專(zhuān)利名稱(chēng)：含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀的口腔崩解片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物新的制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
替加氟(FT、FT-207)是嘧啶類(lèi)抗癌藥之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前體藥物，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用。在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RHA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生其抗癌作用。通過(guò)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究及臨床觀察證明，替加氟毒副作用小，化療指數(shù)較高，對(duì)免疫抑制作用及對(duì)有關(guān)免疫臟器的影響也較小，是可在臨床上連續(xù)用的安全藥物。本品口服后經(jīng)胃腸道吸收，1-3小時(shí)血中濃度達(dá)最高峰。持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥，故能發(fā)揮其較好的治療效果。主要用于胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、等消化道癌，亦可用于乳腺癌、原發(fā)性肝癌、胰腺癌和肺癌。此外，對(duì)防止手術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移有一定療效。替加氟最主要的不良反應(yīng)是消化道癥狀和骨髓抑制，消化道的不良反應(yīng)如惡心、嘔吐、腹瀉等可嚴(yán)重影響到癌癥患者的用藥依從性。
吉莫斯特(CDHP)和氧嗪酸鉀(OXO)分別單獨(dú)使用沒(méi)有明顯的抗癌活性，他們與替加氟聯(lián)合使用是為了提高療效和降低毒性。CDHP的作用是為了提高FT的抗癌療效，當(dāng)FT口服進(jìn)入體內(nèi)后，首先在肝臟P450活化酶的催化下轉(zhuǎn)變成5-FU，之后除10％左右進(jìn)入腸道并在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶(ORTC)催化下產(chǎn)生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝臟二氫嘧啶脫氫酶(DPD)的催化下，循5-FU的代謝途徑轉(zhuǎn)變成三磷酸氟尿苷(FUTP)和一磷酸去氧氟尿苷(FdUMP)兩個(gè)活性產(chǎn)物發(fā)揮抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血漿5-FU水平的保持取決于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制劑。經(jīng)比較，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能夠有效抑制5-FU的降解。實(shí)驗(yàn)證明，當(dāng)CDHP∶FT以0.4∶1(M)配合時(shí)，既能使腫瘤組織內(nèi)5-FU有效水平保持12小時(shí)以上，又不會(huì)使腸道的毒副反應(yīng)增加。氧嗪酸鉀的主要作用是抑制小腸組織ORTC的活性。在替加氟的代謝過(guò)程中，有10％左右的5-FU進(jìn)入腸道組織，在乳清酸核糖轉(zhuǎn)移酶的催化下，產(chǎn)生磷酸化，這一過(guò)程被認(rèn)為是產(chǎn)生腸道毒副作用的主要原因。OXO的作用特點(diǎn)是能有效的抑制ORTC，進(jìn)而抑制腸道中5-FU的磷酸化。OXO的另外一個(gè)顯著的特點(diǎn)是口服進(jìn)入體內(nèi)后，絕大部分分布于小腸粘膜細(xì)胞表面，只有極少部分進(jìn)入血液循環(huán)、腫瘤組織及其他正常組織。因此，OXO主要在小腸組織內(nèi)抑制5-FU磷酸化的作用，不會(huì)在腫瘤組織內(nèi)影響5-FU的活性。當(dāng)OXO∶FT(M)為1∶1時(shí)，既能保持較高的抑瘤效果，又能較大幅度的降低腸道毒副反應(yīng)。
總之，氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀)的特點(diǎn)是高效低毒。盡管氟特嗪對(duì)消化道的毒副反應(yīng)較輕，但仍有多數(shù)病人出現(xiàn)胃炎、嘔吐和厭食等癥狀，部分病人還會(huì)出現(xiàn)血便等較重的消化道癥狀。雖然在服用氟特嗪期間大多數(shù)病人出現(xiàn)的惡心、嘔吐和厭食等消化道癥狀屬于較輕微的胃腸道反應(yīng)，但這卻在很大程度上影響了病人用藥的依從性，很多患者出現(xiàn)服藥后馬上就嘔吐出來(lái)的現(xiàn)象，這對(duì)患者的用藥產(chǎn)生了很大的影響，為了提高患者用藥的依從性，更為有效的發(fā)揮氟特嗪抗癌的效能，開(kāi)發(fā)一種更好的給藥方式實(shí)屬必要。但氟特嗪的三種藥物組分所具有強(qiáng)烈的苦澀味道使得氟特嗪開(kāi)發(fā)成口腔崩解片發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供的氟特嗪口腔崩解片，它能夠在病人產(chǎn)生較嚴(yán)重的嘔吐和厭食癥狀的情況下，繼續(xù)方便的服藥。口腔崩解或口腔溶解的藥物劑型中，對(duì)于在口腔中崩解或溶解的主藥容易刺激味蕾產(chǎn)生極不舒服的感覺(jué)，本發(fā)明克服了氟特嗪的三種藥物成分所具有的強(qiáng)烈苦澀味道的缺點(diǎn)，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不會(huì)出現(xiàn)患者在吞咽藥物時(shí)刺激咽部產(chǎn)生嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)。在口腔中溶出的藥物可以通過(guò)口腔粘膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，更快的發(fā)揮抗瘤效果。本發(fā)明所達(dá)到的技術(shù)效果就是在很大程度上提高了癌癥患者用藥的依從性，這是氟特嗪的其他劑型，如普通片劑、膠囊等所無(wú)法達(dá)到的。
本發(fā)明所克服的技術(shù)難點(diǎn)在于有效掩蓋氟特嗪三種組分所具有的強(qiáng)烈的苦澀味道，雖然口腔崩解的片劑和其他的劑型相比較，具有明顯的優(yōu)勢(shì)，但藥物在口腔內(nèi)崩解溶出后所產(chǎn)生的強(qiáng)烈的苦澀味道使得氟特嗪開(kāi)發(fā)成口腔崩解片具有較高的難度，我們通過(guò)很長(zhǎng)時(shí)間的摸索試驗(yàn)，從眾多的可以藥用的輔料中選擇出了下列輔料(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一種或兩種；(2)預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、IRP-88、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；(3)少量的矯味劑。當(dāng)上述三種類(lèi)型的輔料同時(shí)使用，所制備的氟特嗪的口腔崩解片不但能夠在口腔內(nèi)迅速崩解，而且有效的掩蓋了主藥強(qiáng)烈的苦澀味道，口感意外的好，取得了很好的效果。我們?cè)谠囼?yàn)中意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)制劑處方中加入環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物時(shí)，口崩片的口感有了顯著的提高，其中效果較好的有α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基α-環(huán)糊精、麥芽糖基α-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、羧甲基β-環(huán)糊精、甲基γ-環(huán)糊精或羥丙基γ-環(huán)糊精。對(duì)于矯味劑效果較好的有巧克力香精、檸檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例(處方量為1000片用量)實(shí)施例1替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸鉀2g羥丙基β-環(huán)糊精 50g甘露醇 120g羧甲基淀粉鈉15g檸檬香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g制備工藝替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀過(guò)100目篩，羥丙基β-環(huán)糊精過(guò)80目篩，混合均勻后加入少量乙醇充分研磨，烘干后加入過(guò)80目篩的甘露醇、羧甲基淀粉鈉和檸檬香精，混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤(rùn)滑劑混勻，壓片即得。
實(shí)施例2替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸鉀 2g葡萄糖基α-環(huán)糊精 60g甘露醇120g羧甲基纖維素鈣15g檸檬香精 1g蒸餾水適量硬脂酸鎂 1g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例3替加氟2g吉莫斯特 0.58g氧嗪酸鉀 2gβ-環(huán)糊精 30g甘露醇160g羥丙基纖維素 20g阿斯巴甜 0.5g70％乙醇 適量滑石粉1g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例4替加氟4g吉莫斯特 1.16g
氧嗪酸鉀4g二甲基β-環(huán)糊精 80g乳糖50g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉30g薄荷香精1.5g蒸餾水 適量硬脂酸鎂0.5g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例5替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g羥乙基β-環(huán)糊精 20g甘露醇 90g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8g橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例6替加氟 8g吉莫斯特2.32g氧嗪酸鉀8g羥乙酸纖維素10g甘露醇 120g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 28g
橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例7替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g羧甲基β-環(huán)糊精 40g葡萄糖 70g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g橘子香精1g甜蜜素 0.5g8％PVP無(wú)水乙醇溶液 適量微粉硅膠1g制備工藝同實(shí)施例1。
實(shí)施例8替加氟 2g吉莫斯特0.58g氧嗪酸鉀2g甲基γ-環(huán)糊精 10g甘露醇 100g羧甲基纖維素鈉 10g橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g制備工藝
同實(shí)施例1。
實(shí)施例9替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g甘露醇 90g瓜耳膠 15g檸檬香精1g制備工藝替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀過(guò)100目篩，甘露醇、羧甲基淀粉鈉和檸檬香精過(guò)80目篩，按照處方量稱(chēng)取，粉末直接壓片即可。
實(shí)施例10替加氟 0.5g吉莫斯特0.13g氧嗪酸鉀0.5g甘露醇 120g蒼耳膠 20g阿斯巴甜0.5g檸檬香精1g制備工藝同實(shí)施例9。
實(shí)施例11替加氟 1g吉莫斯特0.26g氧嗪酸鉀1g甘露醇 150g
海藻酸鈉 15g羥丙基γ-環(huán)糊精 30g甜蜜素1g巧克力香精1g制備工藝同實(shí)施例9。
實(shí)施例12替加氟1g吉莫斯特 0.26g氧嗪酸鉀 1g甘露醇90g預(yù)膠化淀粉55g甜蜜素0.5g檸檬香精 1g制備工藝同實(shí)施例9。
實(shí)施例13替加氟0.25g吉莫斯特 0.075g氧嗪酸鉀 0.25g甘露醇90g羥丙基淀粉15g麥芽糖基-α環(huán)糊精 20g甜蜜素1g制備工藝同實(shí)施例9。
權(quán)利要求
1.一種含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種活性成分的藥物口腔崩解劑型，其特征在于它含有下列輔料成分(1)甘露醇、葡萄糖或乳糖中的一種或兩種；(2)預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、IRP-88、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、瓜耳膠、蒼耳膠、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種；(3)矯味劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解劑型，其特征在于它還含有環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的矯味劑，其特征在于它是巧克力香精、檸檬香精、橘子香精、甜蜜素或阿斯巴甜中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物，其特征在于它們是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基α-環(huán)糊精、麥芽糖基α-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、羧甲基β-環(huán)糊精、甲基γ-環(huán)糊精或羥丙基γ-環(huán)糊精中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解劑型，其特征在于它還含有潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂或微粉硅膠。
全文摘要
氟特嗪(含有替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀)是高效低毒的抗腫瘤藥物，但對(duì)多數(shù)病人仍出現(xiàn)胃炎、嘔吐和厭食等癥狀，本發(fā)明提供的氟特嗪口崩片，它能夠在病人產(chǎn)生較嚴(yán)重的嘔吐和厭食癥狀的情況下，繼續(xù)方便的服藥。本發(fā)明克服了氟特嗪的三種藥物成分所具有的強(qiáng)烈苦澀味道的缺點(diǎn)，具有良好的口感，在口腔中即可崩解溶出，不會(huì)出現(xiàn)患者在吞咽藥物時(shí)刺激咽部產(chǎn)生嚴(yán)重的嘔吐反應(yīng)。這在很大程度上提高了癌癥患者用藥的依從性，這是氟特嗪的其他劑型，如普通片劑、膠囊等所無(wú)法達(dá)到的。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1660105SQ20041007580
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月23日
發(fā)明者孫勇 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司