專(zhuān)利名稱(chēng)：鹽酸安非拉酮滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于減肥的藥物組合物，特別是一種以鹽酸安非拉酮為活性成分的藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
當(dāng)前，隨著我國(guó)人民的生活水平提高，肥胖癥的發(fā)生率逐步升高，1982年、1989年及1992年全國(guó)城市超重及肥胖癥的發(fā)生率分別是9.7％、12.0％和14.9％，呈逐步升高的趨勢(shì)。由于肥胖癥本身及與之密切并發(fā)的高血壓、血脂紊亂、II型糖尿病、冠心病及部分腫瘤等已嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量并縮短壽命。目前公認(rèn)體重降低5％～10％就能明顯改善上述與肥胖癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，對(duì)經(jīng)控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)而體重減輕效果不夠顯著的患者需短期加用有效的藥物[1]。
據(jù)《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》刊載王繪、陳斌的研究文章介紹肥胖癥是一種嚴(yán)重的健康問(wèn)題，在過(guò)去十年中患病率增加了30％，在美國(guó)成人中約三分之一患有此病。對(duì)中國(guó)肥胖癥的患病率現(xiàn)尚缺乏精確的大樣本的流行病學(xué)調(diào)查資料，從上海、香港一些資料提示有增加傾向。許多有力的證據(jù)提示，減輕體重能減少肥胖的危害。1992年在NIH技術(shù)評(píng)價(jià)會(huì)議上提出的證據(jù)顯示，在大部分通過(guò)飲食、鍛煉或行為治療成功減輕體重的個(gè)體中，約1/3～2/3在一年后體重會(huì)反彈，而在五年以后幾乎所有的人都會(huì)恢復(fù)到原來(lái)的體重。對(duì)肥胖病理生理的進(jìn)一步了解，可推動(dòng)大家進(jìn)一步尋求肥胖的新治療方法。
肥胖癥是一種慢性疾病，對(duì)許多病人來(lái)說(shuō)與高血壓相類(lèi)似，也是一種需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，目前尚無(wú)藥物能夠治愈。肥胖治療的目標(biāo)是減輕多余的體重，適當(dāng)減重確實(shí)有益于健康，如何尋求一種既有效又經(jīng)濟(jì)、耐受性又好、副作用又少的藥物，為廣大醫(yī)務(wù)工作者共同研究的課題。
鹽酸安非拉酮是一種特效減肥新藥，其藥理作用主要是興奮下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞，產(chǎn)生中樞神經(jīng)的興奮作用，增加機(jī)體代謝，減輕體重，是近年來(lái)臨床治療單純性肥胖癥的常用特效藥。
目前用于臨床的鹽酸安非拉酮制劑主要有片劑，由于制備工藝技術(shù)所具有的特點(diǎn)，片劑通常都存在溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發(fā)生肝腸首過(guò)效應(yīng)等問(wèn)題，從而影響藥效的充分發(fā)揮。同時(shí)常規(guī)的片劑輔料用量大，相對(duì)成本也較高，給患者增加了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
臨床上還見(jiàn)過(guò)多例關(guān)于服用鹽酸安非拉酮片劑過(guò)敏的例子《西北藥學(xué)雜志》1994年8月第9卷第4期報(bào)道“鹽酸安非拉酮片致固定性藥疹一例”；《北京軍區(qū)醫(yī)藥》1994年第6卷第4期報(bào)道“鹽酸安非拉酮片致精神癥狀2例”；《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》1995年第15卷第8期報(bào)道“鹽酸安非拉酮致上消化道出血1例”；《山東醫(yī)藥》2002年第42卷第6期報(bào)道“鹽酸安非拉酮致神經(jīng)衰弱1例”；以上例證的原因尚有待探討。
然而，利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，由于可采用舌下給藥的方式，除去能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，從而能有效的提高生物利用度以外，還具有避免肝腸首過(guò)效應(yīng)，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
目前尚為發(fā)現(xiàn)有關(guān)鹽酸安非拉酮的任何資料報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒性和副作用小，使用方便靈活，價(jià)格低廉的鹽酸安非拉酮滴丸。
通過(guò)下述的制備方法即可得到本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸。
以為鹽酸安非拉酮藥物活性成分，按照一定的比例與作為基質(zhì)的可藥用載體相混合，再經(jīng)過(guò)特定的工藝制備而成。具體如下1.配方1.1鹽酸安非拉酮1.1.1英文名——Amfepramone Hydrochloride Tablets；1.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)式
1.1.3分子式——C13H20NO；1.1.4分子量——206.31；1.1.5藥理毒理——為非苯丙胺類(lèi)食欲抑制劑，其中樞興奮作用比苯丙胺小。通過(guò)興奮下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞，促進(jìn)5-羥色胺的釋放；抑制下丘腦攝食中樞，阻止5-羥色胺的再攝取，從而產(chǎn)生飽食感，達(dá)到控制食欲、降低食量的作用。本品的急性毒性試驗(yàn)，小白鼠靜脈LD50為60.11mg/kg，灌胃給藥4.33～13mg/kg。
1.2基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物。
1.3按照重量份計(jì)(g，kg)，鹽酸安非拉酮∶基質(zhì)＝1∶(1～8)。
2.制備方法2.1按照重量份計(jì)(g，kg)，以1∶(1～8)的比例，準(zhǔn)確稱(chēng)取鹽酸安非拉酮和基質(zhì)并混合均勻，置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有鹽酸安非拉酮和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.2采用自制或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料罐溫度加熱并保持在(50～100)℃，誤差＜2％；冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-15)℃，誤差＜5％；2.3待滴丸機(jī)滴頭的儲(chǔ)料罐和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有鹽酸安非拉酮和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液在保溫的狀態(tài)下置入滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料罐內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^(guò)滴頭滴入冷凝劑中自然收縮成形；冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；2.4由滴丸機(jī)的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果鹽酸安非拉酮是一種特效減肥新藥，其藥理作用主要是興奮下丘腦腹內(nèi)側(cè)的飽食中樞，產(chǎn)生中樞神經(jīng)的興奮作用，增加機(jī)體代謝，減輕體重，是近年來(lái)臨床治療單純性肥胖癥的常用特效藥。
目前用于臨床的鹽酸安非拉酮制劑主要有片劑，由于制備工藝技術(shù)所具有的特點(diǎn)，片劑通常都存在溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、生物利用度較低，易發(fā)生肝腸首過(guò)效應(yīng)等問(wèn)題，從而影響藥效的充分發(fā)揮。同時(shí)常規(guī)的片劑輔料用量大，相對(duì)成本也較高，給患者增加了一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
臨床上還見(jiàn)過(guò)多例關(guān)于服用鹽酸安非拉酮片劑過(guò)敏的例子《西北藥學(xué)雜志》1994年8月第9卷第4期報(bào)道“鹽酸安非拉酮片致固定性藥疹一例”；《北京軍區(qū)醫(yī)藥》1994年第6卷第4期報(bào)道“鹽酸安非拉酮片致精神癥狀2例”；《中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志》1995年第15卷第8期報(bào)道“鹽酸安非拉酮致上消化道出血1例”；《山東醫(yī)藥》2002年第42卷第6期報(bào)道“鹽酸安非拉酮致神經(jīng)衰弱1例”；以上例證的引發(fā)原因尚有待探討。
本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與鹽酸安非拉酮制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?，從而提高了生物利用度，發(fā)揮了高效、速效作用。與鹽酸安非拉酮片劑相比，本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸具有如下有益效果1.利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過(guò)粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過(guò)效應(yīng)，而且發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，周期短，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高，通常生產(chǎn)成本在同品種片劑的50％以下，可大大降低患者的用藥成本，從而降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使得大多數(shù)患者都有能力使用這種新的減肥藥物制劑。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸，主要的生產(chǎn)過(guò)程均在液態(tài)下進(jìn)行，無(wú)粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合兩組具體的實(shí)施例試驗(yàn)，對(duì)本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸的制備過(guò)程與試驗(yàn)結(jié)果作進(jìn)一步說(shuō)明。
實(shí)施例試驗(yàn)1 鹽酸安非拉酮與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察鹽酸安非拉酮與不同的基質(zhì)組方對(duì)本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸的影響，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中任意一種為基質(zhì)，將鹽酸安非拉酮與以上基質(zhì)以1∶3的比例分別進(jìn)行組方，并按照制備方法中規(guī)定的步驟，將各組配制好的物料分別置于加熱容器內(nèi)加熱直至得到含有鹽酸安非拉酮和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足制備方法2.2的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到14個(gè)鹽酸安非拉酮與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)，并得到14組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1鹽酸安非拉酮與不同基質(zhì)的組方實(shí)驗(yàn)

由表1的結(jié)果可看出在實(shí)施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時(shí)，對(duì)圓整率、丸重差異、溶散時(shí)限以及硬度等指標(biāo)均有較為明顯的影響。
實(shí)施例試驗(yàn)2 鹽酸安非拉酮與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)為了觀察鹽酸安非拉酮和基質(zhì)以不同比例進(jìn)行組方對(duì)本發(fā)明所涉及的鹽酸安非拉酮滴丸的影響，選用聚乙二醇4000作為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8的比例將鹽酸安非拉酮與聚乙二醇4000混合均勻，并按照制備方法中規(guī)定的條件與步驟，將各組配制好的混合物料分別置于加熱容器內(nèi)加熱，直至得到含有鹽酸安非拉酮和聚乙二醇4000的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，采用自制的滴丸機(jī)，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足制備方法中第二步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，可以得到8個(gè)鹽酸安非拉酮與基質(zhì)不同配比的試驗(yàn)，并得到8組不同的試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 鹽酸安非拉酮與基質(zhì)不同配比的實(shí)驗(yàn)

由表2結(jié)果可看出在實(shí)施例中，當(dāng)鹽酸安非拉酮與基質(zhì)的混合比例達(dá)到1∶3時(shí)，各項(xiàng)指標(biāo)均進(jìn)入一個(gè)較為理想的狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.一種用于減肥的藥物組合物口服制劑鹽酸安非拉酮滴丸，以鹽酸安非拉酮為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體構(gòu)成，其中1.1鹽酸安非拉酮1.1.1英文名Amfepramone Hydrochloride Tablets；1.1.2化學(xué)結(jié)構(gòu)式 1.1.3分子式——C13H20NO；1.1.4分子量——206.31；1.2基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲(chóng)膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等藥用輔料中的任意一種或兩種以上的混合物；1.3按照重量份計(jì)(g，kg)，鹽酸安非拉酮∶基質(zhì)＝1∶(1～8)。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸安非拉酮滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000～10000。
3.如權(quán)利要求1所述的鹽酸安非拉酮滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯或聚醚或羧甲基淀粉鈉或十二烷基硫酸鈉。
4.如權(quán)利要求1或2或3所述任一種鹽酸安非拉酮滴丸，其特征在于鹽酸安非拉酮與所述基質(zhì)的配比為1∶2～5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于減肥的藥物組合物，特別是一種以鹽酸安非拉酮為活性成分的藥物組合物口服滴丸制劑。本發(fā)明的目的，在于彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種載藥量大，快速釋藥，快速顯效，生物利用度高，毒副作用小，使用方便、價(jià)格低廉的鹽酸安非拉酮滴丸。以鹽酸安非拉酮為藥物活性成分，加入作為基質(zhì)的可藥用載體，加熱直至得到含有鹽酸安非拉酮和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置入滴丸機(jī)，滴入冷凝劑中收縮成形。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1615830SQ20041007831
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司