顯差異，而大劑量組和中劑量組動物血清SOD含量較模型組和正常組均有明顯提高，說明本發(fā)明中藥注射液對血清SOD含量有較好的促進作用；雖然各給藥組動物血清MDA含量與模型組動物比較無顯著差異，但是，均有一定不同程度的降低，說明該藥對MDA的生成有一定的抑制作用。SOD是機體清除自由基的重要活性酶，而MDA是機體細胞損傷的主要產(chǎn)物，因此，上述實驗結(jié)果顯示本發(fā)明藥物對機體損傷有較好的保護作用。
實驗第四天同時處死動物，取心、肝、脾、肺、腎、腎上腺進行病理檢查，結(jié)果見表2、3、4、5。
大鼠肺臟HE染色，鏡下觀察病理改變分級0級結(jié)構(gòu)完整，肺泡結(jié)構(gòu)正常，細支氣管上皮細胞排列整齊，向內(nèi)形成皺褶，間質(zhì)清晰，無水腫；I級偶見肺泡融合，細支氣管結(jié)構(gòu)完整，間質(zhì)有水腫，少量淋巴浸潤，高倍視野下偶見巨噬細胞；II級肺泡融合，結(jié)構(gòu)略有破壞，可見支氣管上皮層與黏膜層有分離現(xiàn)象，腔內(nèi)可見脫落上皮細胞、紅細胞及巨噬細胞，間質(zhì)水腫，肺間隔增寬；III級肺泡大片融合，腔內(nèi)大量滲出物，細支氣管結(jié)構(gòu)破壞嚴重，腔內(nèi)有大量滲出物及脫落的上皮細胞，間質(zhì)充血水腫，大量紅細胞滲出，淋巴細胞浸潤，視野內(nèi)可見巨噬細胞。
表2.本發(fā)明藥物對內(nèi)毒素致大鼠肺臟損傷的保護作用

大鼠肝臟HE染色，鏡下觀察病理改變分級0級肝小葉肝竇及肝細胞均正常。中央靜脈清晰可見，肝細胞呈多角形，核藍染圓形，圍繞中央靜脈，呈放射狀排列。肝竇清晰可見。偶見紅細胞；I級肝小葉結(jié)構(gòu)尚算完整。中央靜脈可見肝竇內(nèi)有少許紅細胞沉積，高倍鏡下偶見肝細胞水腫，呈圓形，胞漿淡染；II級肝竇及中央靜脈內(nèi)有紅細胞沉積，高倍鏡下可見肝細胞濁腫變性，散在于肝小葉內(nèi)，偶見肝細胞體積縮小，胞漿呈均勻致密的深紅色；III級肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂。肝竇受壓變窄，間質(zhì)內(nèi)及中央靜脈內(nèi)見大量紅細胞沉積，可見肝細胞點狀壞死，大量肝細胞高度腫脹，呈圓形，間質(zhì)內(nèi)可見炎細胞浸潤，偶可見再生的肝細胞。
表3.本發(fā)明藥物對內(nèi)毒素致大鼠肝臟損傷的保護作用

大鼠心臟HE染色，縱切面鏡下觀察病理改變分級0級心肌纖維走向清晰，排列整齊，心肌細胞淡染，核藍染，扁平形；I級心肌纖維排列整齊，心肌細胞略有水腫，間質(zhì)內(nèi)有少量紅細胞沉積；II級心肌纖維腫脹，排列緊密，染色淺，間質(zhì)有紅細胞沉積，高倍鏡下可見巨噬細胞；III級心肌細胞高度水腫，間質(zhì)水腫，大量紅細胞沉積，有彌漫性或局限性淋巴細胞和單核細胞浸潤。
表4.本發(fā)明藥物對內(nèi)毒素致大鼠心臟損傷的保護作用

大鼠腎臟HE染色，鏡下觀察病理改變分級0級結(jié)構(gòu)完整清晰，皮質(zhì)髓質(zhì)結(jié)構(gòu)完整，腎小球均勻分布，近曲小管管腔狹窄，不規(guī)則，遠曲小管管腔較大，內(nèi)緣光滑，毛細血管結(jié)構(gòu)清晰；I級腎單位結(jié)構(gòu)尚算完整，腎盂輕度破壞，黏膜輕度充血水腫，腎小球大小均勻，間質(zhì)有少許紅細胞沉積；II級腎盂黏膜充血水腫，遠曲小管近曲小管有少許萎縮消失，偶見腎小球體積增大，腎小管腔內(nèi)有少許蛋白滲出物；III級結(jié)構(gòu)變化嚴重。腎小球體積明顯增大，近曲小管上皮細胞高度腫脹，管腔受壓幾近消失，遠曲小管部分擴張，管腔內(nèi)有大量蛋白滲出物，部分腎小球囊壁增厚，部分腎小球纖維化，腎小管萎縮消失。間質(zhì)水腫，有大量炎細胞浸潤。
表5.本發(fā)明藥物對內(nèi)毒素致大鼠腎臟損傷的保護作用

結(jié)果說明與正常組相比，模型組動物肝臟損壞最為嚴重，鏡下可見肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝竇及中央靜脈內(nèi)有大量紅細胞沉積，可見肝細胞點狀壞死，大量肝細胞水腫變性，胞漿淡染，間質(zhì)內(nèi)可見炎細胞浸潤，偶可見再生的肝細胞，病理評級均達到III級。陽性組和大劑量組恢復(fù)較好，各有1只為II級，其余均在I級以下，陽性組有5只，大劑量組有4只完全恢復(fù)。與模型組相比，中劑量和小劑量組也有恢復(fù)，但不如大劑量組效果顯著。
模型組動物病理改變其次為肺臟和腎臟。取材時可見一半以上的動物肺臟明顯充血增大。鏡下可見肺泡明顯擴張融合，細支氣管結(jié)構(gòu)破壞嚴重，上皮層與黏膜層有分離現(xiàn)象；腔內(nèi)有大量滲出物及脫落的上皮細胞、紅細胞及巨噬細胞；間質(zhì)毛細血管擴張充血，可見大量巨噬細胞浸潤，病理分級6只為III級，6只為II級。陽性組均恢復(fù)至II級以下，給藥大劑量組效果最為顯著，分別有5只和7只恢復(fù)至I級和II級，中劑量和小劑量組也有恢復(fù)，但效果不十分明顯。
大體觀察，模型組動物腎臟有水腫增大，有的可見黃白斑點。鏡下可見腎小球大小不一，腎小管上皮細胞水腫，管內(nèi)可見大量蛋白滲出物，部分腎小球纖維化，腎小囊壁增厚，腎小管萎縮消失，部分腎小管代償性擴張，間質(zhì)毛細血管擴張充血，可見炎細胞浸潤，病理分級8只為III級，4只為II級。陽性組均恢復(fù)到0級和I級；大劑量組有5只恢復(fù)為0級，6只為I級，僅有2只為II級，與模型組相比效果顯著；中劑量和小劑量組均有一定的恢復(fù)，但效果不顯著。
與肝、肺、腎相比，模型組動物的心肌病理改變較輕，但與對照組相比，仍有顯著差異。鏡下可見心肌纖維化腫脹，排列緊密淡染，間質(zhì)水腫，毛細血管擴張充血，有淋巴細胞和單核細胞浸潤，病理評級均達II級以上；陽性組與大劑量組均恢復(fù)到I級以下；中劑量和小劑量組與模型組相比也有一定改善，但效果不顯著，分別有3只和4只病理評級仍為III級。
腎上腺和脾臟未見明顯病理改變。
上述實驗結(jié)果表明本發(fā)明中藥注射液對內(nèi)毒素導(dǎo)致大鼠主要臟器損傷有明顯的保護和恢復(fù)作用。
本發(fā)明所述藥藥是二次開發(fā)的中藥新藥，有清熱利濕，散血解毒，化痰祛瘀，醒腦開竅的作用，用于因濕熱毒邪所致的急性病毒性肝炎，中醫(yī)征候為肝膽濕熱證，肝郁血瘀證和熱毒熾盛證。本發(fā)明所述注射液臨床用藥劑量為40ml/日，20天為一個療程。
本發(fā)明所述藥物與現(xiàn)有的同類藥物清開靈注射液比較具有下述優(yōu)點本發(fā)明藥物處方組成合理，藥材來源廣泛，成本低廉，而功效更顯著；本發(fā)明藥物對于疾病的治療針對性更強，尤其是對各種肝病都顯示出較明顯的治療效果；本發(fā)明藥物的制備工藝先進，提取精制度高，經(jīng)提純精制后的藥材有效成分損失少，產(chǎn)品質(zhì)量可控，制得的藥物質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全可靠，是一種具有高科技含量的中藥現(xiàn)代制劑。
本發(fā)明所述藥物與現(xiàn)有的同類藥物清開靈注射液比較具有的優(yōu)點可通過下述對比表得到進一步的說明。
比較例4在由外徑3mm、長300mm的透過紫外線玻璃管構(gòu)成的紫外線放電管的外周面上涂布使螢光體100重量份(SrB4O7:Eu)分散在無機粘合材料500重量份(大日本涂料株式會社Ceramicron #100D透明不揮發(fā)部分20％)的螢光體分散液(PVC＝25％)，在180℃燒結(jié)30分鐘。這樣所制的紫外線放電管有厚40μm的螢光體層，涂膜狀況非常良好，長期耐久性優(yōu)異，但是波長360nm的UV光輸出只有4mW/cm2。
比較例5在由外徑3mm、長300mm的透過紫外線玻璃管構(gòu)成的紫外線放電管的外周面上涂布使螢光體100重量份(SrB4O7:Eu)分散在無機粘合材料13.8重量份(大日本涂料株式會社Ceramicron #100D透明不揮發(fā)部分20％)的螢光體分散液(PVC＝900％)，在180℃燒結(jié)30分鐘。這樣所制的紫外線放電管有厚40μm的螢光體層，波長為360nm的UV光輸出高到15mW/cm2，但是螢光體層的涂膜狀況稍差。
在表4中示出對這樣所得的無機粘合材料固體部分的螢光體的顏料容積濃度(PVC)與涂膜硬度以及紫外線強度(360nm)的關(guān)系，同時在圖4中表示把PVC與紫外線強度(360nm)的關(guān)系圖解化。
表4

具體實施例方式
實施例1按下述配比稱取原料豬膽粉 30g山羊角 50g黃 芩 60g金銀花 50g梔 子 50g板藍根 20g取豬膽粉，加5倍量95％乙醇回流1.5小時，放涼，過濾，沉淀用少量95％乙醇洗滌，過濾，合并濾洗液，回收乙醇至無醇味，濃縮液加水稀釋至藥材2～3倍量，攪拌下緩慢加入2mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.0～3.0，析出沉淀，取出，用水洗至中性，60℃減壓干燥，得粗膽酸。將粗膽酸加6倍量95％乙醇溶解，再加粗膽酸量10％的活性炭，加熱回流脫色1小時，放涼，濾過，濾液加40％NaOH溶解調(diào)pH值8.0～9.0，再加粗膽酸量10％的活性炭，加熱回流脫色1小時，放涼，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至膠狀物，80℃減壓干燥，得結(jié)合膽酸干膏備用；取山羊角，將其鋸斷去塞，刷洗晾干后用羚羊角粉碎機削成粉末，置回流器中，加8倍量4mol/L的硫酸加熱回流20小時，放涼，濾取水解液，沉淀少量水洗滌。合并濾洗液，用16％的石灰乳調(diào)pH值4.0～4.5，過濾，收集濾液，沉淀用80℃注射用水洗滌至濾液無色后，合并濾洗液，濃縮至相對密度1.05～1.10(60℃)，放涼，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達70％，靜置24小時，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.05～1.10(60℃)，加入藥液量1％活性炭，80℃保溫30分鐘，過濾。濾液放涼，攪拌下緩緩加入乙醇，使含醇量達80％，靜置24小時。過濾，濾液回收乙醇，濃縮至相對密度1.35～1.40(80℃)，80℃減壓干燥，得干膏備用；取黃芩，向其中加8、6、6倍量沸水煎煮三次，第一次2.0小時，第二、三次各1.0小時，過濾，合并煎液，濃縮至相對密度1.05～1.10(80℃)，加入2mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.0～2.0，80℃保溫1小時，靜置12小時，過濾，沉淀加8倍量水，攪拌下加40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7.0，加等量乙醇，攪拌使溶解，過濾。濾液用2mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，過濾，沉淀用乙醇洗至pH值4.0，加10倍量水，攪拌，用40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6.0，加入藥液量0.5％活性炭，充分攪拌，50℃保溫30分鐘，趁熱過濾，濾液再加等量乙醇，攪拌使溶解，過濾，濾液用2mol/l鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至2.0，60℃保溫30分鐘，靜置12小時，過濾，沉淀用乙醇洗至pH值至7.0，低溫干燥，得黃芩苷備用；取金銀花，向其中加水75℃熱浸三次，第一次15倍量水0.5小時，第二、三次各10倍量水0.5小時，合并提取液，過濾，濾液80℃以下減壓濃縮至相對密度1.10(60℃)時，放涼，攪拌下緩緩加入乙醇調(diào)含醇量達70％，靜置24小時，過濾；醇液回收乙醇，濃縮至相對密度1.10(25℃)，加稀鹽酸調(diào)pH值3.0，用兩倍量水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液；減壓回收正丁醇至盡，殘渣加藥材等倍量水溶解，0～5℃放置48小時，過濾；藥液80℃以下減壓濃縮并干燥，得提取物干膏備用；取梔子，破碎，加入6倍量75％乙醇提取三次，每次1.0小時，過濾，合并藥液，回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對密度1.02～1.04(60℃)，0～5℃放置48小時。取出，過濾，濾液以藥材2倍量體積的水飽和正丁醇分四次萃取，合并萃取液；減壓回收正丁醇至盡。殘渣加藥材等倍量水溶解，0～5℃放置48小時，取出，過濾，濾液濃縮成相對密度1.35～1.40的稠膏(80℃)，80℃減壓干燥，得提取物干膏備用；取板藍根，向其中加6倍量水煎煮二次，每次1.0小時，過濾，合并兩次濾液，濃縮至相對密度1.15～1.20(60℃)，放冷，攪拌下加入乙醇，使含醇量達70％，靜置24小時，過濾，濾液回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對密度1.1 5～1.20(60℃)，放冷。攪拌下加入乙醇使含醇量達80％，靜置24小時，過濾，濾液回收乙醇至無醇味，加水至藥材二分之一體積，攪勻，0～5℃放置48小時，過濾，濾液滴加氨水，充分攪拌，使pH值調(diào)至8.5～9.0，密閉冷藏48小時，取出，過濾，濾液水浴加熱除氨至氨味消失，補加注射用水至原體積，加1％活性炭80℃保溫30分鐘，過濾，濾液濃縮成相對密度1.35～1.40的稠膏(80℃)，80℃減壓干燥，得干燥物備用。
將上述六味藥材提取精制后得到的提取物分別加適量注射用水，水浴加熱使溶解，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)pH值6.5～6.8，保溫使穩(wěn)定，分別過濾。除金銀花提取物溶液外，其余各藥液混合，調(diào)pH值6.8～7.2，最后加入金銀花提取物溶液，補加注射用水至1000ml，再調(diào)pH值6.8～7.2，加入藥液量0.3％的針用活性炭，水浴保溫45分鐘，過濾，得澄明藥液，終調(diào)pH值7.0～7.5。依次經(jīng)過濾棒、G4濾球、0.3μm濾膜、3萬中空纖維進行有效地過濾，然后充氮灌封，滅菌，送檢，燈檢，包裝，即得所述中藥注射液。
經(jīng)測定，在上述注射液中每1000毫升含有下述物質(zhì)和其量由豬膽粉提取得到的豬去氧膽酸3.5克和鵝去氧膽酸1.2克；由山羊角和板藍根提取得到的總氨基酸5.7克；由黃芩提取得到的黃芩苷4.2克；由金銀花提取得到的綠原酸0.1克；由梔子提取得到的梔子苷0.9克。
實施例2用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將該六味藥材提取物加入適量水溶解，再加入2％的矯味劑甜菊糖甙，將其以所述注射液2-4倍濃度配制得口服液。
實施例3用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物充分干燥、粉碎、混合得混合物，向其中加入少量注射用水使其濕潤，置凍干箱中制成凍干粉未，無菌分裝得凍干粉針劑。
實施例4用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物充分干燥、粉碎、混合得混合物，向其中加入注射用生理鹽水或10％葡萄糖溶液使其溶解，過濾，無菌分裝至非PVC輸液袋中，制得大輸液。
實施例5用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物充分混合、干燥、研磨、過篩，均勻混入定比例的糊精，然后將其制成顆粒，即得顆粒劑。
實施例6用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物充分混合、干燥、研磨、過篩得細粉，裝入硬膠囊，得膠囊劑。
實施例7用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物均勻混合，加適量淀粉，壓片，得分散片劑。
實施例8用實施例1所述的相同方法提取得到所述六味藥材的提取物，將這六味藥材的提取物干燥、粉碎、混合，用PEG-6000混懸加熱，80℃下得均一混懸液，將該混懸液轉(zhuǎn)移到滴丸器內(nèi)，均勻滴入5-10℃液體石臘冷凝劑中制成滴丸。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的藥物，其特征在于它是由包括下述重量份數(shù)配比的原料經(jīng)分別提取精制后所得的提取物配制而成豬膽粉 20-40份 山羊角 35-65份黃 芩 40-80份 金銀花 30-70份梔 子 30-70份 板藍根 10-30份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療肝炎的藥物，其特征在于各原料的重量份數(shù)配比為豬膽粉 25-35份 山羊角 45-55份黃 芩 50-70份 金銀花 40-60份梔 子 40-60份 板藍根 15-25份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療肝炎的藥物，其特征在于各原料的重量份數(shù)配比為豬膽粉 30份山羊角 50份黃 芩 60份金銀花 50份梔 子 50份板藍根 20份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的治療肝炎的藥物，其特征在于所述藥物進一步包括輔料或賦形劑，所述的輔料為注射用水或矯味劑，所述的賦形劑為糊精、淀粉或糖粉。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的治療肝炎的藥物，其特征在于所述藥物是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型，所述劑型是任何一種口服劑型或注射劑型，所述的口服劑型為口服液、顆粒劑、膠囊、滴丸或片劑，所述的注射劑型為注射液、大輸液或粉針劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療肝炎的藥物，其特征在于所述的注射劑型為注射液，其是由各原料經(jīng)分別提取精制后所得的提取物加適量注射用水配制而成。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療肝炎的藥物，其特征在于在所述注射液每1000毫升中含有下述物質(zhì)和其量由豬膽粉提取得到的豬去氧膽酸3.0-5.0克和鵝去氧膽酸1.0-2.0克；由山羊角和板藍根提取得到的總氨基酸5.0-10.0克；由黃芩提取得到的黃芩苷3.0-6.0克；由金銀花提取得到的綠原酸0.1-0.2克；由梔子提取得到的梔子苷0.5-1.0克。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的治療肝炎的藥物，其特征在于在所述注射液每1000毫升中含有下述物質(zhì)和其量由豬膽粉提取得到的豬去氧膽酸3.5克和鵝去氧膽酸1.2克；由山羊角和板藍根提取得到的總氨基酸5.7克；由黃芩提取得到的黃芩苷4.2克；由金銀花提取得到的綠原酸0.1克；由梔子提取得到的梔子苷0.9克。
9.權(quán)利要求1-3之任一項所述的治療肝炎的藥物的制備方法，其包括如下步驟按重量份數(shù)配比分別取豬膽粉、山羊角、黃芩、梔子、金銀花、板藍根，然后分別對其按如下方法進行提取取豬膽粉，將其用乙醇加熱提取，提取物用水洗至中性，減壓干燥后得粗膽酸；將所得粗膽酸加適量乙醇溶解，然后用活性炭脫色，過濾，將濾液用氫氧化鈉調(diào)pH值至8.0-9.0，再用活性炭加熱脫色，然后將濾液濃縮至膠狀物，經(jīng)減壓干燥得結(jié)合膽酸干膏備用；將山羊角鋸斷去塞，刷洗后將其粉碎成粉末，然后用硫酸加熱水解，所得水解液用石灰乳調(diào)pH值至4.0-4.5，然后將其用水和乙醇洗滌，最終將其濃縮至80℃條件下的相對密度1.35-1.40，經(jīng)減壓干燥得干膏備用；黃芩加水煎煮，將所得煎液濃縮后用鹽酸和氫氧化鈉調(diào)pH值處理，然后加乙醇溶解，過濾，濾液用鹽酸調(diào)pH值至2.0，所得沉淀物用水和乙醇洗滌，再用氫氧化鈉調(diào)pH值至6.0，用活性炭處理，過濾，將濾液溶于等量乙醇中，用鹽酸調(diào)pH值至2.0，過濾后所得沉淀物用乙醇洗滌至pH值至7.0，低溫干燥得黃芩苷備用；取金銀花加水熱浸，將提取液過濾、濃縮、泠卻后加入適量乙醇，然后靜置、過濾，將濾液濃縮后向其中加入鹽酸調(diào)pH值至3.0，用正丁醇萃取，將所得萃取液中的正丁醇回收至盡后所得的殘渣加水溶解，放置后過濾，將濾液減壓濃縮并干燥得提取物干膏備用；取梔子，將其破碎后用乙醇提取，所得提取液用正丁醇萃取，將所得萃取液中的正丁醇回收至盡后所得的殘渣加水溶解，放置后過濾，將濾液濃縮成稠膏，減壓干燥后得提取物干膏備用；取板藍根加水煎煮，過濾煎煮液并將其濃縮，用乙醇處理二次，然后過濾，向濾液中加入氨水調(diào)pH值至8.5-9.0，加熱除氨至氨味消失，補加注射用水，加活性炭保溫處理，過濾，將濾液濃縮成稠膏，減壓干燥得干燥物備用；將上述六味藥材經(jīng)分別提取精制后得到的提取物混合，將其制成任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型，該方法進一步包括向所述各原料經(jīng)提取精制后得到的提取物中加入所述輔料或賦形劑，將其制成任何一種口服劑型或注射劑型。
10.權(quán)利要求9所述的治療肝炎的藥物的制備方法，其特征在于所制成的注射劑型為注射液，其是向所述各原料經(jīng)提取精制后得到的提取物中加適量注射用水按如下步驟配制而成將上述六味藥材經(jīng)分別提取精制后得到的提取物分別加入注射用水，并加熱使其溶解，然后調(diào)pH值至6.5-6.8，保溫使其穩(wěn)定，分別過濾，將除金銀花提取物之外的其余各藥液混合，調(diào)pH值至6.8-7.2，最后加入金銀花提取物溶液，補加適量注射用水，再調(diào)pH值至6.8-7.2，然后用針用活性炭處理，經(jīng)保溫、過濾得清明藥液，終調(diào)pH值至7.0-7.5，再經(jīng)有效過濾后，將其充氮灌封、滅菌、檢驗、包裝得所述注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝炎的藥物及其制備方法，特別涉及其中所述的注射液及其制備方法。該藥物由包括豬膽粉、山羊角、黃芩、梔子、金銀花、板藍根六味藥材經(jīng)分別提取精制后得到的提取物配制而成，其注射液是再向其中加入適量注射用水配制而成。該藥物可以是任何一種藥劑學(xué)上所述的劑型。其可有效治療急性黃疸型肝炎、病毒性肝炎、慢性乙型肝炎、丙型肝炎、肝硬化、肝昏迷等肝病。該藥物組方合理，制備工藝先進，藥材來源廣泛，成本低廉，制劑提取精度高，有效成分損失少，藥效顯著，質(zhì)量穩(wěn)定，使用安全可靠，是一種具有高科技含量的中藥現(xiàn)代制劑。
文檔編號A61P1/00GK1647813SQ200410073858
公開日2005年8月3日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月28日
發(fā)明者曹春林, 徐麗麗 申請人:曹春林, 徐麗麗