專利名稱：六氫－吡嗪并－吡啶并－吲哚，及其合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚，以及該化合物的合成和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
吲哚生物堿是最大的一類生物堿，目前已知有1400多種吲哚生物堿，約占生物堿總數(shù)的五分之一(郭敏.吲哚生物堿類化合物的立體選擇性合成及抗腫瘤活性的研究.北京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位研究生論文，1995)。吲哚生物堿是最富有多樣性的一類生物堿。吲哚生物堿的多樣性不僅表現(xiàn)在結(jié)構(gòu)的多樣化，而且表現(xiàn)在生理作用的廣泛性，因而是藥物研究人員多年來(lái)一直十分重視的結(jié)構(gòu)類型。吲哚生物堿的消炎、平喘、止咳、止瀉、降壓、興奮中樞神經(jīng)乃至抗癌等多種藥理作用，已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用，在植物藥中占有極其重要的地位。發(fā)明人注意這類吲哚生物堿與下式的六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚相關(guān)。
磷酸二酯酶(PDE)是一個(gè)降解胞內(nèi)第二信使c-AMP和c-GMP的酶的超家族，作為環(huán)核苷酸信號(hào)系統(tǒng)的必要調(diào)節(jié)因子，具有多種生理功能，是治療多種疾病如心衰、抑郁、哮喘、炎癥和勃起障礙(ED)的藥物的靶分子(GrahamN.Maw，C.M.N.A.，Eugene Gbekor and William A.Million.Design，Synthesis andBiological Activity of Carboline-Based Type-5 Phosphodiesterase Inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003，13，1425)。磷酸二酯酶家族有12個(gè)亞型，PDE5是其中之一，主要存在于人類海綿體中，是偉哥和其他類似藥物作用的靶分子。1990年代的一些研究表明，六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮類化合物對(duì)PDE5表現(xiàn)出優(yōu)秀的選擇性抑制活性。
皮膚過(guò)敏性疾病主要由變態(tài)反應(yīng)所致，而肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞釋放的各種化學(xué)遞質(zhì)是導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生的效應(yīng)成分，其中組胺尤為重要(赫飛，葉慶佾第二代抗組胺藥臨床應(yīng)用中的若干問(wèn)題.臨床皮膚科雜志2003，32，300)。由組胺介導(dǎo)的過(guò)敏性疾病，如過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹、花粉過(guò)敏、枯草熱、濕疹、瘙癢癥等是常見(jiàn)的多發(fā)病?？菇M胺藥已成為臨床上治療各種過(guò)敏性皮膚病的主要藥物。隨著大氣污染加劇，這類過(guò)敏性疾病的發(fā)病率還在上升。目前已經(jīng)研制了100多種抗組胺藥物，其中20多種在臨床應(yīng)用較為廣泛。第一代H1受體拮抗劑易穿過(guò)血腦屏障，有較強(qiáng)鎮(zhèn)靜和抗膽堿能作用并且半衰期短，臨床應(yīng)用受到限制，逐漸被第二代H1受體拮抗劑代替。第二代H1受體拮抗劑中樞抑制及抗膽堿能作用減弱，目前被認(rèn)為是治療I型變態(tài)反應(yīng)性疾病比較安全有效的藥物。第二代H1受體拮抗劑還用作治療哮喘的輔助藥物。不過(guò)，第二代H1受體拮抗劑還是有心臟毒性、藥物之間的相互作用及中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用等方面的缺陷。有待進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化(劉惠俠張中行.第二代H1受體拮抗劑的臨床應(yīng)用.世界臨床藥物2003，24，98；楊森張學(xué)軍.抗組胺藥物應(yīng)用進(jìn)展.中國(guó)新藥與臨床雜志2002，21，177；孫會(huì)仙編譯劉麗萍校，第二代抗組胺藥的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)藥學(xué)分冊(cè).2001，28，263)。
從1970年代以來(lái)，六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚的抗組胺、抗焦慮、精神抑制和降血壓的活性就被關(guān)注。在試圖將其發(fā)展成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥的嘗試中，通過(guò)片段組合的方式在哌嗪環(huán)的氮上引入取代基，得到了一些對(duì)組胺H1受體有較好抑制活性的六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚(Jyoti Rao，A.K.S.，RmSaxena，H K Singh，K Kar，R C Srimal.Synthesis of N-[3-Aryl(thio-/sulphono)propyl]heterocyclics as Potential CNS/CVS Agents.Indian Journal ofChemistry 1987，26B，761；Mridula Saxena，S.K.A.，G.K.Patnaik，Anil K.Saxena.Synthesis，Biological Evaluation，and Quantitative Structure-Activity RelationshipAnalysis.A New Class of Potent H1Antagonists.J.Med.Chem.1990，33，2970；Shiv K Agarwal，A.K.S.，Padam C Jain，Nitya Anand，R N Sur，R C Srimal，Bhola NDhawan.synthesis and structure activity relationship in aryloxyalkylamines.IndianJournal of Chemistry 1990，29B，80；Saxena，A.K.R.，Siya；Saxena，Mridula；Singh，Nidhi；Prathipati，and Philip；Jain，P.C.S.，H.K.；Anand，Nitya.QSAR studies insubstituted 1，2，3，4，6，7，12，12a-octa-hydropyrazino[2′，1′6，1]pyrido[3，4-b]indoles-apotent class of neuroleptics.Bioorganic & Medicinal Chemistry，2003，11，2085)。
六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚作為磷酸二酯酶抑制劑和H1受體抑制劑的潛在應(yīng)用引起了發(fā)明人的關(guān)注。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型的六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供合成新型六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚化合物的方法，以及該類化合物的應(yīng)用。本發(fā)明提供的化合物如通式I， 通式I其中，R為H、-CH3，-CH2(CH3)2、-CH2COOH、-CH2C6H5、-CH2OH、-CH2(CH2)3NH2、吲哚-3-基亞甲基。
本發(fā)明還提供了合成通式I化合物的方法，該方法包括在硫酸催化下色氨酸與甲醛反應(yīng)生成(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與SOCl2及甲醇反應(yīng)生成(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在N-羥基苯駢三氮唑(HOBt)及N，N-二環(huán)己基碳二亞氨存在下叔丁氧羰基氨基酸與(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯反應(yīng)生成N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N-叔丁氧羰基氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯環(huán)化為六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，將六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮用硼氫化鉀還原轉(zhuǎn)化為六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚。
上述反應(yīng)可以用以下過(guò)程表示
通式I的化合物可以具有抗組胺活性，可以作為抗組胺劑。
具體實(shí)施例方式
為了解釋本發(fā)明，下面給出一系列施例。這些實(shí)例完全是例證性的，它們僅用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。
通則所用氨基酸均為L(zhǎng)-構(gòu)型；試劑除注明外均為市售(化學(xué)純)；中間體各產(chǎn)物的純度以TLC確認(rèn)；核磁儀器型號(hào)VXR-300S(300MHz)或INOVA-500(500MHz)；質(zhì)譜儀器型號(hào)FAB-MS英國(guó)VG公司的ZAB-MS，EI-MS用美國(guó)Thermo Finnigan公司的Trace MS System質(zhì)譜儀測(cè)定；熔點(diǎn)測(cè)定用北京科儀電光儀器廠生產(chǎn)的XT5熱臺(tái)式顯微熔點(diǎn)儀，溫度未校正。旋光測(cè)定所用儀器為SCHMIDT+HAENSCH公司的POLARTRONIC D型微量旋光儀，樣品池長(zhǎng)5cm，體積0.7ml。化合物命名主要以CA系統(tǒng)命名法為依據(jù)，少數(shù)幾個(gè)名稱中帶咔啉的是常用名，按IUPAC系統(tǒng)命名。
中間體化合物3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸的制備攪拌下往25ml硫酸(1N)中加5g(24.5mmol)色氨酸、75ml去離子水和4ml(45.6mmol)甲醛溶液(38％)，反應(yīng)液迅速變?yōu)槌吻?，大約5分鐘后析出大量固體。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)后，滴入8ml濃氨水，調(diào)節(jié)pH為7，靜置過(guò)夜，抽濾，濾餅用少量冷水洗，抽干，乙醇/飽和氨水(1∶1，v/v)混合溶劑重結(jié)晶，得4.1g(77％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末，Mp.280-282℃；EI-MS(m/z) (c＝2.0，CH3OHHCl(1N)，1∶1，v/v)，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.99(s，1H)；7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，4.25-4.36(m，2H)，3.69(dd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，3.18(dd，J＝10.5Hz，J＝2.4Hz，1H)，2.83(ddd，J＝10.5Hz，J＝5.1Hz，J＝2.4Hz，1H)。
中間體化合物(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯的制備將50ml甲醇用冰鹽水浴冷到0℃以下，攪拌、往內(nèi)滴加10ml(145mmol)SOCl2，滴加內(nèi)溫控制于5℃以下，10分鐘滴加完，然后加入5.0g(23.1mmol)(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，撤去冰浴，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，TLC顯示(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸消失，停止反應(yīng)，減壓濃縮。殘留物用10ml甲醇稀釋，減壓濃縮。該殘留物再用10ml甲醇稀釋并減壓濃縮。殘留物用20ml水和20ml乙酸乙酯稀釋，加入NaHCO3調(diào)pH 7-8。水層用乙酸乙酯萃取(20ml×3)，合并的乙酸乙酯層用飽和氯化鈉水洗1次，無(wú)水Na2SO4干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至大約5ml時(shí)冷卻結(jié)晶，得4.9g(92％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 143-145℃，F(xiàn)AB-MS(m/z)230[M]+。
準(zhǔn)備實(shí)施例六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法2.5mmol Boc保護(hù)的保護(hù)氨基酸、350mg(2.59mmol)N-羥基苯并三氮唑和15ml無(wú)水二氯甲烷混合。得到的溶液用冰水浴冷卻、攪拌、加入600mg(2.90mmol)、5-10分鐘后反應(yīng)液出現(xiàn)混濁。往內(nèi)加入500mg(2.17mmol)(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯，攪拌30分鐘，撤去冰水浴。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?2h，TLC顯示原料點(diǎn)消失，停止反應(yīng)。濾除二環(huán)己基脲，濾液在37℃減壓濃縮至干，殘留物用乙酸乙酯溶解，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗、飽和氯化鈉水溶液洗、5％硫酸氫鉀水溶液洗。分出的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液在37℃減壓濃縮至干，得到的泡狀固體直接用于下步反應(yīng)。
上面得到的上述泡狀固體用5ml乙酸乙酯溶解、冰水浴冷卻、攪拌、往內(nèi)加入5ml氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mol/L)，撤去冰水浴，室溫?cái)嚢?。約5-10分鐘后有固體析出，1小時(shí)后TLC監(jiān)測(cè)原料斑點(diǎn)消失，減壓濃縮。殘留物用5ml乙酸乙酯稀釋，減壓濃縮。殘留物再用5ml乙酸乙酯稀釋，減壓濃縮。殘留物用25ml甲醇溶解，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后TLC為一個(gè)斑點(diǎn)、茚三酮顯色無(wú)伯胺。減壓濃縮至10ml、析出固體。過(guò)濾、得到標(biāo)題化合物，多為類白色粉末。
(12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Gly-OH得到490mg(88％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp247-249℃；EI-MS(m/z) (c＝0.34，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)748，1328，1455，1646，2986，3307；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.94(s，1H)；8.26(s，1H)；7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.36(d，J＝16.5Hz，1H)，4.22(m，2H)，4.05(d，J＝17.7Hz，1H)，3.86(d，J＝17.7Hz，1H)，3.20(m，1H)，2.88(t，J＝13.5Hz，1H)。元素分析C14H13N3O2計(jì)算值C 65.87，H 5.13，N 16.46；實(shí)測(cè)值C 65.65，H 5.01，N 16.67。
(3S，12aS)-3-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Ala-OH，從得到530mg(90％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp233-235℃，EI-MS(m/z) (c＝0.40，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)，F(xiàn)T-IR(KBr，cm-1)744，1326，1455，1678，2926，3337；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.97(s，1H)；8.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.46(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝16.8Hz，1H)，4.28(dd，J＝4.2Hz，J＝11.7Hz，1H)，4.20(d，J＝16.5Hz，1H)，4.03(m，1H)，3.26(dd，J＝4.2Hz，J＝15.0Hz，1H)，2.80(t，J＝4.8Hz，1H)，1.35(d，J＝6.9Hz，3H)。元素分析C15H15N3O2計(jì)算值C 66.90，H 5.61，N 15.60；實(shí)測(cè)值C 66.70，H 5.41，N 15.81。
(3S，12aS)-3-異丁基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Leu-OH得到600mg(89％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp228-232℃，EI-MS(m/z) (c＝0.44，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1328，1455，1669，2936，3328；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.02(s，1H)，8.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.99(t，J＝7.5Hz，1H)，5.34(d，J＝16.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝11.7Hz，J＝4.2Hz，1H)，4.20(d，J＝17.1Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.25(dd，J＝15.3Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.80(t，J＝13.5Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.55(t，J＝6.3Hz，2H)，0.87(m，6H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.35，165.43，135.87，130.03，126.26，120.99(c-10)，118.64，117.56，111.03，105.35，55.80，52.98，45.18，26.75，24.34，23.39，22.82，21.77。元素分析C18H21N3O2計(jì)算值C 69.43，H 6.80，N 13.49；實(shí)測(cè)值C 69.22，H 6.61，N 13.71。
(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Asp(OBzl)-OH得到590mg(86％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 228-232℃，EI-MS(m/z) (c＝0.44，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FTIR(KBr，cm-1)743，1331，1460，1675，2927，3340；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.04(s，1H)，8.23(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(t，J＝7.5Hz，1H)，5.38(d，J＝17.1Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.4Hz，J＝3.9Hz，1H)；4.20(d，J＝17.1Hz，1H)，4.16(d，J＝15.0Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.7Hz，J＝3.3Hz，1H )；2.97(t，J＝13.5Hz，1H)，2.51(d，J＝10.5Hz，2H)。13C-NMR(DMSO-D6，300MHz)δ＝172.44，165.97，165.05，135.96，129.84，126.35，120.86，118.55，117.53，111.03，105.70，55.61，52.35，40.64，26.43。元素分析C16H15N3O4計(jì)算值C 61.34，H 4.83，N 13.41；實(shí)測(cè)值C 61.55，H 5.01，N 13.22。
(3S，12aS)-3-芐基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Phe-OH得到660mg(88％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 142-145℃，EI-MS(m/z) (c＝0.30，CHCl3∶CH3OH，1∶1，v/v)；FTIR(KBr，cm-1)744，1328，1455，1669，2936，3328；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.81(s，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，6.89-7.28(m，9H)，5.32(d，J＝16.5Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.07(d，J＝16.8Hz，1H)，3.98(dd，J＝11.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.17(dd，J＝13.2Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.5Hz，J＝5.1Hz，1H)，2.64(dd，J＝14.7Hz，J＝3.6Hz，1H)，0.92(t，J＝12.0Hz，1H)。元素分析C21H19N3O2計(jì)算值C 73.03，H 5.54，N 12.17；實(shí)測(cè)值C 73.30，H 5.76，N 12.01。
(3S)-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸的制備1.08g(5mmol)(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸懸浮于15ml DMF中，室溫?cái)嚢?0分鐘，待溶液中懸浮顆粒大小均勻后，加入1.0ml三乙胺和1.62g(7.5mmol)(Boc)2O。室溫?cái)嚢?4h，升溫至35℃，補(bǔ)加三乙胺保持pH 8.0以上，攪拌48h后反應(yīng)液澄清。吹去DMF、加入10ml檸檬酸水溶液(20％)，用乙酸乙酯萃取(10ml×4)、有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾、濾液37℃減壓濃縮至干、殘留物用CHCl3重結(jié)晶、得1.19g(75％)標(biāo)題化合物，為白色粉末。Mp167-170℃，TOF-MS(m/z)317[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.77(s，1H)，10.87(s，1H)，7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，5.08(m，1H)，4.52(m，2H)，3.29(m，2H)，1.46(s，9H)。
(3S，12aS)-3-羥甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2，1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備15ml無(wú)水二氯甲烷中加入790mg(2.5mmol)(3S)-2-叔丁氧羰基-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸和350mg(2.59mmol)N-羥基苯并三氮唑。反應(yīng)液用冰水浴冷卻，攪拌，加入600mg(2.90mmol)DCC，5-10分鐘后反應(yīng)液出現(xiàn)混濁。加入404mg(2.6mmol)Ser-OMe.HCl，用適量N-甲基-嗎啡啉調(diào)pH 8-9，攪拌30分鐘，撤去冰水浴，室溫?cái)嚢?2h，TLC顯示原料點(diǎn)消失、停止反應(yīng)。濾除DCU、濾液在37℃減壓濃縮至干、殘留物用乙酸乙酯溶解。溶液依次用飽和碳酸氫鈉水溶液洗、飽和氯化鈉水溶液洗、5％硫酸氫鉀水溶液洗。分出的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥、過(guò)濾，濾液在37℃減壓濃縮至干，泡狀固體直接用于下一步反應(yīng)。
上述泡狀固體用5ml乙酸乙酯溶解、冰水浴冷卻、攪拌、往內(nèi)加入5ml氯化氫的乙酸乙酯溶液(5mol/L)，撤去冰水浴，室溫?cái)嚢琛＜s5-10分鐘后有固體析出，1小時(shí)后TLC監(jiān)測(cè)原料斑點(diǎn)消失，減壓濃縮。殘留物用5ml乙酸乙酯稀釋，減壓濃縮。殘留物再用5ml乙酸乙酯稀釋，減壓濃縮。殘留物用25ml甲醇溶解，加入2ml三乙胺，室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后TLC為一個(gè)斑點(diǎn)、茚三酮顯色無(wú)伯胺。減壓濃縮至10ml、析出固體。過(guò)濾、得到420mg(84％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 264-267℃，EI-MS(m/z) (c＝0.27，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1334，1463，1642，1683，2926，3344；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.92(s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.32(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，5.42(d，J＝16.5Hz，1H)，5.23(t，J＝4.8Hz，1H)，4.25(dd，J＝11.4Hz，J＝4.2Hz，1H)，4.15(d，J＝16.5Hz，1H)，3.94(s，1H)，3.74(m，1H)，3.50(m，1H)，3.17(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.98(t，J＝13.5Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.88，163.82，135.86，129.77，126.33，120.86，118.56，117.46，110.96，105.82，62.66，57.37，55.82，27.00。元素分析C15H15N3O3計(jì)算值C 63.15，H 5.30，N 14.73；實(shí)測(cè)值C 63.48，H 5.52，N 14.54。
(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-(Boc)Lys-OH得到610mg(86％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 116-118℃，EI-MS(m/z) (c＝0.42，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)745，1336，1463，1683，2936，3324；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.12(s，1H)；8.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(t，1H，J＝7.5Hz，1H)，5.36(d.J＝16.5Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.7Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.20(d，J＝16.8Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.26(dd，J＝13.2Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.5Hz，J＝5.1Hz，1H)；1.8～2.0(m，4H)，1.26(m，2H)，0.98(m，2H)。元素分析C18H22N4O2計(jì)算值C 66.24，H 6.79，N 17.17；實(shí)測(cè)值C 66.01，H 6.58，N 17.41。
(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Trp-OH得到750mg(90％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp176-180℃，EI-MS(m/z) (c＝0.34，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)746，1338，1465，1683，2938，3329；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.76(s，2H)；8.43(d，1H，J＝1.8Hz，1H)，6.85-7.52(m，9H)，5.27(d，J＝16.2Hz，1H)，4.31(d，J＝2.4Hz，1H)；4.05(d，J＝16.5Hz，1H)，3.95(dd，J＝12.0Hz，J＝4.5Hz，1H)，3.28(dd，J＝14.1Hz，J＝3.6，Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.1Hz，J＝4.2Hz，1H)，2.60(dd，J＝15.0Hz，J＝3.6Hz，1H)，1.03(t，J＝13.5Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝165.65，164.64，135.80，135.71，129.11，127.62，126.19，124.00，120.58，118.45，118.36，118.10，117.25，110.81，108.02，105.42，79.06，55.77，55.36，30.17，25.6。元素分析C23H20N4O2計(jì)算值C 71.86，H 5.24，N 14.57；實(shí)測(cè)值C 72.04，H 5.56，N 14.33。
(3S，12aS)-3-對(duì)羥基芐基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Tyr-OH得到700mg(89％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 273-276℃，EI-MS(m/z) (c＝0.28，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1337，1465，1663，2946，3314；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.83(s，1H)，9.12(s，1H)，8.41(s，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(t，1H，J＝7.5Hz，1H)，6.94(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝16.5Hz，1H)，4.29(s，1H)，4.09(d，J＝16.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝11.7Hz，J＝3.9Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.5Hz，J＝3.3Hz，1H)，2.76(m，2H)，1.20(t，J＝13.2Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝166.03，164.15，156.33，156.30，135.90，130.97，129.24，126.31，125.43，120.85，118.61，117.50，114.80，111.01，105.74，55.70，55.44，38.68，25.80。元素分析C21H19N3O3計(jì)算值C 69.79，H 5.30，N 11.69；實(shí)測(cè)值C 70.01，H 5.54，N11.47。
(3S，12aS)-3-(3-丙酰胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的制備按六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮的制備通法，從Boc-Glu-OH得到610mg(86％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp258-262℃，EI-MS(m/z) (c＝0.35，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1336，1473，1681，2926，3321；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝12.14(br，1H)，10.98(s，1H)，8.52(d，J＝1.8Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，5.33(d，J＝17.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝12.3Hz，J＝4.5Hz，1H)，4.19(d，J＝16.8Hz，1H)，4.05(br，1H)，3.26(dd，J＝15.6Hz，J＝3.6Hz，1H)，2.80(t，J＝13.5Hz，1H)，2.27(m，2H)，1.94(m，2H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝173.58，166.33，164.73，135.93，129.88，126.25，121.00，118.67，117.59，111.04，105.33，55.69，53.68，30.59，29.20，26.96。元素分析C17H18N4O3計(jì)算值C 62.57，H 5.56，N 17.17；實(shí)測(cè)值C62.34，H 5.37，N 17.00。
實(shí)施例1六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚的制備通法往15ml四氫呋喃中加847mg(15.69mmol)硼氫化鉀和1066mg(7.84mmol)無(wú)水氯化鋅，室溫?cái)嚢?-2小時(shí)，加入1.96mmol前面得到的六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，氬氣保護(hù)后緩慢升溫，1小時(shí)后升到內(nèi)溫95℃。反應(yīng)混合物于95℃攪拌8-12小時(shí)、TLC監(jiān)測(cè)原料斑點(diǎn)消失，加入適量酸水破壞過(guò)量的硼氫化鉀，減壓濃縮，殘余物經(jīng)減壓硅膠柱層析，得到的粗產(chǎn)物再經(jīng)常壓硅膠柱層析得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例2(12aS)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(12aS)-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到180mg(40％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp196-198℃，EI-MS(m/z) (c＝1.04，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)742，1333，1464，1642，2926，3389；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝7.83(s，1H)，7.42(d，H-8，J＝7.5Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00～7.14(m，2H)，3.90(d，J＝14.7Hz，1H)，3.70(d，J＝14.7Hz，1H)，3.22(d，J＝12.3Hz，1H)，2.40-3.20(m，8H)。元素分析C14H17N3計(jì)算值C 73.98，H 7.54，N 18.49；實(shí)測(cè)值C 73.77，H 7.35，N 18.61。
實(shí)施例3(3S，12aS)-3-甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到210mg(45％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 194-197℃，EI-MS(m/z) (c＝1.09，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)743，1336，1454，1662，2926，3399；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.69(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H)，3.81-3.90(m，3H)，3.62(d，J＝16.2Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，2.3-2.5(m，2H)，1.03(d，J＝6.6Hz，1H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.91，135.75，131.54，131.39，126.98，120.26，118.19，117.26，110.87，105.38，56.55，53.82，51.43，49.22，47.66，20.85，18.30。元素分析C15H19N3計(jì)算值C 74.65，H 7.94，N 17.41；實(shí)測(cè)值C 74.44，H 7.72，N 17.65。
實(shí)施例4(3S，12aS)-3-異丁基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-異丁基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到240mg(43％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 171-174℃，EI-MS(m/z) (c＝1.13，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)743，1346，1454，1672，2927，3403；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.36(s，1H)，7.31(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86-7.01(m，2H)，3.78-3.96(m，3H)，3.61(d，J＝16.2Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，2.0-2.5(m，3H)，1.33(m，2H)，0.82(d，J＝6.6Hz，6H)。元素分析C18H25N3計(jì)算值C 76.28，H 8.89，N 14.83；實(shí)測(cè)值C 76.48，H 9.02，N 14.60。
實(shí)施例5(3S，12aS)-3-羧甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-羧甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮-3-乙酸得到205mg(37％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 268-271℃，EI-MS(m/z) (c＝0.96，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)743，1356，1456，1672，2927，3406；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝11.21(s，1H)，10.75(s，1H)，7.53(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.08(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(t，J＝7.5Hz，1H)，4.54(br，1H)，3.4-3.7(m，4H)，2.6-3.0(m，8H)。元素分析C16H19N3O2計(jì)算值C 67.35，H 6.71，N 14.73；實(shí)測(cè)值C 67.57，H 6.93，N 14.55。
實(shí)施例6(3S，12aS)-3-芐基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-芐基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到285mg(46％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 206-208℃，F(xiàn)AB-MS(m/z) (c＝1.08，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)743，1336，1454，1662，2926，3399；1H-NMR(DMSo-d6，300MHz)δ＝8.20(s，1H)，7.02-7.56(m，9H)，3.94(d，J＝14.7Hz，1H)，3.56(m，2H)，2.78-3.46(m，10H)。元素分析C21H23N3計(jì)算值C79.46，H 7.30，N 13.24；實(shí)測(cè)值C 79.67，H 7.55，N 13.07。
實(shí)施例7(3S，12aS)-3-羥甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-羥甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到190mg(38％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 220-223℃，EI-MS(m/z) (c＝1.32，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1339，1454，1668，2926，3402；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.75(S，1H)，7.32(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，6.90-7.01(m，2H)，4.54(br，2H)，3.4-3.7(m，4H)，2.6-3.0(m，8H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.87，131.48，126.76，120.33，118.25，117.28，110.91，105.09，60.55，54.98，54.54，52.39，51.53，46.75，22.37。元素分析C15H19N3O計(jì)算值C 70.01，H 7.44，N 16.33；實(shí)測(cè)值C 70.24，H 7.63，N 16.11。
實(shí)施例8(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-(4-丁胺基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到215mg(37％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 290℃(鹽酸鹽)，EI-MS(m/z) (c＝0.35，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)744，1336，1454，1666，2926，3398；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝10.66(s，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(t，J＝7.5Hz，1H)，6.93(t，J＝7.5Hz，1H)，3.80(d，J＝16.0Hz，1H)，3.63(d，J＝16.0Hz，1H)，2.35-3.0(m，8H)，1.2-1.5(m，7H)。13C-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝135.86，131.61，126.95，120.18，118.12，117.21，110.81，105.46，62.73，55.76，55.66，53.58，51.63，48.03，40.93，32.11，23.08，21.15。元素分析C18H26N4計(jì)算值C 72.44，H 8.78，N 18.77；實(shí)測(cè)值C 72.21，H 8.56，N 18.96。
實(shí)施例9(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-1，2，3，4，6，7，12，12a-八氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚的制備按實(shí)施例1的通法，從(3S，12aS)-3-吲哚基甲基-2，3，6，7，12，12a-六氫-吡嗪并[1’，2’1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮得到330mg(47％)標(biāo)題化合物，為類白色粉末。Mp 170-173℃，F(xiàn)AB-MS(m/z) (c＝0.98，CHCl3CH3OH，1∶1，v/v)；FT-IR(KBr，cm-1)745，1336，1456，1665，2926，3398；1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ＝8.20(s，1H)，7.89(s，1H)，7.04-7.58(m，9H)，3.96(d，J＝14.7Hz，1H)，3.55(m，2H)，2.80-3.43(m，10H)。元素分析C23H24N4計(jì)算值C 77.50，H 6.79，N 15.72；實(shí)測(cè)值C 77.72，H 6.98，N 15.53。
實(shí)施例10采用離體豚鼠回腸模型評(píng)價(jià)本發(fā)明藥物的抗組胺活性200-250g豚鼠，雌雄不限，猛擊頭部將豚鼠處死，迅速打開(kāi)腹腔，取出靠近回盲竇的部分回腸，放入盛有臺(tái)氏液的培養(yǎng)皿內(nèi)，用剪刀分成1.5-2.0cm小段，用臺(tái)氏液輕輕洗去腸段的內(nèi)容物，取其中的兩段固定在鐵架上并整體浸入麥?zhǔn)显〔壑?一端固定，另一端連在張力換能器上)，其余腸段放入盛有預(yù)先用氧氣飽和的臺(tái)氏液的三角瓶?jī)?nèi)，4℃保存(24小時(shí)內(nèi))備用。麥?zhǔn)显〔壑屑尤?5ml臺(tái)氏液，以適當(dāng)?shù)乃俣?每分鐘鼓40次泡)通入含5體積％CO2的氧氣，恒溫水浴水溫控制在38℃±0.5℃，腸段加0.5-1克的預(yù)張力，溫育0.3-1小時(shí)后測(cè)定。開(kāi)動(dòng)記錄儀，麥?zhǔn)显〔壑屑尤?5ul空白溶劑或待測(cè)樣品溶液(若待測(cè)樣品溶于乙醇，則使用其乙醇溶液；若待測(cè)樣品不溶于乙醇，則使用其乙醇與二甲基亞砜5∶1混合溶劑的溶液)，保溫2-5分鐘后加入(3.5*10-4g/ml)1.5ul組胺水溶液(終濃度3.5*10-8g/ml)，記錄曲線達(dá)到最高后停止記錄。用恒溫臺(tái)氏液清洗腸段三次(15ml*3)，開(kāi)動(dòng)記錄儀，待基線穩(wěn)定后重復(fù)上述實(shí)驗(yàn)。間隔測(cè)定空白溶劑和待測(cè)樣品作用下的回腸張力，以相鄰兩次測(cè)定的空白溶劑作用下的回腸張力的平均值(記為100％)為基準(zhǔn)待測(cè)樣品作用下的回腸張力的百分?jǐn)?shù)，測(cè)定六個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)，計(jì)算平均張力百分?jǐn)?shù)A，則1-A即為該樣品在該濃度下的抑制率I，用SPSS軟件統(tǒng)計(jì)，結(jié)果列入表1。
表1.本發(fā)明的化合物的抗組胺活性化合物終濃度(1×10-5mol/l)抑制率，％實(shí)施例2 2.35 12.1±16.3a實(shí)施例3 1.38 12.7±6.4b實(shí)施例4 2.83 57.8±5.4b實(shí)施例5 1.87 0.4±17.0實(shí)施例6 0.631 18.3±9.6b實(shí)施例7 1.82 5.3±6.8實(shí)施例8 1.34 11.0±4.9b實(shí)施例9 1.31 -3.5±10.2n＝6，與理論值0比，a)p＜0.05，b＝p＜0.01
表2.本發(fā)明實(shí)施例19和實(shí)施例21的化合物在不同濃度下的抗組胺活性

n＝6，各劑量組顯示明顯活性差異
權(quán)利要求
1.如通式I的化合物，其中，R為H、-CH3、-CH2(CH3)2、-CH2COOH、 通式I-CH2C6H5、-CH2OH、-CH2(CH2)3NH2、吲哚-3-基亞甲基。
2.合成通式I化合物的方法，通式I的定義如上所述，該方法包括在硫酸催化下色氨酸與甲醛反應(yīng)生成(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸，(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸與SOCl2及甲醇反應(yīng)生成(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在N-羥基苯并三氮唑及DCC存在下Boc-氨基酸與(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯反應(yīng)生成N-Boc-氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯，在HCl/乙酸乙酯溶液中N-Boc-氨基酰-(3S)-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-3-羧酸甲酯環(huán)化為六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚二酮，二酮用硼氫化鉀還原為六氫-吡嗪并-吡啶并-吲哚。
3.通式I的化合物在制備用于抗組胺的藥物中的應(yīng)用，通式I的定義如上所述。
4.通式I的化合物與藥劑學(xué)上可接受的載體組成的組合物在制備用于抗組胺的藥物中的應(yīng)用，通式I的定義如上所述。
全文摘要
如通式I化合物，其中，R為H、－CH
文檔編號(hào)A61P37/00GK1743328SQ20041007420
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 王超, 吳國(guó)鋒 申請(qǐng)人:首都醫(yī)科大學(xué)