專利名稱：含有HMG－CoA還原酶抑制劑和褪黑素的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)，它涉及到一種更為有效的改善血脂的藥物組合物。
背景技術(shù)：
隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展，人們認(rèn)識(shí)到膽固醇、脂肪等含量過(guò)高是發(fā)生心血管疾病的基本病因，高血脂是發(fā)生冠心病及高血壓的主要危險(xiǎn)因素。因此，人們開始把血脂調(diào)節(jié)藥的開發(fā)作為防治心血管疾病的重點(diǎn)。自20世紀(jì)80年代末起，降血脂藥物大量推出，其中他汀類藥物受到人們好評(píng)，其臨床療效之佳是其它各類調(diào)節(jié)血脂藥物所不能相比的。十多年來(lái)，幾個(gè)國(guó)際大規(guī)模冠心病防治試驗(yàn)的完成，證實(shí)他汀類藥物可以降低冠心病的發(fā)病率和死亡率，而且能使已經(jīng)形成的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展減緩，甚至減退，從而打破了冠心病不可逆轉(zhuǎn)的傳統(tǒng)觀念，由“他汀”引發(fā)的一場(chǎng)血脂革命正在全球興起。目前，醫(yī)藥界對(duì)調(diào)脂藥在防治心血管疾病方面的作用充滿信心，調(diào)脂療法已成為預(yù)防心血管疾病的主要方法。3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑作為一類新型降血脂藥物，為臨床防治動(dòng)脈粥樣硬化首選藥。目前已用于臨床有6種洛伐他汀(lovastatin，)；辛伐他汀(simvastatin，)；普伐他汀(pravastatin，)；氟伐他汀(flulatatin，)；阿托伐他汀(atorvastatin)；羅蘇伐他汀(rosuvastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)等。血脂異常，包括血清總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、載脂蛋白B(aPoB)的升高和高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的降低，是動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的主要危險(xiǎn)因素。因而他汀類藥物在臨床上得到了極為廣泛的使用。
盡管他汀類藥物在防治心腦血管疾病方面取得了巨大的成就，但世界各國(guó)的醫(yī)學(xué)專家并未因此而放慢研究的腳步；由于患者的個(gè)體差異，他汀在有效降脂的同時(shí)，也部分導(dǎo)致個(gè)體的抗氧化能力下降，轉(zhuǎn)氨酶升高。因此，許多國(guó)家的醫(yī)學(xué)專家都在試圖改良甚至超越他汀。
多年來(lái)人們已公認(rèn)高脂血癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的原因之一。臨床上常常可以看到有的人血脂不高，但頸動(dòng)脈狹窄卻很嚴(yán)重；而有人則相反。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，給鵪鶉、家兔、小白鼠同時(shí)飼以高脂飲食6周，前二者不僅血脂升高，而且動(dòng)脈硬化嚴(yán)重；而小白鼠雖然血脂高出正常4～5倍，但動(dòng)脈粥樣硬化卻很輕微。這說(shuō)明，動(dòng)物的不同種屬之間動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制不同。近年來(lái)，有關(guān)氧化修飾的低密度脂蛋白(OX-LDL)啟動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化并促進(jìn)其進(jìn)展的研究越來(lái)越受到重視，他們的系列研究也證實(shí)了OX-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中是重要的影響因素。
另外，從低密度脂蛋白代謝途徑看，LDL受體在LDL代謝過(guò)程中起重要作用。當(dāng)LDL被氧化修飾后就不能與LDL受體結(jié)合，于是LDL受體基因表達(dá)水平降低。而OX-LDL則通過(guò)清道夫受體被巨噬細(xì)胞攝取形成泡沫細(xì)胞。在頸動(dòng)脈狹窄患者中，其LDL受體基因表達(dá)下調(diào)，而清道夫受體表達(dá)上調(diào)。從分子水平進(jìn)一步證實(shí)了OX-LDL在動(dòng)脈粥樣硬化形成和進(jìn)展中的作用。LDL的氧化修飾只是其化學(xué)修飾的一種，化學(xué)修飾還包括糖化修飾、糖氧化修飾和免疫修飾等。在這四種化學(xué)修飾中氧化修飾是最重要的。上述系列研究證實(shí)，在動(dòng)脈粥樣硬化的防治過(guò)程中，用他汀類降低膽固醇，尤其是降低LDL只是調(diào)脂治療的途徑之一，而阻斷LDL的氧化修飾才是更直接的途徑。
褪黑素在體內(nèi)外均具有較強(qiáng)的抗氧化活性，很多的研究表明，褪黑素在體內(nèi)或體外可以有效防止LDL的氧化修飾，他汀類藥物對(duì)LDL的氧化也有一定的抑制作用，這可能是他汀類藥物延緩和治療動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。
他汀類藥物在顯著降低血漿甘油三酯、血漿LDL的同時(shí)，還顯著降低動(dòng)物體內(nèi)的OX-LDL水平，褪黑素單用對(duì)血脂水平?jīng)]有明顯的影響，有臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道褪黑素對(duì)部分患者的血清LDL有明顯的降低作用，但總體上對(duì)高血脂患者的血脂水平并沒(méi)有一致的影響。
尋找一種不但有效降低血漿血脂水平，更為有效防止動(dòng)脈粥樣硬化的藥物是廣大醫(yī)藥企業(yè)多年來(lái)奮斗的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
我們根據(jù)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理研究的進(jìn)展和抗氧化劑對(duì)于OX-LDL產(chǎn)生的抑制作用，創(chuàng)造性地提出將他汀類藥物與褪黑素聯(lián)合使用，通過(guò)臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了系列研究，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在與褪黑素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，與他汀類藥物單獨(dú)應(yīng)用的降脂效果相比較，褪黑素對(duì)他汀類藥物的降脂效果沒(méi)有明顯的影響，但褪黑素對(duì)體內(nèi)的OX-LDL水平有著明顯的降低作用，而且我們意外的發(fā)現(xiàn)，褪黑素與所有的他汀類藥物在降低體內(nèi)OX-LDL水平方面有著顯著的協(xié)同作用。下面是我們公開的部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果，褪黑素與洛伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀聯(lián)合使用對(duì)體內(nèi)OX-LDL水平的影響。
由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得到了意想不到的結(jié)果，預(yù)示著將來(lái)他汀類藥物在臨床上有著良好的應(yīng)用前景，對(duì)預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和各種心腦血管疾病有著重要的作用，因而我們根據(jù)將他汀類藥物與褪黑素的理化特性，從眾多的輔料中選擇了乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、硬酯酸鎂、微粉硅膠、PVP、叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA)、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、維生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明膠、丙二醇和PEG-60異硬脂酸甘油酯等輔料，將他們開發(fā)成為各種可以供臨床使用的劑型，如片劑、膠囊、軟膠囊和分散片等。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1洛伐他汀褪黑素復(fù)方片劑處方A褪黑素3g乳糖 30g羧甲基淀粉鈉 30g微晶纖維素18g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液 100g硬脂酸鎂 2g制備工藝
褪黑素過(guò)100目篩，乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的褪黑素和乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。處方B洛伐他汀10g羥丙基纖維素15g預(yù)膠化淀粉 10g6％PVP的無(wú)水乙醇溶液30g山榆酸甘油酯1g制備工藝辛伐他汀過(guò)100目篩，羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉過(guò)80目篩，稱取處方量的辛伐他汀和羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉混合均勻，加入6％PVP的無(wú)水乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的山榆酸甘油酯。c、將上述a，b兩種處方采用雙層壓片機(jī)沖壓片即得雙層片。
實(shí)施例2阿托伐他汀褪黑素復(fù)方片劑褪黑素 10g甘露醇 10g乳糖40g微晶纖維素 20g6％PVP的95％乙醇溶液120g硬酯酸鎂2g制備工藝褪黑素過(guò)100目篩，甘露醇、乳糖、微晶纖維素過(guò)80目篩，稱取處方量的褪黑素和甘露醇、乳糖、微晶纖維素混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
阿托伐他汀 10g
預(yù)膠化淀粉 50g甘露醇 50g乳糖 40g6％PVP的95％乙醇溶液 100g微粉硅膠 5g制備工藝辛伐他汀過(guò)100目篩，預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖過(guò)80目篩，稱取處方量的辛伐他汀和預(yù)膠化淀粉、甘露醇、乳糖混合均勻，加入6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃干燥，16目篩整干顆粒，干顆粒中加入處方量的硬脂酸鎂。
將上述處方A、B兩種組分采用雙層壓片機(jī)沖壓即得雙層片。
實(shí)施例3辛伐他汀褪黑素復(fù)方膠囊褪黑素 5g辛伐他汀 10g乳糖 20g微晶纖維素 60g叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA) 0.05g微粉硅膠 5g6％PVP的95％乙醇溶液 適量制備工藝將處方中的褪黑素、辛伐他汀、乳糖、微晶纖維素、叔丁基-4-羥基苯甲醚和微粉硅膠分別過(guò)100目篩，混勻、加6％PVP的95％乙醇溶液適量制粒，60℃烘干，18目篩整粒，膠囊充填即可。
實(shí)施例4普伐他汀褪黑素復(fù)方分散片褪黑素 5g
普伐他汀5g羥丙基淀粉 168g10％PVPk30乙醇溶液 適量硬脂酸鎂1g制備工藝將處方量的褪黑素和普伐他汀過(guò)100目篩，羥丙基淀粉過(guò)80目篩，混勻后加入適量10％PVPk30乙醇溶液制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。
實(shí)施例5匹伐他汀褪黑素復(fù)方分散片匹伐他汀8g褪黑素 5g羧甲基纖維素鈣 15g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g微晶纖維素 140g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂6g制備工藝將處方量的褪黑素和匹伐他汀過(guò)100目篩，羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素過(guò)80目篩，混勻后加入適量10％淀粉漿制粒，加入硬脂酸鎂后壓片即可。
實(shí)施例6氟伐他汀褪黑素復(fù)方分散片氟伐他汀8g褪黑素 5g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉120g微晶纖維素 70g維生素E 5g硬脂酸鎂2g
制備工藝同實(shí)施例5。
實(shí)施例7辛伐他汀褪黑素復(fù)方軟膠囊處方A辛伐他汀15g褪黑素 3g聚乙二醇400 200gPEG-3油酸酯 20g維生素E 2g處方B甘油80g明膠30g水 90g制備工藝將辛伐他汀和褪黑素過(guò)100目篩，稱取處方量，加入處方量的聚乙二醇400中，攪拌使溶解，再加入處方量的PEG-3油酸酯，攪拌均勻。
稱取處方量的明膠、甘油和水，80℃配制明膠液，備用。
將藥液與明膠用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)壓制成軟膠囊，在25％的相對(duì)濕度、30℃溫度下鼓風(fēng)進(jìn)行干燥24小時(shí)。用無(wú)水乙醇清洗膠囊后用振蕩篩分離不合格品，即可得半成品，雙鋁包裝得成品。
實(shí)施例8羅蘇伐他汀褪黑素復(fù)方軟膠囊處方A羅蘇伐他汀 10g褪黑素 5g丙二醇 60gPEG-60異硬脂酸甘油酯170g
叔丁基-4-羥基苯甲醚(BHA) 0.05g處方B甘油 60g明膠 40g水 80g制備工藝同實(shí)施例7。
他汀類藥物與褪黑素聯(lián)合使用對(duì)高血脂患者血脂水平和氧化修飾低密度脂蛋白水平的影響他汀類藥物是現(xiàn)今臨床使用效果最為理想的降血脂藥物，而且現(xiàn)今動(dòng)脈粥樣硬化患者有增加的趨勢(shì)，為了觀察他汀類藥物與褪黑素聯(lián)合使用對(duì)臨床高血脂患者體內(nèi)血脂水平和OX-LDL水平的影響，我們對(duì)此進(jìn)行了系列臨床研究。
材料和方法參加本試驗(yàn)的患者有256例，平均年齡(58.6±9)歲，其中男126例，女130例。所有參加試驗(yàn)的患者均沒(méi)有嚴(yán)重的心臟疾患，排除血液、肝、腎、內(nèi)分泌疾病和糖尿病。按照參加試驗(yàn)患者的血脂水平隨機(jī)分為7組，即褪黑素組、洛伐他汀組、辛伐他汀組、羅蘇伐他汀組、褪黑素+洛伐他汀組、褪黑素+辛伐他汀組、褪黑素+羅蘇伐他汀組。根據(jù)褪黑素和每種他汀類藥物的臨床常用劑量，確定褪黑素的每天用量為3mg，洛伐他汀為20mg，辛伐他汀為10mg，羅蘇伐他汀為10mg。每晚睡前頓服。服藥期間飲食不作調(diào)整。所有患者在服藥前和服藥后第10周清晨空腹肘靜脈采血10mL，分別進(jìn)行甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和氧化修飾的低密度脂蛋白(OX-LDL)血漿水平的測(cè)定。
測(cè)定LDL和TG所用試劑由衛(wèi)生部上海生物制品研究所提供，全自動(dòng)生化分析儀為島津7300型。Ox-LDL采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑由上海榮盛生物技術(shù)有限公司提供，酶標(biāo)儀為美國(guó)伯樂(lè)公司450型。
數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理，所有數(shù)據(jù)均以x±s表示，組間及治療前后比較采用兩樣本均數(shù)的t檢驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果洛伐他汀、辛伐他汀和羅蘇伐他汀對(duì)高血脂患者的血漿TG、LDL、Ox-LDL水平均有顯著的降低作用；褪黑素單獨(dú)應(yīng)用對(duì)患者的血脂沒(méi)有明顯的影響，對(duì)TG有輕微的增加作用，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但對(duì)Ox-LDL水平有顯著的降低作用，而且比他汀類藥物更為明顯；在他汀類藥物與褪黑素聯(lián)合應(yīng)用的情況下，褪黑素對(duì)他汀類藥物降低TG和LDL的作用沒(méi)有影響，但對(duì)降低Ox-LDL的作用產(chǎn)生了意想不到的協(xié)同性作用，具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。
他汀類藥物與褪黑素聯(lián)合使用對(duì)高血脂患者血脂水平和氧化修飾低密度脂蛋白水平的影響

注*與對(duì)應(yīng)組用藥前相比較，P＜0.05；**與對(duì)應(yīng)組用藥前相比較，P＜0.01.
#與褪黑素組用藥后相比較，P＜0.05；##與褪黑素組用藥后相比較，P＜0.01.※※與洛伐他汀組用藥后相比較，P＜0.01.
☆☆與辛伐他汀組用藥后相比較，P＜0.01.
&&與羅蘇伐他汀組用藥后相比較，P＜0.01.
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化或治療高血脂癥的藥物組合物，其特征在于它含有他汀類藥物和褪黑素兩種活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的他汀類藥物，他們是洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于它可以制備成片劑、膠囊、軟膠囊或分散片。
4.如權(quán)利要求3所述的片劑、膠囊或分散片，其特征在于它還含有下列輔料中的一種或多種，它們是乳糖、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羥丙基纖維素、預(yù)膠化淀粉、山榆酸甘油酯、硬酯酸鎂、微粉硅膠、PVP、叔丁基-4-羥基苯甲醚、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉或維生素E。
5.如權(quán)利要求3所述的軟膠囊，其特征在于它還含有維生素E、聚乙二醇400、PEG-3油酸酯、甘油、明膠、丙二醇和PEG-60異硬脂酸甘油酯中的一種或多種。
全文摘要
系列研究證實(shí)了氧化修飾的低密度脂蛋白(OX－LDL)在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中是重要的影響因素。用他汀類降低膽固醇，尤其是降低LDL只是調(diào)脂治療的途徑之一，而阻斷LDL的氧化修飾才是更直接的途徑。本發(fā)明提供的含有他汀類藥物和褪黑素的藥物組合物具有意想不到的降低OX－LDL的效果，這對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防具有重要的意義。本發(fā)明提供的藥物組合物可以制備成為片劑、膠囊、軟膠囊或分散片。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1660431SQ20041007580
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者孫勇 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司