專利名稱：燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切地說(shuō)利用環(huán)糊精及其衍生物與燈盞花素形成包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高燈盞花素在水中的溶解度和穩(wěn)定性從而制成燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑。
背景技術(shù)：
燈盞花素是從燈盞花中分離出的一類(lèi)黃酮類(lèi)成分，主要含燈盞花乙素(Breviscarpine)、少量燈盞甲素及其它黃酮類(lèi)成分。藥理研究表明燈盞花素具有以下作用增加腦血流量，降低血管阻力，提高血腦屏障通透性；對(duì)抗由二磷酸腺苷引起的血小板聚集及高粘滯血癥，抑制血栓形成；有效降低腦梗塞患者的血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、血小板聚集率和纖維蛋白原，抑制缺血性腦血管病患者的脂蛋白代謝異常；增加心肌營(yíng)養(yǎng)血量，改善微循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，減慢心率，降低心肌收縮力，降低外周阻力，減少心肌耗氧量，抗心肌缺血。臨床上主要用于治療中風(fēng)后遺癥，冠心病，心絞痛。
燈盞花素為黃色的粉末，有一定引濕性，無(wú)臭，無(wú)味或味微咸，幾乎不溶于水，溶于堿和冰醋酸，微溶于有機(jī)溶劑。其主要成分燈盞花乙素(C21H18O12)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為4`，5，6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，與野黃芩苷(Scutellarin)為同一物質(zhì)。
燈盞花素的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，燈盞花素在胃腸道主要以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收。然而燈盞花素在弱酸(十二指腸及小腸)至強(qiáng)酸性(胃)水介質(zhì)中不溶解，致使常規(guī)劑型片劑、膠囊劑等口服劑型的生物利用度存在問(wèn)題，在療效方面表現(xiàn)出起效慢、個(gè)體差異大等問(wèn)題。因此提高燈盞花素在胃腸道的溶解度將能有效地促進(jìn)燈盞花素的吸收，達(dá)到提高生物利用度的目的。有專利(公開(kāi)號(hào)CN1228959)將燈盞花素制成軟膠囊，速溶片(公開(kāi)號(hào)CN12552277A)、磷脂復(fù)合物(公開(kāi)號(hào)CN1359682A)和脂質(zhì)體(公開(kāi)號(hào)CN1444948A)，改善燈盞花素的溶出速度，提高生物利用度。燈盞花素注射液穩(wěn)定性差，易緩慢水解、氧化和沉淀，較難解決澄明度差和含量不穩(wěn)定的問(wèn)題。為了提高穩(wěn)定性，有專利(公開(kāi)號(hào)CN1187365 燈盞花素注射液穩(wěn)定的處方和工藝過(guò)程)在注射液中加入了亞硫酸氫鈉等抗氧劑，或?qū)⑵渲瞥蓛龈煞坩?公開(kāi)號(hào)CN1095934 燈盞花素粉針劑及制備方法；公開(kāi)號(hào)CN1133180 注射用燈盞花素凍干劑及制備方法)，然而通過(guò)制備燈盞花素與環(huán)糊精及其衍生物包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度的方法未見(jiàn)報(bào)道。
環(huán)糊精為環(huán)狀低聚糖化合物，能將一些物質(zhì)包合入其環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，形成“分子膠囊”，從而提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的提供一種燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，它可以提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度。
本發(fā)明的特征在于通過(guò)制備燈盞花素與環(huán)糊精及其衍生物包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度。環(huán)糊精及其衍生物與燈盞花素的比例為1～10mol∶1mol范圍內(nèi)的任何一種比例?？芍苽涞闹苿┲杆巹W(xué)上所包括的片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、滴丸劑、注射劑等，片劑有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡騰片、含片、腸溶片等，膠囊劑有硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等，注射劑有注射液、靜脈輸液、注射用無(wú)菌粉末等。
本發(fā)明中的燈盞花素主要指燈盞花乙素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為4`，5，6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，與野黃芩苷(Scutellarin)為同一物質(zhì)。
本發(fā)明中的環(huán)糊精及其衍生物包括γ-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、SBE-β-環(huán)糊精(磺酸基-β-環(huán)糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-環(huán)糊精，其中羥丙基-β-環(huán)糊精、SBE-β-環(huán)糊精包合率較高。本發(fā)明優(yōu)選使用β-環(huán)糊精及其衍生物，尤其優(yōu)選使用羥丙基-β-環(huán)糊精。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于利用環(huán)糊精的包合作用提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度。
本發(fā)明的制備可以通過(guò)制備燈盞花素與環(huán)糊精及其衍生物的包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)實(shí)現(xiàn)，包合物的制備可以采用共沉淀法、逐步滴加法、漿狀法和揉捏法等，制劑的制備可以采用藥劑學(xué)中通用的制備方法，使用藥劑學(xué)的各種通用的藥用輔料。
以下實(shí)施例用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但絕不是對(duì)其范圍的限制。
實(shí)施例1稱取羥丙基-β-環(huán)糊精10g，置于燒杯中，加200ml蒸餾水溶解，加入燈盞花素粉末3g，用0.1molNaOH調(diào)節(jié)pH值至7，攪拌使溶解，連續(xù)攪拌1小時(shí)，用0.1molHCl調(diào)節(jié)pH值至6，過(guò)濾，濾液冷凍干燥，或噴霧干燥，所得固體即為燈盞花素環(huán)糊精包合物。X衍射圖表明燈盞花素的晶體峰消失，燈盞花素以與環(huán)糊精形成包合物。
實(shí)施例2稱取羥丙基-β-環(huán)糊精10g，置于100ml燒杯中，加50ml蒸餾水溶解，加入燈盞花素粉末2g，超聲波震蕩1小時(shí)，過(guò)濾，濾液冷凍干燥，或噴霧干燥，所得固體即為燈盞花素環(huán)糊精包合物。X衍射圖表明燈盞花素以與環(huán)糊精形成包合物。例中的羥丙基-β-環(huán)糊精可以用SBE-β-環(huán)糊精代替，操作不變。
實(shí)施例3稱取β-環(huán)糊精10g，置于燒杯中，加200ml蒸餾水，水浴加熱使溶解，加入燈盞花素粉末3g，用0.1molNaOH調(diào)節(jié)pH值至7，攪拌使溶解，連續(xù)攪拌1小時(shí)，用0.1molHCl調(diào)節(jié)pH值至6，過(guò)濾，濾液冷凍干燥，或噴霧干燥，所得固體即為燈盞花素環(huán)糊精包合物。X衍射圖表明燈盞花素的晶體峰消失，燈盞花素以與環(huán)糊精形成包合物。
實(shí)施例4稱取羥乙基-β-環(huán)糊精10g，置研缽中，加適量水研磨成均勻糊狀，加入燈盞花素粉末2g，充分研磨均勻，繼續(xù)研磨8小時(shí)，經(jīng)減壓干燥，所得固體即為燈盞花素環(huán)糊精包合物。本法在工業(yè)生產(chǎn)中，可以用膠體磨代替手工研磨。
實(shí)施例5稱取環(huán)糊精10g，置研缽中，加適量水研磨成均勻糊狀，加入燈盞花素粉末1.5g，充分研磨均勻，繼續(xù)研磨8小時(shí)，經(jīng)減壓干燥，所得固體即為燈盞花素環(huán)糊精包合物。本法在工業(yè)生產(chǎn)中，可以用膠體磨代替手工研磨。
實(shí)施例6稱取燈盞花素粉末4g，置于1000ml燒杯中，加700ml注射用水?dāng)噭?，加入羥丙基-β-環(huán)糊精15g，用0.1molNaOH或0.1molHCl調(diào)節(jié)pH值至6.3，攪拌使燈盞花素溶解，加注射用水至1000ml，加0.1％活性炭攪拌吸附15分鐘，過(guò)濾除炭，濾液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，濾液灌封，滅菌即得含有環(huán)糊精的燈盞花素注射液；或加入適量的如低分子右旋糖酐、甘露醇、乳糖等賦形劑，過(guò)濾，分裝，冷凍干燥即得燈盞花素凍干粉針。
實(shí)施例7將實(shí)施例1所得燈盞花素環(huán)糊精包合物，過(guò)60目篩，所得粉末與可壓性淀粉按1∶2(重量比)混勻，加入10％微晶纖維素，5％羧甲基淀粉鈉，同時(shí)加入1％微粉硅膠，混勻，按直接壓片法壓片(20mg/片)，即得燈盞花素環(huán)糊精分散片。
實(shí)施例8將實(shí)施例3所得燈盞花素環(huán)糊精包合物，過(guò)80目篩，所得粉末與甘露醇粉按1∶3(重量比)混勻，加入10％羥丙基甲基纖維素水溶液制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥后加1％硬脂酸鎂，混勻，14目篩整粒，壓片(40mg/片)，即得燈盞花素環(huán)糊精咀嚼片。
實(shí)施例9將實(shí)施例5所得燈盞花素環(huán)糊精包合物，過(guò)60目篩，粉末直接灌硬膠囊，即得燈盞花素環(huán)糊精硬膠囊劑(50mg/粒)。
實(shí)施例10將實(shí)施例4所得燈盞花素環(huán)糊精包合物，過(guò)80目篩，所得粉末與淀粉按1∶1(重量比)混勻，加入10％低取代羥丙基纖維素，混勻，加入10％羥丙基甲基纖維素水溶液制軟材，過(guò)16目篩制粒，干燥后加1％硬脂酸鎂，混勻，14目篩整粒，壓片(20mg/片)，即得燈盞花素環(huán)糊精普通片；普通片在包衣鍋中包腸溶衣即得燈盞花素環(huán)糊精腸溶片。
實(shí)施例11將實(shí)施例2所得燈盞花素環(huán)糊精包合物溶于蒸餾水中，加入適量木糖醇(根據(jù)口感)，制成50mg/10ml的溶液，藥液經(jīng)0.22μm微孔濾膜過(guò)濾后，灌封于10ml的口服液瓶中，流通蒸汽滅菌30分鐘，即得燈盞花素環(huán)糊精口服液(合劑)。
權(quán)利要求
1.燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于通過(guò)制備燈盞花素與環(huán)糊精及其衍生物包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度。環(huán)糊精及其衍生物與燈盞花素的比例為1～10mol∶1mol。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所用的環(huán)糊精及其衍生物包括γ-環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、磺酸基-β-環(huán)糊精(SBE-β-環(huán)糊精)、由其他植物提取或人工合成的葡萄糖基β-環(huán)糊精。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所用的燈盞花素主要含燈盞花乙素，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為4`，5，6-三羥基黃酮-7-O-葡萄糖醛酸苷，與野黃芩苷(Scutellarin)為同一物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，其特征在于所說(shuō)的制劑指藥劑學(xué)上所包括的片劑、膠囊劑、顆粒劑、合劑、滴丸劑、注射劑、栓劑等，片劑有普通片、速溶片、分散片、咀嚼片、泡騰片、含片、腸溶片等，膠囊劑有硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊等，注射劑有注射液、靜脈輸液、注射用無(wú)菌粉末等。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的燈盞花素環(huán)糊精包合物制劑，其特征在于制劑中可包含其它藥用輔料。
全文摘要
本發(fā)明是燈盞花素環(huán)糊精包合物及其制劑，它通過(guò)制備燈盞花素與環(huán)糊精及其衍生物包合物或通過(guò)加入環(huán)糊精及其衍生物來(lái)提高燈盞花素在水中的溶解度、增加燈盞花素的穩(wěn)定性、進(jìn)而提高燈盞花素的生物利用度。所用β－環(huán)糊精及其衍生物與燈盞花素的比例為1～10mol∶1mol。本發(fā)明可制成具有較高生物利用度的片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸劑、栓劑，同時(shí)還可制成質(zhì)量穩(wěn)定的口服液和注射液等劑型。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1739537SQ20041007506
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2004年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月26日
發(fā)明者張紅軍 申請(qǐng)人:張紅軍