專利名稱：含二咖啡?？崴岬娜閯┘捌渲苽浞椒?br> 技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種含二咖啡酰奎尼酸的乳劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
二咖啡?？崴?Dicaffeoylquinic acid，DCQA)，也稱二咖啡酰奎寧酸。它是奎尼酸的二咖啡酸酯，根據(jù)咖啡?；〈恢貌煌?，可以有1，5-二-O-咖啡?？崴幔?，3-二-O-咖啡?？崴?，1，4-二-O-咖啡?？崴幔?，5-二-O-咖啡酰奎尼酸，3，4-二-O-咖啡?？崴?，4，5-二-O-咖啡?？崴?，其中1，5-二-O-咖啡?？崴岬膱?bào)道較多。1，5-二-O-咖啡?？崴岬幕瘜W(xué)名為(1s，1α，3β，4α，5α)1，3-雙[[3-(3，4-二羥基苯基)-1-氧代-2-丙烯基]氧]4，5-二羥基-環(huán)己烷酸，分子式C25H24O12。二咖啡?？崴嶙鳛橐环N藥理活性成分，其作用范圍較廣泛，具有抗病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565；US20020111382)、抗氧化(CN1136434；孫燕榮，董俊興，等，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2002，26(1)39)、提高免疫功能(CN1136434)、抗肝損傷(CN1476842；孫燕榮，董俊興，等，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院院刊，2002，26(1)39)、抗誘變(YoshimotoM.，et al.，Biosci Biotechnol Biochem，2002，66(11)2336)等作用，在病毒感染、心血管疾病(CN1136434；CN1381236；CN1462620；KR2002085507)等方面有一定療效。特別是對于乙肝病毒(CN1087608；EP1008344；US6331565)、艾滋病毒(CN1087608；EP1008344；US633 1565)、冠狀病毒感染(CN1449751)，二咖啡酰奎尼酸有特殊治療作用。也有人將其用于化妝品(EP577516；US5445816)。
二咖啡酰奎尼酸可以通過從含有該成分的植物中分離得到(EP0299107)，也可以由化學(xué)合成得到。含有二咖啡?？崴岬闹参锘蛑参锊课挥行不ā⒈眲⒓呐?、細(xì)氈毛忍冬花蕾等。化學(xué)合成的方法可參考專利CN1270955和US5401858。
本發(fā)明人在研究二咖啡?？崴嶂苿┑倪^程中，發(fā)現(xiàn)這一類化合物有特殊的不同于其它小分子有機(jī)化合物的物理化學(xué)性質(zhì)。以1，5-二-O-咖啡?？崴釣槔?，它難溶于水，易溶于乙醇，但它遇水后，在固體粉末表面立刻形成很粘的凝膠狀，阻止了水分子進(jìn)入粉末內(nèi)部而使粉末無法分散，并且當(dāng)通過外界機(jī)械力作用使粉末都能接觸水后，粉末會(huì)產(chǎn)生極大的粘性而使藥物粉末成團(tuán)，很難分散。但二咖啡?？崴岱勰┰陂L期接觸水后，也能部分溶解，其原理可能是在水分子的作用下，二咖啡酰奎尼酸分子以氫鍵作用互相締合，在水中成一定疏水性質(zhì)的液晶態(tài)。這種性質(zhì)類似某些難溶于水的聚合物，并且給二咖啡?？崴岬闹苿┭芯繋砗艽罄щy。經(jīng)過在藥劑學(xué)專業(yè)方面的深入研究，我們已經(jīng)制備了二咖啡酰奎尼酸的口服片劑，可以符合國家藥典對口服片劑的一般要求，也能基本滿足了臨床使用要求。
目前應(yīng)用的二咖啡?？崴峥诜瑒┑膭┝枯^小(100mg/片)，片重較大，每次服用的量較大(3-5片)，每日服用次數(shù)2-3次，對于乙型肝炎、艾滋病、心血管疾病等慢性疾病，該藥需長期服用。普通片劑或其它固體制劑的服用方式是每日用適量水送服大量固體制劑(如片劑或膠囊)，不僅給一般患者帶來一些不便，而且尤其給兒童、老人及吞咽困難的患者帶來極大不便。
乳劑(Emulsions)系指互不相溶的兩相液體混合，其中一相液體以液滴狀態(tài)分散于另一相中形成的非均勻相液體分散體系。乳劑液滴大小一般在0.1-10微米之間。乳劑中的液滴分散度很大，藥物吸收和藥效的發(fā)揮很快，有利于提高生物利用度；靜脈注射乳劑注射后分布較快、藥效高、有靶向性。口服乳劑容易被淋巴系統(tǒng)攝取，靜脈注射乳劑在體內(nèi)可以被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬(如肝、脾、腎)，具有靶向性。因?yàn)椴《疽浊忠u和聚集在淋巴系統(tǒng)和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，特別是艾滋病毒，所以用乳劑作為抗病毒藥物的載體有其特殊的靶向功能。市場上的乳劑如鴉膽子油乳、氟尿嘧啶乳劑、康萊特注射液等。
乳劑一般以液體形式存在，但加入某些特殊輔料后，也可以將其干燥制得干乳(Dry emulsions)。干乳在臨用前可加入分散介質(zhì)后分散成乳劑。干乳的穩(wěn)定性一般會(huì)優(yōu)于乳劑，運(yùn)輸和貯存更加方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)可以將二咖啡?？崴嶂苽涑扇閯?，并且可以利用二咖啡?？崴崽厥獾奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)采用更簡單的組成，用特殊的方法將其制備成乳劑。
本發(fā)明提供了一種含二咖啡?？崴岬娜閯┘捌渲苽浞椒ā?br> 本發(fā)明中的二咖啡?？崴幔Х弱；诳崴峄鶊F(tuán)上的取代方式可以有許多種，相應(yīng)的化合物包括1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、1，3-二-O-咖啡?？崴?、1，4-二-O-咖啡?？崴帷?，5-二-O-咖啡?？崴?、3，4-二-O-咖啡?？崴?、4，5-二-O-咖啡?？崴幔瑑?yōu)選的是1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸。
本發(fā)明中的含二咖啡?？崴岬娜閯└鶕?jù)不同的質(zhì)量指標(biāo)，可以用于靜脈注射、肌肉注射或口服。
本發(fā)明中的含二咖啡酰奎尼酸的乳劑，可以由二咖啡酰奎尼酸、油脂、乳化劑、水相成分組成。由于二咖啡?？崴崽厥獾奈锢砘瘜W(xué)性質(zhì)，也可以不添加油脂，即二咖啡?？崴崛閯┯啥Х弱？崴?、乳化劑、水相成分組成。
本發(fā)明中含二咖啡?？崴岬娜閯┲械乃喑煞诌x自水、水溶液，優(yōu)選的是水。水溶液中的溶質(zhì)可以包括等滲劑、抗氧化劑、酸度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、矯味劑。等滲劑可以選自多元醇、糖。多元醇選自山梨醇、甘露醇、甘油、丙二醇。糖選自葡萄糖、蔗糖、乳糖、海藻糖、果糖?？寡趸瘎┛梢赃x自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、半胱氨酸，優(yōu)選的是亞硫酸氫鈉、維生素C。酸度調(diào)節(jié)劑或pH調(diào)節(jié)劑可以選自乳酸、檸檬酸、醋酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、醋酸鈉、乳酸鈉。防腐劑可以選自苯甲酸及其鹽、山梨酸及其鹽。矯味劑可以選自糖精或其鈉鹽、甜葉菊甙、阿斯巴甜、甜蜜素、甘草甜素、各種天然和人工香精。
本發(fā)明中含二咖啡?？崴岬娜閯┲械娜榛瘎┛梢赃x自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醚，優(yōu)選的是吐溫80、泊洛沙姆P188。
本發(fā)明中在添加油脂的二咖啡?？崴崛閯┨幏街?，油脂可以選自大豆油、玉米油、山茶油、芝麻油、花生油、橄欖油、棉籽油、菜籽油、蓖麻油、油酸乙酯，優(yōu)選的是大豆油、玉米油、山茶油、油酸乙酯。
本發(fā)明中含二咖啡?？崴岬娜閯?，可以采用下面的制備工藝(1)將二咖啡?？崴岷腿榛瘎┤芙庥谟袡C(jī)溶劑；(2)上述溶液加入到水相成分中，混勻，得到乳劑。
上述步驟(1)中的有機(jī)溶劑，可選自可溶解二咖啡?？崴岬母鞣N與水互溶的有機(jī)溶劑，包括甲醇、乙醇、二甲基亞砜、N’，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙二醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇。上述步驟(2)中的水相成分，選自水、水溶液。制備得到乳劑后，可以通過各種方法除去有機(jī)溶劑，也可以不除去。例如易揮發(fā)有機(jī)溶劑可以通過揮發(fā)除去，難揮發(fā)有機(jī)溶劑可以通過透析除去。有些有機(jī)溶劑沒有毒性或毒性很小，可以不除去，例如丙二醇、甘油、聚乙二醇。
具體用乙醇作溶劑時(shí)，制備二咖啡?？崴崛閯┑墓に嚥襟E為(1)將二咖啡酰奎尼酸和乳化劑溶解于乙醇；(2)上述溶液加入到水相成分中，混勻，得到乳劑。
(3)上述乳劑揮發(fā)除去乙醇。
當(dāng)二咖啡?？崴崛閯┲泻杏椭瑫r(shí)，其制備工藝可以為(1)將二咖啡?？崴?、乳化劑、油脂溶解于有機(jī)溶劑；(2)上述溶液加入到水相成分中，混勻，得到乳劑。
與前述不加油脂的制備工藝相近，可以通過各種方法除去有機(jī)溶劑，也可以不除去那些沒有毒性或毒性很小的有機(jī)溶劑。
為獲得理想的粒徑，并保持一定穩(wěn)定性，還可以用高壓乳勻機(jī)進(jìn)一步處理上述制得的乳劑，可以使乳滴粒徑達(dá)到1微米左右。為獲得無菌的乳劑，可以采用許多滅菌手段，例如可以將乳劑過濾后灌封于容器中，充入氮?dú)猓?00℃下滅菌30分鐘。
為增加乳劑的穩(wěn)定性以及使運(yùn)輸和貯存更加方便，還可以將合適處方的二咖啡酰奎尼酸乳劑干燥后制得二咖啡?？崴岣扇椤６Х弱？崴岣扇樵谂R用前可加入分散介質(zhì)后分散成乳劑。分散介質(zhì)主要包括水和水溶液。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.二咖啡?？崴崛閯┲?，5-二-O-咖啡酰奎尼酸 1g吐溫80 4g丙二醇 5ml水 50ml取1，5-二-O-咖啡?？崴?、吐溫80和丙二醇共同加熱，溶解成溶液，緩慢滴加入攪拌著的水中，得到乳劑。該乳劑經(jīng)過乳勻機(jī)循環(huán)乳化3次，得到乳滴粒徑小于1微米的乳劑。該乳劑灌封于安瓿內(nèi)，經(jīng)過100℃加熱30分鐘加熱。取樣觀察，絕大部分乳滴粒徑小于5微米。該乳劑在室溫放置可保持較長時(shí)間穩(wěn)定。該乳劑可用于靜脈注射、肌肉注射，也可以用于口服。
實(shí)施例2.二咖啡?？崴崛閯┲?，5-二-O-咖啡酰奎尼酸1g泊洛沙姆P188 1.8g丙二醇8ml維生素C 0.1g水50ml取3，5-二-O-咖啡?？崴?、泊洛沙姆P188和丙二醇，加熱溶解，緩慢滴入攪拌著的含維生素C的水溶液中，得到乳劑。該乳劑經(jīng)過乳勻機(jī)循環(huán)乳化3次，得到乳滴粒徑小于1微米的乳劑。該乳劑灌封于安瓿內(nèi)，經(jīng)過100℃加熱30分鐘加熱。取樣觀察，絕大部分乳滴粒徑小于5微米。該乳劑在室溫放置可保持較長時(shí)間穩(wěn)定。該乳劑可用于靜脈注射、肌肉注射，也可以用于口服。
實(shí)施例3.二咖啡酰奎尼酸乳劑之三1，5-二-O-咖啡?？崴?1g吐溫80 4g聚乙二醇40010ml維生素C0.1g山梨酸 0.05g阿斯巴甜 0.1g水 50ml取1，5-二-O-咖啡?？崴?、吐溫80和聚乙二醇400，加熱溶解，緩慢滴入攪拌著的含維生素C、山梨酸、阿斯巴甜的水溶液中，得到均勻乳劑。該乳劑中乳滴的粒徑范圍絕大部分小于5微米。該乳劑室溫長時(shí)間放置后，保持穩(wěn)定。該乳劑可用于口服。
實(shí)施例4.二咖啡酰奎尼酸乳劑之四1，5-二-O-咖啡?？崴?g吐溫804g乙醇 10ml維生素C 0.5g甜葉菊甙 0.2g苯甲酸0.02g水50ml取1，5-二-O-咖啡?？崴帷⑼聹?0、乙醇超聲，全溶，溶液緩慢滴入攪拌著的含維生素C、甜葉菊甙、苯甲酸的水溶液中，得到均勻乳劑。該乳劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上減壓蒸發(fā)，將乙醇幾乎全部揮發(fā)。該乳劑中乳滴的粒徑范圍絕大部分小于5微米。該乳劑室溫長時(shí)間放置后，保持穩(wěn)定。該乳劑可用于口服。
實(shí)施例5.二咖啡?？崴崛閯┲?，5-二-O-咖啡?？崴?1g吐溫80 2gN’，N-二甲基甲酰胺8ml水 40ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、吐溫80、N’，N-二甲基甲酰胺超聲，全溶，溶液緩慢滴入攪拌著的水中，得到均勻乳劑。該乳劑封于透析袋內(nèi)，置于蒸餾水中透析12小時(shí)，中間更換蒸餾水，得到均勻乳劑。該乳劑中乳滴的粒徑范圍絕大部分小于5微米。該乳劑室溫長時(shí)間放置后，保持穩(wěn)定。該乳劑可用于口服。
實(shí)施例6.二咖啡?？崴崛閯┲?，5-二-O-咖啡?？崴?g泊洛沙姆P188 3g玉米油1g丙二醇10ml亞硫酸氫鈉0.1g水50ml取1，5-二-O-咖啡酰奎尼酸、泊洛沙姆P188、玉米油、丙二醇加熱，全溶，溶液緩慢滴入攪拌著的含亞硫酸氫鈉的水中，得到均勻乳劑。該乳劑經(jīng)過乳勻機(jī)循環(huán)乳化3次，得到乳滴粒徑小于1微米的乳劑。該乳劑灌封于安瓿內(nèi)，經(jīng)過100℃加熱30分鐘加熱。取樣觀察，絕大部分乳滴粒徑小于5微米。該乳劑在室溫放置可保持較長時(shí)間穩(wěn)定。該乳劑可用于靜脈注射、肌肉注射，也可以用于口服。
實(shí)施例7.二咖啡?？崴崛閯┲?，5-二-O-咖啡?？崴? 1g吐溫80 2g乙醇 15ml甘露醇 2.5g水 50ml取1，5-二-O-咖啡?？崴?、吐溫80、乙醇超聲，全溶，溶液緩慢滴入攪拌著的甘露醇的水中，得到均勻乳劑。該乳劑經(jīng)過冷凍干燥，得到白色輕質(zhì)粉末。取粉末加水，攪拌，立刻分散成乳劑。取樣觀察，絕大部分乳滴粒徑小于10微米。該乳劑可用于口服。
權(quán)利要求
1.一種含二咖啡酰奎尼酸的乳劑。
2.如權(quán)利要求1的二咖啡酰奎尼酸，是1，5-二咖啡?？崴帷?br> 3.如權(quán)利要求1的含二咖啡?？崴岬娜閯?，可用于靜脈注射、肌肉注射或口服。
4.如權(quán)利要求1的含二咖啡?？崴岬娜閯?，其特征是由二咖啡酰奎尼酸、乳化劑、水相成分組成。
5.如權(quán)利要求4的乳化劑，選自聚山梨酯、泊洛沙姆、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪醚。
6.如權(quán)利要求4的水相成分，選自水、水溶液。
7.如權(quán)利要求4的含二咖啡?？崴岬娜閯渲苽涔に嚍?1)將二咖啡?？崴岷腿榛瘎┤芙庥谟袡C(jī)溶劑；(2)上述溶液加入到水相成分中，混勻，得到乳劑。
8.如權(quán)利要求7的有機(jī)溶劑，選自丙二醇、甘油、聚乙二醇。
9.如權(quán)利要求4的含二咖啡酰奎尼酸的乳劑，其制備工藝為(1)將二咖啡?？崴岷腿榛瘎┤芙庥谝掖迹?2)上述溶液加入到水相成分中，混勻，得到乳劑；(3)上述乳劑揮發(fā)除去乙醇。
10.如權(quán)利要求1的含二咖啡?？崴岬娜閯?，由含二咖啡?？崴岬母扇榧臃稚⒔橘|(zhì)后得到。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含二咖啡?？崴岬娜閯┘捌渲苽浞椒?。該乳劑穩(wěn)定性好，粒徑小，可用于靜脈注射、肌肉注射或口服。該乳劑可以由溶解二咖啡?？崴岷腿榛瘎┑挠袡C(jī)溶劑直接分散到水相成分中直接得到。
文檔編號A61K9/107GK1615837SQ20041008026
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者金義光, 李淼, 董俊興 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射醫(yī)學(xué)研究所