專利名稱：一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種純中藥制劑及其工藝方法，具體涉及一種四物合劑、或四物膏劑改劑型而成為滴丸、軟膠囊、分散片，而適用于營血虛弱，月經(jīng)不調(diào)等病癥。
背景技術(shù)：
湯方劑，是收載于《太平惠民合劑局方》的著名中藥方劑，原方為四味藥混合煎煮，服用量大，服用不便。四物合劑、四物膏為由當(dāng)歸、川芎、熟地黃、白芍組成的中成藥，分別收載于2000版《中國藥典》及《國家中成藥標(biāo)準(zhǔn)匯編》中成藥地方標(biāo)準(zhǔn)上升國家標(biāo)準(zhǔn)部分之婦科分冊。該方調(diào)和營衛(wèi)、滋養(yǎng)氣血，主治沖任虛損、婦女月事不調(diào)、少腹虛痛、崩中漏下等癥。
近年來，四物湯用于治療輻射性貧血，造血功能障礙，以及缺氧癥的治療大大拓展了四物湯的應(yīng)用。隨著環(huán)境的不斷變化和人類對于藥物的適應(yīng)性的變化，人們對于傳統(tǒng)中藥的生物利用度及藥效有了更高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是在傳統(tǒng)四物湯復(fù)方的基礎(chǔ)上通過下述工藝，制備提供提高了藥效的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑滴丸、軟膠囊、分散片和栓劑。
本發(fā)明的另一目的是四物制劑在制備治療眼干癥藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明四物制劑的組份重量配比為當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶熟地黃＝250份∶250份∶250份∶250份。
其制備工藝如下所述以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物，在上述組份的藥材提取物中配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)等可制成滴丸、軟膠囊、分散片。
制備滴丸取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏及揮發(fā)油包合物，加入已加熱融溶的100～380份的滴丸基質(zhì)中混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；滴丸基質(zhì)為分子量為3500至11000的聚乙二醇的一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1)的混合物；
滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一種或兩種以上；滴丸包衣液5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰單甘油酯、70％乙醇86.5份；滴丸滴制條件為保持藥物稠膏與基質(zhì)混合物于65-90℃，冷卻柱有效柱長90厘米，冷卻液5℃，滴速每份鐘50-65滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm。
制備分散片取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏與填充劑、及崩解劑的15％～65％以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，再加入揮發(fā)油包合物、剩余崩解劑及0.5～8份潤滑劑，混合均勻，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片；分散片中的填充劑為淀粉，或預(yù)焦化淀粉，或微晶纖維素，或乳糖，或倍達(dá)環(huán)糊精，或羥丙基環(huán)糊精等一種或兩種以上，或最佳配比為預(yù)焦化淀粉∶乳糖∶羥丙基環(huán)糊精按55∶35∶10重量比例；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或多種，最佳為交聯(lián)羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒時使用的粘合劑(或稱潤濕劑)是40％乙醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳為含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉或十二烷基硫酸鈉或吐溫80，或最佳為微粉硅膠及十二烷基硫酸鈉1∶1。
分散片可經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣材料為含5％羥丙甲纖維素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液1620g滑石粉 60g二氧化鈦 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；制備軟膠囊取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏及揮發(fā)油包合物，加入分散介質(zhì)80～320份、助懸劑3～10份、防腐劑0.1～4份等混合均勻，調(diào)制成囊液，滴制或壓制成軟膠囊；油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；如①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等；或最佳使用乙基纖維素∶蜂蠟4∶6；防腐劑為甘油，或丙二醇，或?qū)αu基苯甲酸甲酯，或?qū)αu基苯甲酸乙酯，或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或?qū)αu基苯甲酸丁酯，或?qū)αu基苯甲酸芐酯，或?qū)αu基苯甲酸苯酯中的一種或幾種；或最佳使用對羥基苯甲酸芐酯。
本發(fā)明新制劑的優(yōu)點如下滴丸滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點，而且制造成本較低。
軟膠囊軟膠囊也稱軟膠丸劑，它是將油類或?qū)γ髂z物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發(fā)展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內(nèi)包液狀藥液。其特點是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快，比口服液攜帶方便。本發(fā)明軟膠囊液處方的優(yōu)化，其內(nèi)容物可在人體內(nèi)一定程度自乳化，增加吸收面積，從而生物利用度高。
分散片是一種固體化的液體給藥劑型，在常溫下3分鐘內(nèi)完全崩解，藥物有效成分溶出迅速?？晒腆w狀態(tài)服用，也可液體狀態(tài)服用，方便患者。中藥分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影響崩解的難點，本發(fā)明通過篩選輔料，從而達(dá)到成品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解迅速的特點。
臨床觀察一、四物新制劑臨床療效觀察——四物治療月經(jīng)不調(diào)臨床觀察月經(jīng)不調(diào)是指月經(jīng)的周期或經(jīng)量出現(xiàn)異常。正如《婦科玉尺》中說“經(jīng)貴乎如期，若來時或前或后，或多或少，或月二、三至，或數(shù)月一至，皆為不調(diào)?！痹陆?jīng)不調(diào)可由器質(zhì)性病變或月經(jīng)調(diào)節(jié)機制失常引起。我們采用四物制劑治療月經(jīng)不調(diào)進(jìn)行了臨床觀察，取得了較好的療效。
1資料與方法1.1臨床資料表1患者年齡、病程比較表

各組與對照組資料經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，患者在年齡、病程上差異無顯著性(P＞0.05)。
2診斷標(biāo)準(zhǔn)2.1中醫(yī)論斷標(biāo)準(zhǔn)1.月經(jīng)先期月經(jīng)周周期提前7天以上，月經(jīng)量壁本正常，連續(xù)出現(xiàn)兩個月經(jīng)周期以上者。2.月經(jīng)后期月經(jīng)周期延后7天以上，月經(jīng)量基本正常。連續(xù)出現(xiàn)兩月經(jīng)周期以上者。3.月經(jīng)先后無定期月經(jīng)時或提前，時或延后7天以上，但不超過兩周期，月經(jīng)量基本正常，連續(xù)出現(xiàn)兩個月經(jīng)周期以上者。4.月經(jīng)過多月經(jīng)周期基本正常，而經(jīng)量較以往明顯增多，或經(jīng)量超過IOOML，連續(xù)出現(xiàn)兩個月周其以上者。5.月經(jīng)過少月經(jīng)周期基本正常，而經(jīng)量明顯減少，或經(jīng)期縮短不足兩天，經(jīng)量少于正常，連續(xù)出現(xiàn)兩個月經(jīng)周期以上者。6.經(jīng)期延長月經(jīng)周期及量基本正常，行經(jīng)時間超過7天以上，但少于兩周，連續(xù)出現(xiàn)兩個月周期以上者。
2.2中醫(yī)辯證1.氣血虛證；經(jīng)色淡紅，經(jīng)質(zhì)稀薄，面色蒼白，神疲乏力，頭暈眼花，自汁，舌淡或者有齒印，脈細(xì)無力.
3排除病例標(biāo)準(zhǔn)(包括不適應(yīng)或剔除標(biāo)準(zhǔn)).
1.子宮肌瘤等生殖器官器質(zhì)性病變引起月經(jīng)不調(diào)；2.對本藥過敏者；3.合并有心血管.肝.腎和造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病.精神病患者；4.不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效安全性判斷者。
4方法4.1治療方法滴丸組口服四物滴丸，每次20粒，每日3次，3個月為一個療程。
分散片組口服四物分散片，每次2片，每日3次，3個月為一個療程。
軟膠囊組口服四物軟膠囊，每次1粒，每日3次，3個月為一個療程。
對照組口服四物顆粒，每次5克，每日3次，3個月為一個療程。
所服用生藥量相同。
4.2療效判定標(biāo)準(zhǔn)1.痊愈治療后月經(jīng)周期，經(jīng)量，經(jīng)期恢復(fù)正常，其他癥狀消失，停藥3個月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)。2.顯效治療后月經(jīng)周期恢復(fù)到此為止8+7天，月經(jīng)過多者比治療前減少1/3或小于IOOML；經(jīng)期恢復(fù)到7天以內(nèi)，其他癥狀消失或減輕.停藥3個月經(jīng)周期無復(fù)發(fā)。3.有效治療后月經(jīng)周期.經(jīng)量.經(jīng)期較治療前改善，其它癥狀較治療前減輕。4.無效治療后月經(jīng)周期.經(jīng)量及經(jīng)期元改善。
5結(jié)果5.1疾病療效各組患者療效比較表2 各組患者疾病療效比較

經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，Ridit分析P＜0.05，治療組與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組療效優(yōu)于對照組。
5.2理化指標(biāo)改善情況各組治療前后血液中Hb(血紅蛋白)，RBC(紅細(xì)胞)比較表1 病例年齡分布

各組治療前后Hb自身對照比較，P＜0.05，差異有顯著性，說明各組藥物均有升高Hb的作用；各組治療前后Hb差值與對照組比較，P＜0.05，差異有顯著性，說明治療組療效優(yōu)于對照組；兩組治療前后RBC均值自身對照比較，P＜0.05，差異有顯著性；兩組治療前后RBC差值的均值比較，P＞0.05，差異無顯著性，說明兩組藥物有升高RBC的作用，兩組療效相似。
月經(jīng)過少為婦科月經(jīng)不調(diào)的主要病種之一，血虛證是其常見證型，四物制劑以養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之傳統(tǒng)方四物湯組方，故用于血虛證月經(jīng)過少，有增加經(jīng)量的療效。由于有形之血難以速生，若延長服藥時問可望取得更好療效。四物滴丸、四物分散片、四物軟膠囊在治療月經(jīng)不調(diào)，血虛證時療效優(yōu)于四物顆粒，能提高血紅蛋白以及紅細(xì)胞。
二、四物湯制劑用于干眼癥的治療干眼癥(dry eye)癥是指任何原因?qū)е聹I膜的病理改變，使結(jié)膜和角膜得不到正常濕潤，而出現(xiàn)的眼刺痛、干澀不適、燒灼感、磨砂感、畏光、視疲勞等一系列眼部癥狀。本文采用四物湯制劑治療干眼癥67例，并作了對比觀察，取得了一定療效，現(xiàn)報告如下。
1資料與方法1.1一般資料97例患者隨機分為觀察組66例，其中男36例，女30例，男女之比為1.2∶1；年齡28-58歲；病程1個月至3年；均為雙眼發(fā)病，共132只眼，其中電腦操作工作引起者35例，沙眼疲痕引起者6例，堿燒傷引起者3例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及紅斑狼瘡病、皮膚疾病等引起者9例，戴隱型眼鏡引起者7例，干燥綜合征引起者6例。對照組31例，其中男8例，女23例；年齡26-55歲，病程20天至2.5年；均為雙眼發(fā)病，共62只眼。其中電腦操作工作引起者14例，沙眼疲痕引起者7例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起者3例，戴隱形眼鏡引起者3例，干燥綜合征引起者4例。
1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1995年美國眼科研究所干眼工作組的研究報告中所提出的干眼癥診斷標(biāo)準(zhǔn)①眼干澀有異物感，畏光，可伴有口鼻干燥；②淚膜穩(wěn)定性改變；③淚液分泌量的測定多次ScNmer試驗少于10mrI/5血n；④角膜熒光染色陽性；⑤排除險緣炎、瞬目異常、眼險位置異常等所至蒸發(fā)過強性干眼癥。
1.3治療方法 治療組眼部點滴人工淚液4-6次/d，口服四物軟膠囊，每日3次，每次2粒，1個月為一療程32對照組僅局部點用人工淚液，口服B族維生素。1.4療效標(biāo)準(zhǔn)①治愈癥狀消失，角膜染色減少，Schimer試驗多次測定大于10mm/5分鐘；②好轉(zhuǎn)癥狀減輕，角膜染色減少，SchiMer試驗多次測定淚液分泌量有所增加；③無效癥狀元改善，角膜染色無變化或增多，Schimer試驗多次測定淚液的分泌末增加。1.5統(tǒng)計學(xué)方法采用x2檢驗；2結(jié)果觀察組66例132只眼中，治愈64只眼；好轉(zhuǎn)42只眼；無效26只眼，有效率80.3％。對照組31例62只眼中，治愈12只眼，好轉(zhuǎn)28只眼，無效32只眼，有效率64.5％，兩組療效比較差異有顯著性(P＜0.05)。
近年的研究顯示，干眼癥不僅包括淚液缺乏引起的眼干燥，也包括淚液量的正常及其他原因所致的淚膜不穩(wěn)定引起眼部不適癥狀，干眼癥不是一個單一的疾病，而是人體整體機能狀態(tài)的反應(yīng)。常因人眼正常眨動次數(shù)減少，導(dǎo)致淚液分泌明顯減少，無法形成完整的淚膜而患干眼癥。干眼癥與過度用眼有著密不可分的關(guān)系，臨床工作中通常依據(jù)干眼的癥狀、淚膜不穩(wěn)定、眼表面損害及淚液的的滲透壓增加進(jìn)行診斷。
干眼癥在中醫(yī)學(xué)中屆“燥證”范疇，中醫(yī)認(rèn)為“淚為肝液”，肝腎陰虛、虛火上炎，津液虧損，從而淚液減少。四物組方功主補血增液，熟地黃增液補血、當(dāng)歸辛潤秉中醫(yī)潤可治燥、微辛以潤之的理論，將四物用于失血體弱，或血虛肝邪旺盛的眼干癥，效果確切。
具體實施例實施例1制備滴丸1、稱取下述重量份藥材當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g。
滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1) 170g2、取以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物。
3、取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏及揮發(fā)油包合物，加入已加熱融溶的170g的滴丸基質(zhì)中混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，制成5000粒。
冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一種或兩種以上。
實施例2制備滴丸1、稱取下述重量份藥材當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g。
滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1) 100g制成滴丸5000粒。并包衣。包衣液處方為5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰單甘油酯、70％乙醇86.5份；實施例3制備滴丸1、稱取下述重量份藥材當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g。
滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(6∶1) 380g制成滴丸5000粒。
滴丸基質(zhì)為
分子量為3500至11000的聚乙二醇的一種或兩種的組合。
滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一種或兩種以上。
滴丸滴制條件為保持藥物稠膏與基質(zhì)混合物于65-90℃，冷卻柱有效柱長90厘米，冷卻液5℃，滴速每份鐘50-65滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm。實施例4制備軟膠囊1、當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g分散介質(zhì)椰子油∶油酸甘油酯9∶1； 150g助懸劑乙基纖維素∶蜂蠟4∶6； 6g防腐劑對羥基苯甲酸乙酯0.6g以上四味藥材，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物，與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑混合均勻，壓制成軟膠囊1000粒。
上述分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑可作如下替換油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；如①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王ィ蛴退岣视王?，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等；或最佳使用乙基纖維素∶蜂蠟4∶6；防腐劑為甘油，或丙二醇，或?qū)αu基苯甲酸甲酯，或?qū)αu基苯甲酸乙酯，或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或?qū)αu基苯甲酸丁酯，或?qū)αu基苯甲酸芐酯，或?qū)αu基苯甲酸苯酯中的一種或幾種；或最佳使用對羥基苯甲酸芐酯。
實施例5制備軟膠囊1、當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g分散介質(zhì)椰子油80g助懸劑卡伯波樹脂 3g
防腐劑丙二醇 0.1g制成500粒軟膠囊。
囊材為由明膠或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加劑0.1％～0.5％，其他附加劑為遮光劑、抗氧化劑、抗交聯(lián)劑等的一種或兩種以上。
遮光劑 可以是二氧化鈦，或氧化鐵，或，最佳為姜黃素。
抗氧化劑可以是焦亞硫酸鈉。
抗交聯(lián)劑可以是倍達(dá)環(huán)糊精。
卡伯波樹脂是一種丙烯酸交聯(lián)聚合物，商標(biāo)名Carbopol。
實施例6制備軟膠囊1、當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g分散介質(zhì)椰子油 320g助懸劑卡伯波樹脂 10g防腐劑丙二醇 4g輔料用量的選用范圍為四味藥材總量為1000份，配合分散介質(zhì)80～320份、助懸劑3～10份、防腐劑0.1～4份等混合均勻，調(diào)制成囊液。
囊材為由明膠或聚乙二醇20％～65％、甘油10％～35％、水25％～57％及其它附加劑0.1％～0.5％，其他附加劑為遮光劑、抗氧化劑、抗交聯(lián)劑等的一種或兩種以上。
制成1000粒軟膠囊。
實施例7制備分散片當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g填充劑 預(yù)膠化淀粉65g和乳糖15g組成；崩解劑 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g；潤滑劑為硬脂酸鎂0.5g；粘合劑(或稱潤濕劑) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 適量以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏。
取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏與填充劑、及崩解劑的15％～65％以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，再加入揮發(fā)油包合物、剩余崩解劑及0.5～8份潤滑劑，混合均勻，壓片，制成1000片分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片。
說明分散片中的填充劑為淀粉，或預(yù)焦化淀粉，或微晶纖維素，或乳糖，或倍達(dá)環(huán)糊精，或羥丙基環(huán)糊精等一種或兩種以上，或最佳配比為預(yù)焦化淀粉∶乳糖∶羥丙基環(huán)糊精按55∶35∶10重量比例；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或多種，最佳為交聯(lián)羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒時使用的粘合劑(或稱潤濕劑)是40％醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳為含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉或十二烷基硫酸鈉或吐溫80，或最佳為微粉硅膠及十二烷基硫酸鈉1∶1。
分散片可經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣材料為含5％羥丙甲纖維素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液1620g滑石粉 60g二氧化鈦 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；實施例8制備分散片當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g填充劑預(yù)膠化淀粉 60g；崩解劑 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 30g；潤滑劑為硬脂酸鎂 0.5g；粘合劑(或稱潤濕劑) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 適量說明輔料的用量范圍填充劑60～400份、崩解劑15～100份、潤滑劑0.5～8份制成1000片分散片。
實施例9制備分散片當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g填充劑 預(yù)膠化淀粉400g；崩解劑 交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮100g；潤滑劑為硬脂酸鎂 8g；粘合劑(或稱潤濕劑) 4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 適量說明填充劑60～400份、崩解劑15～100份、潤滑劑0.5～8份制成1000片分散片。
實施例10制備分散片當(dāng)歸250g，川芎250g，白芍250g，熟地黃250g預(yù)膠化淀粉 55g；乳糖35g羥丙基環(huán)糊精10g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉4g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 10g；潤滑劑為硬脂酸鎂8g；4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液 適量按實施例7或8或9的方法制成1000片。
實施例11四物制劑中揮發(fā)性成分包合物的制備當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；收集揮發(fā)油，稱量。另取倍達(dá)環(huán)糊精、或羥丙基環(huán)糊精、或磺酸基環(huán)糊精組分重量比為7～9倍揮發(fā)油重量份，配成飽和水溶液，與揮發(fā)油混合，超聲處理，并充分?jǐn)嚢?，過濾、用蒸餾水洗滌沉淀，低溫干燥即得。
權(quán)利要求
1.一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑，其特征在于，所用藥材組份重量配比為當(dāng)歸∶川芎∶白芍∶熟地黃＝1∶1∶1∶1。上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)制成滴丸；或與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊；或與填充劑、崩解劑、潤滑劑制成分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑，其特征在于，所用藥材組份重量配比最佳為當(dāng)歸250份，川芎250份，白芍250份，熟地黃250份上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)100～380份制成滴丸；或與分散介質(zhì)80～320份、助懸劑3～10份、防腐劑0.1～4份制成軟膠囊；或與填充劑60～400份、崩解劑15～100份、潤滑劑0.5～8份制成分散片。
3.一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述滴丸的制法包括以下步驟以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物，與滴丸基質(zhì)混合均勻，滴于冷卻劑中成型即得滴丸，或經(jīng)包衣制成包衣滴丸。
4.一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述軟膠囊的制法包括以下步驟以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，加入上述揮發(fā)油包合物，與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑混合均勻，滴制或壓制成軟膠囊。
5.一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述分散片的制法包括以下步驟以上四味，當(dāng)歸和川芎浸漬0.5小時，加水至12倍量水蒸餾，分別得到揮發(fā)油、藥液和藥渣；揮發(fā)油制成包合物，蒸餾后的當(dāng)歸、川芎的藥液和藥渣與白芍、熟地黃加水煎煮三次，第一次1小時，第二、三次各1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至適量，加入乙醇，使含醇量達(dá)55％，靜置24小時，濾過，回收乙醇，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，與填充劑、崩解劑混合后制粒、干燥，在與上述揮發(fā)油包合物，填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，制成分散片，或經(jīng)包衣制成包衣分散片。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述滴丸的制劑成型工藝步驟為取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏及揮發(fā)油包合物，加入已加熱融溶的100～380份的滴丸基質(zhì)中混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；滴丸基質(zhì)為分子量為3500至11000的聚乙二醇的一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(12∶1)的混合物；滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一種或兩種以上；滴丸包衣液5.5份聚乙烯吡咯烷酮、2.5份聚乙二醇400、5.5份乙酰單甘油酯、70％乙醇86.5份；
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述軟膠囊的制劑成型工藝步驟及軟膠囊輔料為取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏及揮發(fā)油包合物，加入分散介質(zhì)80～320份、助懸劑3～10份、防腐劑0.1～4份等混合均勻，調(diào)制成囊液，滴制或壓制成軟膠囊；制成軟膠囊的分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；如①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙酰化的單甘油酯，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等；或最佳使用乙基纖維素∶蜂蠟4∶6；防腐劑為甘油，或丙二醇，或?qū)αu基苯甲酸甲酯，或?qū)αu基苯甲酸乙酯，或?qū)αu基苯甲酸丙酯，或?qū)αu基苯甲酸丁酯，或?qū)αu基苯甲酸芐酯，或?qū)αu基苯甲酸苯酯中的一種或幾種；或最佳使用對羥基苯甲酸芐酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述分散片的制劑成型工藝步驟及分散片輔料為取濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏與填充劑、及崩解劑的15％～65％以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，再加入揮發(fā)油包合物、剩余崩解劑及0.5～8份潤滑劑，混合均勻，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片；分散片中的填充劑為淀粉，或預(yù)焦化淀粉，或微晶纖維素，或乳糖，或倍達(dá)環(huán)糊精，或羥丙基環(huán)糊精等一種或兩種以上，或最佳配比為預(yù)焦化淀粉∶乳糖∶羥丙基環(huán)糊精按55∶35∶10重量比例；崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或多種，最佳為交聯(lián)羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；制粒時使用的粘合劑(或稱潤濕劑)是40％乙醇～95％乙醇溶液或，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳為含4％聚乙烯吡咯烷酮的55％乙醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉或十二烷基硫酸鈉或吐溫80，或最佳為微粉硅膠及十二烷基硫酸鈉1∶1。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，其特征在于所述分散片的包衣材料為含5％羥丙甲纖維素(HPMC)及2.5％聚乙烯吡咯烷酮的50％乙醇溶液 1620g滑石粉 60g二氧化鈦 20g聚山梨酯80 22g丙二醇 18g；
10.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5的一種調(diào)經(jīng)養(yǎng)血中藥復(fù)方制劑制備方法，所述的揮發(fā)油包合方法為揮發(fā)油與倍達(dá)環(huán)糊精、或羥丙基環(huán)糊精、或磺酸基環(huán)糊精組分重量比為1∶7～9，環(huán)糊精制成飽和溶液與揮發(fā)油混合，超聲處理，并充分?jǐn)嚢?，過濾、用蒸餾水洗滌沉淀，低溫干燥即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于中成藥四物合劑基礎(chǔ)上，通過提取、濃縮、揮發(fā)油包合等工藝，而后添加藥學(xué)上可接受的基質(zhì)或輔料制成滴丸、軟膠囊、分散片的輔料配方及制備方法。該方法所獲得的制劑生物利用度及藥效較高，同時還公開了四物制劑用于制備治療干眼癥藥物的應(yīng)用。
文檔編號A61P7/00GK1660246SQ20041007736
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月7日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良