專利名稱：TGF－β和生長因子在治療和預(yù)防腸粘膜疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)的組合物和含有合成代謝生長因子(AGF)，尤其是胰島素樣生長因子1(IGF-1)的組合物在預(yù)防或治療腸粘膜功能障礙或腸粘膜疾病中的用途。本發(fā)明還涉及同樣可以用于這種治療的，含有TGF-β和特定纖維和/或免疫球蛋白和/或鈣的組合物，尤其是其可以與IGF-1組合用于該治療。含有TGF-β的組合物在期望抑制細(xì)胞增殖和刺激細(xì)胞分化的時(shí)段內(nèi)給予。給予含有IGF-1的組合物以修復(fù)腸上皮細(xì)胞。
背景技術(shù)：
TGF-β是在所有哺乳動(dòng)物組織中發(fā)現(xiàn)的多功能蛋白。目前已知五種形式的TGF-β，β1至β5。它與組織發(fā)育、分化和生長以及免疫系統(tǒng)功能控制和癌發(fā)生有關(guān)?？梢詮奶烊粊碓?例如血小板)、哺乳動(dòng)物乳或初乳中分離TGF-β，或者可以由重組細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β。
IGF-1是一種小蛋白質(zhì)(分子量約7800)，它在骨代謝中起重要作用。已證明它刺激培養(yǎng)物中的細(xì)胞生長。動(dòng)物在垂體缺乏、正常和分解代謝狀態(tài)下的生長也得到刺激。腎功能也得到改善。已經(jīng)使用重組DNA技術(shù)、固相肽合成生產(chǎn)之，并從血漿或從人乳或牛乳中分離之。
TGF-β及其用途在例如EP 852913中有所描述。該文獻(xiàn)涉及腸內(nèi)營養(yǎng)制劑，它含有富TGF-β2酪蛋白、脂質(zhì)源如中鏈或長鏈甘油三酯或多不飽和脂肪酸和碳水化合物源，即麥芽糖糊精、玉米淀粉或蔗糖。該組合物用于治療或預(yù)防胃腸道炎癥，如局限性回腸炎。
EP 462398描述了用于治療腫瘤疾病的TGF-β1和多不飽和脂肪酸(PUFA)的組合，多不飽和脂肪酸如亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二同型γ-亞麻酸、二十碳五烯酸和/或二十二碳六烯酸(docosahexanoic acid)和/或它們的衍生物。
WO 96/34614描述了預(yù)防和/或治療因化療和/或放療引起的消化道內(nèi)層損傷的方法，其中將含有細(xì)胞生長因子混合物的乳產(chǎn)品提取物給予患者。該乳產(chǎn)品提取物優(yōu)選是干酪乳清提取物，它可以含有乳鐵蛋白和乳過氧化物酶，且它還可以補(bǔ)充有生長因子如IGF-1、IGF-2、TGF-β、TGF-α、EGF、PDGF、FGF或KGF。該文獻(xiàn)沒有提到為了實(shí)現(xiàn)期望的預(yù)防或治療作用而應(yīng)該存在哪種所提到的物質(zhì)。
在S.T.Sonis等，Cancer Res.541135-1138(1994)；“Prevention of chemotherapy induced ulcerativemucositis by transforming growth factor β3(通過轉(zhuǎn)化生長因子β3預(yù)防化療誘導(dǎo)的潰瘍性粘膜炎)一文中，描述了給予TGF-β3降低體內(nèi)和體外口腔上皮的增殖。在化療前給敘利亞金黃倉鼠的口粘膜局部施用TGF-β3顯著降低口粘膜炎的發(fā)生率、嚴(yán)重性和持續(xù)時(shí)間，降低與化療相關(guān)的體重減輕并增加存活率。根據(jù)該文獻(xiàn)預(yù)防粘膜炎基于通過預(yù)先給予負(fù)生長調(diào)節(jié)物以限制基底上皮細(xì)胞增殖。
US 5,842,297描述了可以給予TGF-β3以減慢個(gè)體中正常細(xì)胞的生長，從而抑制正常細(xì)胞的細(xì)胞毒素中毒。通常在抗腫瘤治療前給予TGF-β3。進(jìn)一步建議在腫瘤治療后，可以給予上皮細(xì)胞促有絲分裂劑。該文獻(xiàn)的方法的缺點(diǎn)在于優(yōu)選使用得自重組技術(shù)的生長因子。但是，已經(jīng)證明這種類型的生長因子在滅菌處理期間不太穩(wěn)定。而且這些生長因子在胃腸道中的生物利用度還不令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，為了最好地保護(hù)腸粘膜免受化療和放療的損傷，應(yīng)在化療或放療期間，在不存在IGF-1的情況下，尤其是不存在任何合成代謝生長因子的情況下給予TGF-β。從哺乳動(dòng)物乳產(chǎn)品提取獲得的TGF-β導(dǎo)致更好的生長因子生物利用度和增加的穩(wěn)定性。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，化療或放療后，在該治療期間可能已經(jīng)發(fā)生的損傷效應(yīng)可以通過在基本上不存在TGF-β的情況下給予合成代謝因子，尤其是IGF-1而得到治療。根據(jù)本發(fā)明，還發(fā)現(xiàn)在炎癥性腸病(IBD)，如局限性回腸炎的情況中，同樣順序地給予TGF-β和IGF-1可能是有益的。
因此，本發(fā)明提供TGF-β和AGF在制備用于治療和/或預(yù)防腸粘膜功能障礙和腸粘膜疾病的產(chǎn)品中的用途；所述產(chǎn)品包含a)基本上不存在IGF-1的包含從哺乳動(dòng)物乳產(chǎn)品提取獲得的TGF-β的第一藥物組合物；b)基本上不存在TGF-β的包含AGF的第二藥物組合物；其中依次給予第一和第二組合物。
優(yōu)選地，第一藥物組合物中TGF-β/IGF-1的重量比為至少100。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用生長因子混合物時(shí)，例如使用乳產(chǎn)品提取物時(shí)，TGF-β的有益效果因合成代謝生長因子的存在而降低。因此，優(yōu)選在基本上不存在這種生長因子的情況下給予TGF-β。
具體實(shí)施方案根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，第一藥物組合物包含TGF-β，基本上不存在AGF。AGF指任何合成代謝生長因子，即任何促進(jìn)細(xì)胞生長的生長因子。其實(shí)例是IGF-1、胰島素樣生長因子2(IGF-2)、生長激素、上皮細(xì)胞生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α(TGF-α)、哺乳動(dòng)物乳生長因子(MMGF＝β-動(dòng)物纖維素)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)。例如，EGF在EP 0546 068中有所描述，MMGF在WO99/24470中有所描述。TGF-β/AGF的比優(yōu)選為至少50。
優(yōu)選地，第二藥物組合物中的AGF是IGF-l。這意味著優(yōu)選至少IGF-1存在于第二藥物組合物中。
根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)提到生長因子時(shí)，也包括這些生長因子的活性肽類似物。肽類似物指任何具有與生長因子基本上相同活性的肽，尤其是那些與生長因子90％或90％以上同源的肽類似物。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“藥物組合物”包括任何常規(guī)藥物制劑，如膠囊劑、片劑等，以及飲食制劑如飲食補(bǔ)充(feed supplement)或完全飲食(total feed)。
根據(jù)本發(fā)明，含有TGF-β的第一藥物組合物和含有AGF，優(yōu)選至少含有IGF-1的第二藥物組合物的依次給予尤其適用于可以區(qū)分為兩個(gè)階段的腸疾病。第一階段是期望抑制代謝的階段。在第一階段后的第二階段期間，需要修復(fù)腸上皮細(xì)胞。在第一階段期間給予含有TGF-β的組合物，在第二階段期間給予含有合成代謝生長因子，尤其是IGF-1的組合物。
更具體地說，依次給予TGF-β和IGF-1，用于預(yù)防和/或治療因化療和/或放療引起的腸粘膜損傷。術(shù)語“損傷”指正常結(jié)構(gòu)或功能的任何改變。這種損傷包括粘膜炎、粘膜隱窩區(qū)和/或粘膜絨毛長度的至少部分損失，或者消化道的細(xì)菌轉(zhuǎn)運(yùn)增加。
化療和/或放療在破壞腫瘤方面有效，因?yàn)樗鼈儼邢蛴诳焖僭鲩L組織。當(dāng)抗癌治療選擇性地靶向于腫瘤細(xì)胞時(shí)，宿主的快速生長組織也易感，尤其是機(jī)體免疫細(xì)胞和消化道內(nèi)層。這可能導(dǎo)致口和食管內(nèi)層損傷(粘膜炎，也稱為口炎)和腸內(nèi)層損傷，通常在小腸，較少發(fā)生在大腸，導(dǎo)致嚴(yán)重的腹瀉和疼痛。
根據(jù)本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，為了最好地保護(hù)腸粘膜免受化療和放療的損傷效應(yīng)，在化療或放療期間，尤其是至少在最遲在所述化療或放療的第一天開始，最遲在治療的最后一天結(jié)束的時(shí)段內(nèi)，應(yīng)該在不存在IGF-1，優(yōu)選不存在任何合成代謝生長因子的情況下，給予含有TGF-β的第一藥物組合物。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在化療或放療后，在這些治療期間可能已經(jīng)發(fā)生的損傷效應(yīng)可以通過在基本上不存在TGF-β的情況下，給予含有AGF，尤其是IGF-1的第二藥物組合物而加以治療。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，依次給予TGF-β和IGF-1，用于預(yù)防和/或治療腸的炎癥性癥狀，尤其是炎癥性腸病(IBD)，如局限性回腸炎。
作為本發(fā)明使用的TGF-β，使用從哺乳動(dòng)物乳產(chǎn)品，如乳或乳清，尤其是牛乳或乳清，最優(yōu)選乳清提取的TGF-β。這種TGF-β的優(yōu)點(diǎn)是，其來源于天然而非人們不愿接受的得自重組技術(shù)的產(chǎn)品，且其成本低，以及在乳或乳清提取物中存在其它有益成分，如免疫球蛋白。乳含有TGF-β1(約15％)和TGF-β2(約85％)。提取這種TGF-β的方法在本申請人的共同在審申請(PCT/NL99/00621)中有所描述。
優(yōu)選地，使用含有TGF-β結(jié)合因子的提取物?？梢酝ㄟ^使用提取方法，優(yōu)選不包括酸提取步驟(pH＜5.5)，得到這種提取物。TGF-β結(jié)合因子定義為能夠在含水介質(zhì)中與TGF-β形成穩(wěn)定復(fù)合物的成分。在牛乳中，這些成分是白蛋白和Latency AssociatedPeptide(LAP)。
結(jié)合因子的存在導(dǎo)致，例如在滅菌期間生長因子的穩(wěn)定性增加。其還導(dǎo)致更好的TGF-β生物利用度，因而導(dǎo)致更高的活性。在腸內(nèi)消化酶可能使生長因子降解，導(dǎo)致活性的(部分)喪失，而結(jié)合因子幫助生長因子在經(jīng)過腸時(shí)不被降解。
本發(fā)明的發(fā)明者的重要發(fā)現(xiàn)之一是，在本申請中所提到的疾病的治療中，乳產(chǎn)品可以用作生長因子源，但是，為了有用，應(yīng)進(jìn)行分離治療，將轉(zhuǎn)化生長因子和合成代謝生長因子分離。
從牛乳清或牛乳獲得的TGF-β通常每克蛋白含有高于100，優(yōu)選高于700μg的TGF-β。例如，這種提取物含有750μgTGF-β/g蛋白。該提取物中IGF-1含量少于4，優(yōu)選少于1μg/g蛋白。
優(yōu)選地，在組合物中TGF-β的量為每天給予50ng至150μg。在液體產(chǎn)品的情況中，其含有的TGF-β的濃度為每升0.5μg-1.5mgTGF-β。每天給予患者約100ml這種液體產(chǎn)品。
優(yōu)選本發(fā)明的第一藥物組合物還含有纖維，所述纖維在發(fā)酵時(shí)形成每100g短鏈脂肪酸多于15g的丁酸，優(yōu)選每100g短鏈脂肪酸多于20g的丁酸。這種性質(zhì)意指該組合物應(yīng)該含有在腸(結(jié)腸)內(nèi)發(fā)酵時(shí)釋放相對大量的丁酸的纖維。丁酸的量可以通過Journalof Clinical Nutrition，1991，no.53，p.1418-1424中描述的方法測定。
腸功能的某些疾病，例如因化療引起的疾病可能影響腸內(nèi)菌群，其導(dǎo)致發(fā)酵成丁酸的暫時(shí)降低，尤其是在那些還給予患者大量抗生素的情況中。因此，給予患者刺激細(xì)菌合成丁酸的纖維是重要的，由此更多丁酸釋放入腸道。在某些腸道細(xì)胞中，丁酸是優(yōu)先的能量物質(zhì)，它還抑制這些細(xì)胞的增殖并增加它們的分化。
如果丁酸以其自由鹽的形式給予，可能產(chǎn)生令人不快的氣味。而且只有部分丁酸到達(dá)結(jié)腸。緩釋制劑可以克服這一問題，然而這些制劑相對較貴。
因此，根據(jù)本發(fā)明，建議給予特定的纖維，所述纖維在發(fā)酵時(shí)生成丁酸。這種纖維是防腐淀粉(resistant starch)、燕麥麩，特別是β-葡聚糖少的富阿糖基木聚糖部分，一些大豆纖維提取物和麥麩。優(yōu)選地使用麥麩。纖維的量是獲得的每日劑量為1至30g，優(yōu)選為3至10g。因此在液體制劑中濃度為10至300g/l。
根據(jù)本發(fā)明的TGF-β組合物優(yōu)選含有免疫球蛋白，更具體地說是與上述纖維組合。它們的主要功能是與有害微生物如細(xì)菌相互作用。這阻止微生物進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)患者的腸粘膜已經(jīng)因化療而受到損傷時(shí)，這種情況尤其會(huì)發(fā)生。
免疫球蛋白可以從已對某些病原體超免疫的哺乳動(dòng)物的乳分離，或者它們可以從正常牛乳清或牛乳分離。用上述專利申請中提到的方法，使用正常牛乳作為原料，獲得富含IgG和IgA的制劑。30至50％的蛋白部分由IgG和IgA型免疫球蛋白組成。在100ml液體制劑的情況中，制劑中免疫球蛋白的濃度為0.1至1500mg/l。
根據(jù)另一優(yōu)選的實(shí)施方案，TGF-β組合物含有鈣，優(yōu)選與上述纖維組合，更優(yōu)選與所述纖維和免疫球蛋白組合。鈣可以是以下形式精細(xì)分散的磷酸鈣、碳酸鈣、檸檬酸鈣或來自牛乳的鈣濃縮物。鈣的添加降低感染風(fēng)險(xiǎn)。鈣降低上皮細(xì)胞增殖速率?；谝后w組合物，鈣的量為大于50mg/100ml，優(yōu)選大于100mg/100ml，例如120mg/100ml。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)給予含有TGF-β、產(chǎn)丁酸纖維和高水平鈣鹽的產(chǎn)品時(shí)，產(chǎn)生協(xié)同作用，導(dǎo)致組合物有效防止化療和放療以及炎癥性腸病的治療期間的腸上皮細(xì)胞損傷。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的含有TGF-β的第一藥物組合物還含有一種或多種以下成分蛋白質(zhì)、脂肪、礦物質(zhì)、微量元素、維生素、脂肪酸和乳鐵蛋白。
優(yōu)選地，蛋白質(zhì)以3至10％的蛋白質(zhì)等價(jià)物的量存在，蛋白質(zhì)等價(jià)物包括完整蛋白、肽和氨基酸?；谥苿┑目傊?，脂肪的量優(yōu)選為2至10％。礦物質(zhì)、微量元素和維生素的量是每日推薦劑量。
優(yōu)選的維生素是維生素A、C和E。需要維生素A和維生素A原。它們的濃度優(yōu)選大于130μgRE/100ml，尤其是大于300μg/100ml。適宜地，部分維生素A以視黃酸或其代謝等價(jià)物給予。維生素C和生育酚由于它們在抗氧化級聯(lián)中的作用而給予。在放療期間，而且在有初始炎癥反應(yīng)時(shí)，它們可以保護(hù)上皮細(xì)胞。維生素C或其等價(jià)物的濃度為大于40mg/100ml，優(yōu)選大于60mg/100ml。生育酚的濃度為大于5mg，優(yōu)選為大于15mg/100ml。
脂肪應(yīng)該提供充足的脂肪酸。優(yōu)選地，加入十八碳四烯酸(stearidonic acid，STA)。適宜的脂肪酸和它們的用量和比率在PCT/EP98/08409中有所描述，即脂肪酸γ-亞麻酸、十八碳四烯酸和二十碳五烯酸一起構(gòu)成10至500mg/g脂肪酸總量，γ-亞麻酸和二十碳五烯酸構(gòu)成這三種脂肪酸的20到50％(重量)，十八碳四烯酸形成這三種脂肪酸的15至50％(重量)。
乳鐵蛋白由于其對多種病原體的抗菌活性可以存在。這種物質(zhì)在初始炎癥反應(yīng)時(shí)也具有調(diào)節(jié)作用，炎癥反應(yīng)被延遲。其期望的每日劑量為0.1至3g乳鐵蛋白。
優(yōu)選組合物含有少于11％，優(yōu)選少于6％的可消化的碳水化合物。更高百分比的這些物質(zhì)將影響組合物的味道。通常使用約4.5g/100ml。作為可消化的碳水化合物源，可以使用蔗糖，和緩慢消化的碳水化合物。
在第二組合物中，IGF-1的劑量優(yōu)選為0.1至100μgIGF-1/kg體重/天。在液體產(chǎn)品中，這一濃度為每100ml 7μg至7mg IGF-1。第二組合物優(yōu)選基本上不含TGF-β。IGF-1/TGF-β的比至少為50，優(yōu)選至少為100。
根據(jù)本發(fā)明的IGF-1優(yōu)選從哺乳動(dòng)物乳產(chǎn)品，如乳或乳清，尤其是牛乳或乳清，最優(yōu)選乳清提取獲得。這種提取物在本申請人的共同在審申請(PCT/NL99/00621)中顯示。
第二組合物可以另外含有免疫球蛋白?？紤]已發(fā)生的粘膜炎的嚴(yán)重性，預(yù)防和/或治療有害物質(zhì)，例如微生物的轉(zhuǎn)運(yùn)是重要的。優(yōu)選地，給予每日0.03mg至5mg免疫球蛋白。如果IGF-1從牛乳獲得，通常得到含有10至1000mg Ig/100μg IGF-1的制劑。
除了免疫球蛋白外，可以存在纖維。由于該組合物在患者的腸內(nèi)菌群被極度破壞的階段內(nèi)給予，所以優(yōu)選給予纖維混合物。優(yōu)選地，這些纖維是水溶性非淀粉多糖如阿拉伯膠或果膠，不溶性非淀粉多糖如纖維素和半纖維素和寡糖和/或防腐淀粉和/或木素。這種混合物的實(shí)例在EP 0756828中有所描述，該文獻(xiàn)引入本文作參考。
第二組合物可以另外含有乳鐵蛋白、谷氨酰胺和抗氧化劑中的一種或多種。谷氨酰胺必須具有穩(wěn)定的形式。在液體產(chǎn)品中，應(yīng)使用富含谷氨酰胺的肽或來自富含谷氨酰胺的蛋白質(zhì)水解產(chǎn)物的提取物。乳鐵蛋白和抗氧化劑的量和在第一組合物中的相同。另外，第二組合物可以含有脂肪、蛋白質(zhì)和其它微量成分，如礦物質(zhì)、維生素和微量元素。此外，可以存在支持總甲硫氨酸代謝的物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的另一實(shí)施方案，在基本上不存在胰島素樣生長因子1 IGF-1，尤其是不存在AGF的情況下，將TGF-β和發(fā)酵時(shí)形成每100g短鏈脂肪酸中多于15g的丁酸的纖維和/或免疫球蛋白用于制備藥物組合物，所述藥物組合物用于治療和/或預(yù)防腸粘膜功能障礙或腸粘膜疾病，更具體地說用于治療和/或預(yù)防因化療或放療引起的腸粘膜損傷，或者治療和/或預(yù)防炎癥性腸病。
本發(fā)明還涉及基本上不存在IGF-1，尤其是不存在AGF的含有TGF-β的藥物組合物，所述藥物組合物優(yōu)選含有發(fā)酵時(shí)形成每100g短鏈脂肪酸多于15g的丁酸的纖維和/或免疫球蛋白。
在液體組合物的情況中，每100ml這種組合物含有a)50ng至150μgTGF-βb)1至30g纖維c)0.01至150mg免疫球蛋白
d)0.03至1g乳鐵蛋白e)＞50mg鈣f)脂肪酸g)＞130μg RE維生素Ah)＞40mg維生素Ci)＞5mg生育酚j)3至10％蛋白質(zhì)等價(jià)物例如，每100ml基于TGF-β的適宜的液體制劑含有a)4μg TGF-βb)5g麥麩c)2mg免疫球蛋白d)0.5g乳鐵蛋白e)80mg鈣f)4g含有30％MCT、26％棕櫚油、16％大豆油、8％玻璃苣油、11％藍(lán)薊油、6.5％魚油和2.5％卵脂質(zhì)的脂肪混合物g)300μg維生素Ah)70mg維生素Ci)15mgα-生育酚j)4g酪蛋白k)5g麥芽糖糊精每天給予250ml該配方。
本發(fā)明還涉及基本上不存在TGF-β的含有AGF，優(yōu)選為IGF-1，以及纖維的藥物組合物，所述纖維選自可溶性非淀粉多糖如阿拉伯膠或果膠，不溶性非淀粉多糖如纖維素和半纖維素和寡糖和/或防腐淀粉和/或木素。該組合物優(yōu)選另外含有乳鐵蛋白、谷氨酰胺和抗氧化劑中的至少一員。
在液體組合物的情況中，每100ml這種組合物含有
a)7μg至7mg IGF-lb)1至30g纖維c)5至300mg免疫球蛋白d)0.3至3g乳鐵蛋白e)0.5至10g谷氨酰胺f)＞130μg RE維生素Ag)＞40mg維生素Ch)＞5mg生育酚例如，每100ml適宜的基于IGF-1的配方含有a)100μg IGF-1b)5g纖維混合物1g麥麩，3g菊粉，1g燕麥麩c)200mg免疫球蛋白d)0.5g牛乳鐵蛋白e)5g丙氨酰谷氨酰胺f)300μg維生素Ag)70mg維生素Ch)15mgα-生育酚每日給予250ml這種制劑。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以具有任何口服制劑的形式，例如膠囊劑、小藥囊或片劑，它們各自含有預(yù)定量的活性成分；散劑或顆粒劑；在水或非水液體中的溶液劑或懸浮劑。優(yōu)選的劑量形式為飲食補(bǔ)充或完全飲食或粉末，所述粉末在用液體如水重構(gòu)后，給出完全飲食或飲食補(bǔ)充。本發(fā)明還涉及含有這些成分的管飼(tube feed)。
本發(fā)明還涉及由第一組合物和第二組合物的組合組成的產(chǎn)品，其用于依次給予，以預(yù)防和/或治療因化療或放療引起的腸粘膜損傷，或者預(yù)防和/或治療腸的炎癥性癥狀，尤其是局限性回腸炎。
權(quán)利要求
1.轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)在制備用于治療和/或預(yù)防腸粘膜功能障礙或腸粘膜疾病的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途，該藥物或營養(yǎng)組合物包含TGF-β和一種或多種TGF-β結(jié)合因子，基本上不存在胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，所述TGF-β從哺乳動(dòng)物乳清產(chǎn)品提取獲得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該組合物包含TGF-β，基本上不存在AGF。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，用于制備用于治療和/或預(yù)防因化療或放療引起的腸粘膜損傷的藥物或營養(yǎng)組合物。
4.權(quán)利要求3的用途，其中在最遲在所述化療或放療的第一天開始，最遲在所述治療的有效終點(diǎn)結(jié)束的時(shí)段內(nèi)，給予該組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，用于制備用于治療和/或預(yù)防炎癥性腸病的藥物或營養(yǎng)組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5之任一項(xiàng)的用途，其中該組合物含有TGF-β的量為每天給予50ng至150μg TGF-β。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6之任一項(xiàng)的用途，其中該組合物另外含有纖維和/或免疫球蛋白和/或鈣，所述纖維在發(fā)酵時(shí)形成每100 g短鏈脂肪酸多于15g的丁酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中該組合物含有纖維的量為每天給予1至30g纖維。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的用途，其中該纖維是麥麩纖維。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9之任一項(xiàng)的用途，其中口服給予該組合物。
11.藥物或營養(yǎng)組合物，其包含轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)和一種或多種TGF-β結(jié)合因子，基本上不存在胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，所述TGF-β從哺乳動(dòng)物乳清產(chǎn)品提取獲得。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物或營養(yǎng)組合物，其中該組合物包含TGF-β，基本上不存在AGF。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物或營養(yǎng)組合物，其中TGF-β是TGF-β1和/或TGF-β2。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13之任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中該組合物是含有蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物的營養(yǎng)組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14之任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中該組合物另外包含-纖維，其在發(fā)酵時(shí)形成每100g短鏈脂肪酸多于15g的丁酸，和/或-免疫球蛋白，和/或-鈣。
16.根據(jù)權(quán)利要求11至15之任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中該結(jié)合因子包括Latency Associated Peptide(LAP)。
17.根據(jù)權(quán)利要求11至16之任一項(xiàng)的藥物或營養(yǎng)組合物，其中該組合物是液體并且每升含有0.5μg-1.5mg TGF-β。
全文摘要
本發(fā)明涉及轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF－β)在制備用于治療和/或預(yù)防腸粘膜功能障礙或腸粘膜疾病的藥物或營養(yǎng)組合物中的用途，該藥物或營養(yǎng)組合物包含TGF－β和一種或多種TGF－β結(jié)合因子，基本上不存在胰島素樣生長因子－1(IGF－1)，所述TGF－β從哺乳動(dòng)物乳清產(chǎn)品提取獲得。本發(fā)明還涉及一種藥物或營養(yǎng)組合物，其包含轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF－β)和一種或多種TGF－β結(jié)合因子，基本上不存在胰島素樣生長因子－1(IGF－1)，所述TGF－β從哺乳動(dòng)物乳清產(chǎn)品提取獲得。
文檔編號A61P1/04GK1626239SQ20041007496
公開日2005年6月15日 申請日期2000年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月6日
發(fā)明者馬爾滕·安妮·霍耶爾, 羅伯特·約翰·約瑟夫·哈格曼, 魯?shù)婪颉とR昂納德斯·洛德韋克·斯梅茨 申請人:努特里奇亞有限公司, 坎皮納公司