專利名稱：一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑和制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑和制備方法。
背景技術：
復方風濕寧是具有祛風除濕，活血散瘀，舒筋止痛功能的中藥復方制劑，適用于風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、痛風、軟組織損傷引起疼痛等。該藥標準現(xiàn)收載于《國家中成藥標準匯編》經(jīng)絡肢體分冊，標準編號為WS-11515(ZD-1515)2002。市售復方風濕寧生物利用率低，藥物崩解溶出速度較慢。糖衣片輔料含有蔗糖，不利于忌糖患者使用。隨著環(huán)境的不斷變化和人類對于藥物的適應性的變化，人們對于傳統(tǒng)中藥的生物利用度及藥效有了更高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于基于傳統(tǒng)中藥的配方藥材提取物中加適量輔料，而提供一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑和制備方法，本發(fā)明采取以下技術方案本發(fā)明復方風濕寧制劑所用藥材的組份重量配比為兩面針750七葉蓮750 寬筋藤500過崗龍500威靈仙250 雞骨香250上述組份的藥材提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片、膠囊、緩釋片、或緩釋膠囊；如與滴丸基質(zhì)制成滴丸；或與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊；或與填充劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑制成分散片；與稀釋劑、崩解劑、粘合劑等制粒，加入潤滑劑混合均勻后灌裝而制成硬膠囊劑、與填充劑、阻滯劑制成緩釋片；與阻滯劑、PH依賴型包衣顆粒制成緩釋膠囊。
上述組份的藥材提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片、膠囊、緩釋片及緩釋膠囊；如與滴丸基質(zhì)(60～350份)制成滴丸；或與填充劑(50～320份)、崩解劑(5～150份)、潤滑劑(0.5～5份)制成分散片；或與分散介質(zhì)(60～320份)、助懸劑(4～35份)、防腐劑(0.1～3份)、表面活性劑(0.5～5)的一種或兩種以上制成軟膠囊；與稀釋劑(70～350)、崩解劑(0～50)、粘合劑適量制粒，加入潤滑劑(0.2～10)混合均勻后灌裝而制成硬膠囊劑；或與填充劑或崩解劑(15～65份)、潤滑劑(0.5～5份)制成片劑；與填充劑(80～280)、阻滯劑(40～150)等制成緩釋片；與PH依賴型包衣顆粒、阻滯劑(20～120)制成緩釋膠囊。
七葉蓮本品為木通科植物野木瓜Stauntonia chinensis DC的干燥莖。
寬筋蓮本品為防己科植物中華青牛膽Tinospoora sinensis(Lour)Merr.的干燥藤莖。
過崗龍本品為豆科植物榼藤Entada phaseoloides(1.)Merr.或龍須藤Bauhinia championi(Benth.)Benth.的干燥藤莖。
雞骨香本品為大戟科植物雞骨香Croton crassifdius Geisel.的干燥根。
其他藥材均按中國藥典等文獻規(guī)定記載使用。
本發(fā)明方法藥材的制備步驟，其特征在于其制法包括以下步驟步驟一組份重量配比其藥材提取物是通過以下1、2兩組分別制得的稠膏，步驟如下1取按組份重量配比的所用藥材七葉蓮、兩面針、雞骨香粉碎成粗粉，用65％乙醇作溶劑，照《中國藥典》流浸膏與浸膏劑項下的滲漉法進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至40℃條件下相對密度1.20～1.30的稠膏；2取按組份重量配比的所用藥材寬筋藤、威靈仙、過崗龍加水煎煮2次，每次2小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度1.20～1.26的稠膏。
步驟二其滴丸、軟膠囊、分散片、膠囊、緩釋片及緩釋膠囊的制備步驟分別是(組份重量配比)滴丸的制備滴丸制法一上述藥材提取物步驟1、2組稠膏合并，濃縮至相對密度為25℃條件下1.25～1.40的稠膏，備用；另取組份重量配比為60～350的滴丸基質(zhì)，在45℃～85℃下加熱融化，加入稠膏，混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
滴丸制法二上述步驟1、2稠膏合并，干燥，粉碎成80目～200目細粉，或上述稠膏噴霧干燥得到細粉，將細粉與45℃～85℃下熱融溶的滴丸基質(zhì)，基質(zhì)的用量為60～350(組份重量配比)，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；分散片的制備上述步驟1、2稠膏合并，干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，取干膏粉、加入(50～320)的填充劑及部分的崩解劑(0.5～80)混合均勻，以粘合劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑(4.5～70)和(0.5～5)潤滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或在經(jīng)再包衣工藝制成薄膜包衣分散片；軟膠囊的制備取藥材提取物步驟1、2稠膏合并，干燥，粉碎成80目～200目細粉備用，取助懸劑(4～35)、防腐劑(0.1～3)、表面活性劑(0.5～5)的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)(60～320)中混勻；加藥材提取物細粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)(60～320)及其他輔料，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊，膠囊的制備膠囊制備方法取藥材提取物步驟1、2稠膏合并，粉碎成80目～120目細粉備用，取填充劑(或稱為稀釋劑)(20～350)、崩解劑(0～50)加適量粘合劑潤濕劑(0.2～10)制粒，將顆粒100℃烘干，加入潤滑劑，混合均勻，灌裝硬膠囊，即得硬膠囊劑；或取藥材提取物步驟(1)或(2)稠膏合并、干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，與填充劑、潤滑劑混合均勻，直接裝入硬膠囊，亦得硬膠囊劑；片劑的制備取藥材提取物步驟(1)與(2)稠膏合并、干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(15～65份)，制成顆粒，加入潤滑劑(0.5～5份)，干燥，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。
制備緩釋片取步驟1與2的稠膏與環(huán)糊精類輔料混合、干燥、粉碎，與填充劑(80～280)或阻滯劑(40～150)及粘合劑(40～150)混合均勻，過14～40目篩干燥后潤滑劑再包一層薄膜衣，將包衣顆粒壓片，即得緩釋片，或再將緩釋片包衣，即得包衣緩釋片；制備緩釋膠囊將上述步驟1與2的稠膏干燥、粉碎，與阻止劑(20～120)和潤滑劑(0.5～10)混合后，干法壓制大片，粉碎過篩制得均勻10～30目的顆粒，將顆粒均勻分成三份，分別包制成具有不同釋藥時間的包衣顆粒，按比例混勻，裝入硬膠囊即得緩釋膠囊。
提取物與輔料的較佳使用配比為滴丸基質(zhì)210份；分散片輔料填充劑180份、崩解劑65份、潤滑劑2份；軟膠囊輔料分散介質(zhì)200份、助懸劑22份、防腐劑0.4份)、表面活性劑1份；硬膠囊劑稀釋劑230份、潤滑劑2份、崩解劑4份、粘合劑適量；直接填充時，無須使用崩解劑和粘合劑；普通片劑填充劑或崩解劑30份，潤滑劑1份；緩釋片填充劑160份、阻滯劑60份；緩釋膠囊PH依賴型包衣顆粒、阻滯劑55份。
說明1、硬膠囊直接填充時，無須使用崩解劑和粘合劑；2、緩釋片制備時，環(huán)糊精用量為藥材提取物稠膏的1/5至2/5。
兩面針2500g 七葉蓮2500g 寬筋藤1667g過崗龍833g 威靈仙833g 雞骨香832g復方風濕寧注射液的制備所用藥材組份重量配比為；兩面針2500g 七葉蓮2500g 寬筋藤1667g
過崗龍833g 威靈仙833g雞骨香833g；以上六味藥材，加水煎煮兩次，第一次1.5～2.5小時，第二次1.0～2.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏；加乙醇使含醇量至70～80％，靜置12～36小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏；取清膏同上法再醇沉，濃縮一次。濃縮后的清膏放至室溫，加水至使相對密度為25℃條件下1.02，加入藥液量的1％的中性醋酸鉛，攪拌均勻，靜置12～36小時，濾過。取濾液加入10％硫酸溶液至無沉淀生成，靜置12～36小時，濾過。濾液加10％氫氧化鈉溶液使成中性，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏。取清膏，加加乙醇使含醇量至75～85％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.29～1.31的清膏，加入8～12倍量注射用水稀釋，冷藏12小時，濾過，濾液加注射水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，再加注射液用水至1000ml，加入活性炭1.5g，煮沸，濾過，灌裝，滅菌，即得復方風濕寧注射液。
本發(fā)明的效果復方風濕寧治療類風濕性關節(jié)(寒濕痹阻證)臨床試驗總結為客觀評價復方風濕寧治療類風濕性關節(jié)臨床療效及安全性，采取隨機分組，對照的試驗方法，復方風濕寧膠囊組(63例)，顯效12例(19.05％)，進步16例(25.40％)，有效32例(50.79％)，無效3例(4.76％)，總有效率為95.24％；復方風濕寧軟膠囊組64例，顯效13例(20.31％)，進步17例(26.56％)，有效31例(48.44％)，無效3例(4.69％)，總有效率為95.31％；復方風濕寧分散片組62例，顯效12例(19.35％)，進步17例(27.42％)，有效30例(48.39％)，無效3例(4.84％)，總有效率為95.16％；、復方風濕寧滴丸組64例，顯效11例(17.19％)，進步18例(28.13％)，有效31例(46.88％)，無效4例(6.25％)，總有效率為93.75％；對照組(復方風濕寧片)62例，顯效9例(14.52％)，進步17例(27.42％)，有效30例(48.39％)，無效6例(9.68％)，總有效率為90.32％。
療效經(jīng)Ridit檢驗，P＞0.05，無顯著性差異；復方風濕寧膠囊組、復方風濕寧軟膠囊組、復方風濕寧分散片組、復方風濕寧滴丸組等療程與復方風濕寧片組療程比較P＜0.05，有顯著性差異，治療組明顯優(yōu)于對照組。經(jīng)觀察，治療組(復方風濕寧軟膠囊、復方風濕寧分散片、復方風濕寧滴丸組)患者服藥后未見明顯不良反應；觀察表明治療組(復方風濕寧膠囊組、復方風濕寧軟膠囊、復方風濕寧分散片、復方風濕寧滴丸)對類風濕性關節(jié)(寒濕痹阻證)具有較好臨床療效和用藥安全，在用藥療程上明顯優(yōu)于對照組，縮短用藥時間。
1.病例選擇1.1西醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)、美國風濕病學會類風濕關節(jié)炎診斷標準(1987)的有關內(nèi)容制定。
1.1.1晨僵至少1小時，持續(xù)至少6周。
1.1.2腕、掌指關節(jié)或近端指間關節(jié)腫，持續(xù)至少6周。
1.1.3對稱性關節(jié)腫，持續(xù)至少6周。
1.1.4手X線的改變。
1.1.5類風濕因子陽性，滴定度＞1∶32。
1.2關節(jié)功能分級標準I級日常活動不受限。
II級有中等強度的關節(jié)活動受限，但能滿足日?；顒有枰?。
III級關節(jié)有明顯的活動受限，患者不能從事大多數(shù)職業(yè)或不能很好地照料自己。
IV級喪失活動能力或被迫臥床或只能坐在輪椅上。
1.3X線分期I期正常或關節(jié)端骨質(zhì)疏松。
II期關節(jié)端骨質(zhì)疏松，偶有關節(jié)軟骨下囊樣破壞或骨侵蝕改變。
III期明顯的關節(jié)軟骨下囊破壞，關節(jié)間隙狹窄，關節(jié)半脫位畸形。
IV期除II、III期改變外，并有纖維性或骨性強直。
1.4中醫(yī)證候診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(試行)、《中醫(yī)內(nèi)科學》(高等醫(yī)藥院校教材第4版)有關內(nèi)容制定。
1.4.1寒濕痹阻證A、主癥關節(jié)冷痛而腫，遇寒痛增，得熱痛減，關節(jié)屈伸不利，晨僵，關節(jié)畸形。
B、次癥口渴，汗出，小便黃，大便干。
C、舌脈舌質(zhì)紅，苔黃厚，膩，脈滑數(shù)或弦滑。
1.4.2癥狀分級量化標準A、主癥A.1 關節(jié)疼痛

A.2 關節(jié)腫脹

A.3 屈伸不利


A.4 晨僵

B、次癥B.1 惡風寒

B.2 肢體沉重

C、舌脈描述不記分。
1.5病例納入標準1.5.1符合類風濕性關節(jié)西醫(yī)診斷標準。
1.5.2符合中醫(yī)證候診斷標準。
1.5.3年齡在18~50歲。
1.5.4接受非甾體類抗炎藥和激素治療的病人進入試驗前，劑量穩(wěn)定至少30天，并且以后的治療中維持不變。接受其他病情改善的病人必須中斷用藥30天以上。
1.5.5簽署進入臨床研究知情同意書。
1.6病例排除標準1.6.1不符合上述納入標準者。
1.6.2晚期患者，關節(jié)嚴重畸形，關節(jié)功能IV級者。
1.6.3重疊其他風濕病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合癥、嚴重的膝骨關節(jié)炎等。
1.6.4合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重疾患者。
1.6.5妊娠或哺乳期內(nèi)女、精神病患者。
1.7剔除病例標準1.3.1納入后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者。
1.3.2納入后未用過藥者。
1.6脫落病例標準1.6.1無法判斷療效者(未按方案用藥，合并使用其他治療藥)。
1.6.2出現(xiàn)不良反應，應計入不良反應統(tǒng)計。
2.一般資料2.1 性別分布男性 女性組別 總例數(shù)例數(shù)％ 例數(shù) ％膠囊組6324 38.10 39 61.90軟膠囊組 6422 34.38 42 65.62分散片組 6219 30.65 43 69.35滴丸組6420 31.25 44 68.75對照組6221 33.87 41 66.132.2年齡分布見表2。
表2病例年齡分布18~30歲 31~40歲 41~50歲組別 總例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù)％例數(shù) ％膠囊組63 18 28.5737 58.73 812.70軟膠囊組 64 16 25.0036 56.25 12 18.75分散片組 62 17 27.4235 56.45 10 16.13滴丸組64 18 28.1336 56.25 10 15.63對照組62 16 25.8137 59.68 914.52治療組最小年齡18歲，最大年齡48歲，平均33.66±7.52歲。對照組最小年齡21歲，最大49歲，平均35.29±6.81歲。經(jīng)t檢驗P＞0.05，比較無顯著性差異，具有可比性。
2.2病程分布見表3表3病例病程(年)分布≤1年 ＞1年~≤5年＞5年組別 總例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù) ％膠囊組 63 20 31.3733 52.38 10 15.87軟膠囊組 64 21 32.8134 53.13 9 14.06分散片組 62 19 30.6532 51.61 11 17.74滴丸組 64 20 32.2532 50.00 12 18.75對照組 62 20 32.2632 51.61 10 16.13治療組病程最短3個月，最長9年，平均2.00±1.23年。對照組病程最短4個月，最長10.5年，平均1.89±1.25年。經(jīng)t檢驗P＞0.05，無顯著性差異。具有可比性。
3.觀測指標3.1一般體格檢查體溫、心率、血壓、脈搏等。
3.2安全性檢測3.2.1血、尿、糞常規(guī)檢查。(治療前后檢查)3.2.2心、肝、腎功能檢查。(治療前后檢查)
3.2.3可能出現(xiàn)的不良反應及相關檢測指標。詳細記錄不良反應的發(fā)生時間、臨床癥狀、持續(xù)時間、處理措施及消失時間。
3.3療效性檢測3.3.1相關癥狀主癥、兼癥及舌脈變化關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)屈伸不利、晨僵(min)及相關表現(xiàn)；惡風寒、肢體沉重以及舌脈等。
3.3.2相關體征關節(jié)壓痛、關節(jié)腫脹、關節(jié)功能、雙手平均握力(mmHg)、關節(jié)X線分期、晨僵、疼痛10cm水平視力對照表法(VAS)測試。
3.3.3理化檢查關節(jié)X線檢查、RF、ESR(魏氏法)、CRP。
4.觀察方法4.1采用隨機分組，對照方法，復方風濕寧膠囊組63例，復方風濕寧軟膠囊組64例，復方風濕寧分散片級62例，復方風濕寧滴丸組64例，對照組64例。
4.2用藥劑量、次數(shù)和療程4.2.1用藥劑量、次數(shù)治療組A.復方風濕寧膠囊，每次2粒，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306231，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
A.復方風濕寧軟膠囊，每次2粒，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306241，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
B.復方風濕寧分散片，每次3片，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306161，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
C.復方風濕寧滴丸，每次40粒，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306201，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
對照組復方風濕寧片，每次4片，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0305251，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
4.2.2療程30天為一療程，均治療一個療程后判定療效。
4.3合并用藥情況除方案確定的治療藥物外，停用其它相關治療藥物。
4.4臨床試驗的依從性措施向受試者或家屬提供本次試驗的信息資料，說明有關臨床試驗的詳細情況；以及其權利和可能的受益。臨床研究者應耐心細致的對待病人，以取得病人的信賴。
4.5不良反應觀察4.5.1主要觀察與用藥伴發(fā)的不適癥狀及過敏等，以及血、尿、便常規(guī)、心腎功能檢查的異常。對試驗期間出現(xiàn)的不良反應，應將其種類、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于觀察表上。
4.5.2出現(xiàn)不良反應時，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否終止臨床試驗，對因不良反應而停藥的病例進行跟蹤觀察，詳細記錄其結果。
4.5.3在試驗中如出現(xiàn)嚴重不良反應事件，研究者應立即對受試者采用適當?shù)谋Ｗo措施，并立即報告試驗負責人，后者應在24小時內(nèi)報告當?shù)厮幷芾聿块T。
4.6臨床試驗記錄4.6.1全部病例應嚴格按照臨床方案進行觀察，認真填寫病歷記錄表格。如實記錄試驗者的用藥情況。
4.6.2病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，不得更改，作任何更正時不得改變原始記錄，只能采取附加敘述說明理由，由參加臨床試驗的醫(yī)師簽名并注明日期。
4.6.3臨床試驗中應詳細記錄各種實驗室檢查數(shù)據(jù)，門診病例應將原始報告單粘貼在病歷記錄上。
4.6.4在正常范圍內(nèi)的實驗數(shù)據(jù)也應記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實，由參加臨床試驗的醫(yī)師作必要的說明。
5.療效觀察5.1療效判定5.1.1疾病綜合療效判定標準A.顯效 主要癥狀、體征整體改善率≥75％。血沉及C反應蛋白正?；蛎黠@改善或接近正常。
B.進步 主要癥狀、體征整體改善率≥50％。血沉及C反應蛋白有改善。
C.有效 主要癥狀、體征整體改善率≥30％。血沉及C反應蛋白有改善或無改善。
D.無效 主要癥狀、體征整體改善率＜30％。血沉及C反應蛋白無改善。
附主要癥狀、體征是指關節(jié)壓痛、關節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時間(分鐘)、雙手平均握力(mmHg)、疼痛水平視力對照表數(shù)值等5項。整體改善率是指以上5項指標的改善百分率即(治療前值-治療后值)/治療前值×100％相加后求其平均值。
5.1.2證候療效判定標準A.痊愈 治療后各種癥狀消失，證候積分值減少≥95％。
B.顯效 治療后各癥狀明顯減輕，證候積分值減少≥70％，＜95％。
C.有效 治療后各癥狀有所減輕，證候積分值減少≥30％，＜70％。
D.無效 治療后各癥狀無減輕或有加重，證候積分值減＜30％。
5.2安全性分級I.安全、無任何不良反應；安全性指標無異常。
II.比較安全，有輕度不良反應，不需要作任何處理可繼續(xù)用藥；安全性指標檢查無異常。
III.有安全性問題，有中等程度的不良反應，或安全性指標檢查有輕度異常，作處理后可繼續(xù)用藥。
IV.因嚴重不良反應中止觀察，或安全性指標檢查明顯異常。
5.3疾病療效比較表3病例疾病療效比較顯效 進步 有效 無效組別 總例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù) ％例數(shù)％ 例數(shù)％膠囊組 63 14 22.2217 26.98 28 44.444 6.35軟膠囊組 64 13 20.3118 28.13 29 45.314 6.25分散片組 62 15 24.1917 27.42 27 43.553 4.84滴丸組 64 12 18.7519 29.69 30 46.883 4.69對照組 62 711.2916 25.81 31 50.008 12.90經(jīng)統(tǒng)計學檢驗，Ridit分析P＞0.05，無顯著性差異，治療組療效與對照組相當。
表4病例治療前后下腹疼痛、腰骶脹痛指數(shù)積分比較(X±S)組別 觀察指標 例數(shù) 治療前積分 治療后積分 差值膠囊組 634.36±0.82 1.31±0.89 3.10±1.07軟膠囊組644.67±0.79 1.52±1.11 3.04±1.70分散片組 關節(jié)疼痛 624.76±0.82 1.37±0.89 3.10±1.07滴丸組 644.48±0.94 1.32±1.21 3.23±1.64對照組 624.65±0.95 1.58±0.95 3.44±1.37膠囊組 634.46±0.82 1.38±0.89 3.10±1.07軟膠囊組644.67±0.79 1.63±1.11 3.04±1.70分散片組 關節(jié)腫脹 624.56±0.82 1.45±0.89 3.10±1.07滴丸組 644.48±0.94 1.47±1.21 3.23±1.64對照組 624.65±0.95 1.28±0.95 3.44±1.37膠囊組 634.76±0.82 1.33±0.89 3.10±1.07軟膠囊組644.57±0.79 1.59±1.11 3.04±1.70分散片組 屈伸不利 624.86±0.82 1.35±0.89 3.10±1.07滴丸組 644.73±0.94 1.43±1.21 3.23±1.64對照組 624.67±0.95 1.08±0.95 3.44±1.37膠囊組 633.37±1.50 0.58±1.03 3.04±1.64軟膠囊組643.54±1.50 0.55±1.03 3.04±1.64分散片組 晨僵 623.67±1.52 0.69±0.67 3.12±1.34滴丸組 643.54±1.50 0.78±0.89 3.23±1.58對照組 623.29±1.93 0.67±1.50 2.75±1.81治療前后組內(nèi)比較，t檢驗P＜0.05，有顯著性差異，治療前、后與對照組比較，P＞0.05無顯著性差異。
5.4中醫(yī)證候療效比較表5病例治療治療前后證候積分比較(X±S)組別 例數(shù) 治療前積分 治療后積分 差值膠囊組 6317.25±3.01 2.53±1.46 15.10±4.45軟膠囊組6416.22±3.56 2.38±2.20 14.52±3.21分散片組6218.02±2.98 3.49±2.37 15.34±4.25滴丸組 6416.81±3.06 3.05±2.06 13.68±3.89對照組 6218.35±3.95 3.15±1.59 15.17±4.93治療前后組內(nèi)比較，t檢驗P＜0.05，有顯著性差異，治療前后與對照組比較，P＞0.05無顯著性差異。
5.5化驗室檢查表6化驗室檢查比較ESR(mm/1h) (X±S)組別 總例數(shù)治療前 治療后膠囊組 63 53.08±15.56 26.53±7.48軟膠囊組 64 52.24±16.11 25.39±7.12分散片組 62 50.98±15.42 26.34±7.65滴丸組 64 51.63±16.32 25.14±7.37對照組 62 49.31±14.25 24.20±12.61治療前后組內(nèi)比較，t檢驗P＜0.05，有顯著性差異，治療前后與對照組比較，P＞0.05無顯著性差異。
5.6用藥時間比較表7用藥時間比較組別例數(shù) 療程(天)(X±S)膠囊組 6340.34±2.97軟膠囊組6442.43±2.97分散片組6240.62±3.24滴丸組 6441.54±3.16對照組 6255.71±3.95
療程比較，t檢驗P＜0.05，有顯著性差異。治療組療程明顯優(yōu)級與對照組。
5.6治療組安全性化驗指標檢查結果治療前后血小板、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等指標監(jiān)測均未見異常。臨床觀察治療組未見明顯不良反應。
痹癥由素體虛弱，氣血不足，腠理不密，更加居處潮濕，或遭風雨，風寒濕熱之邪乘虛入侵，留滯經(jīng)絡、肌肉關節(jié)所致。氣血閉阻不通則致關節(jié)屈伸不利等癥狀。治宜祛風去濕，活血散瘀，舒筋止痛，治風濕痹痛，跌打損傷等。兩面針性味辛苦、溫，功用祛風通絡，消腫止痛。治風濕骨痛，跌打損傷?！侗窘?jīng)》云“主風寒濕，歷節(jié)疼，除四肢厥氣，膝痛?！睂捊钐傩晕犊嘈痢?，功效祛風散寒，除濕消腫，舒筋活血。治風寒濕痹，關節(jié)酸痛，皮膚麻木，四肢軟弱，水腫，跌打損傷。威靈仙性味辛咸、溫，功用祛風濕，通經(jīng)絡，消痰涎，散癖積等方中諸藥配合，共奏祛風散寒、活血化瘀，舒筋止痛之功。
類風濕性關節(jié)炎病程長，呈慢性進展經(jīng)過，致殘率很高，病理過程如惡性腫瘤一樣，是難治之癥，復方風濕寧治療類風濕及其他關節(jié)炎的效果優(yōu)良，起效快、消除關節(jié)肝脹和止痛作用好，改善關節(jié)功能、降低血沉和類鳳因子，消除激素的作用強，總有效率95％左右，臨床顯效率比較高20％左右，療效穩(wěn)定，副作用少.其療效明顯。
滴丸滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學藥物使用，中藥滴丸的研制，需通過大量試驗合理選擇基質(zhì)與制作流程。
軟膠囊軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或對明膠物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發(fā)展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內(nèi)包液狀藥液。其特點是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快。比口服液攜帶方便。由于本發(fā)明軟膠囊液處方的優(yōu)化，其內(nèi)容物可在人體內(nèi)一定程度自乳化，增加吸收面積，從而生物利用度高。
分散片是一種固體化的液體給藥劑型，在常溫下3分鐘內(nèi)完全崩解，藥物有效成分溶出迅速?？晒腆w狀態(tài)服用，也可液體狀態(tài)服用，方便患者。中藥分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影響崩解的難點，本發(fā)明通過篩選輔料，從而達到成品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解迅速的特點。
骨架型控釋片是目前應用較為成熟的口服緩釋技術之一，按其所采用的骨架材料不同，而有不溶性骨架緩釋片、生物溶蝕性骨架緩釋片、親水凝膠骨架緩釋片、微囊骨架緩釋片等，PH依賴型緩釋膠囊是隨著胃腸道內(nèi)PH值的逐漸增大，藥物可在不同部位，不同時間釋放并吸收，從而達到速效、高效、長效的目的，本發(fā)明給出了明確的適合本組方提取物性質(zhì)及處方藥理作用的緩釋片、及緩釋膠囊的制備方法。


圖1復方緩釋片釋放曲線。
具體實施例方式實施例1所用藥材的組份重量配比為兩面針750g七葉蓮750g 寬筋藤500g過崗龍500g威靈仙250g 雞骨香250g；其制法包括以下步驟組份重量配比；其藥材提取物是通過以下1、2兩組分別制得的稠膏，步驟如下1取按組份重量配比的所用藥材七葉蓮、兩面針、雞骨香粉碎成粗粉，用65％乙醇作溶劑，照《中國藥典》流浸膏與浸膏劑項下的滲漉法進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇40℃條件下相對密度1.20的稠膏；2取按組份重量配比的所用藥材寬筋藤、威靈仙、過崗龍加水煎煮2次，每次2小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度1.20的稠膏。
實施例2所用藥材的組份重量配比為兩面針750g 七葉蓮750g寬筋藤500g過崗龍500g 威靈仙250g雞骨香250g；其制法包括以下步驟其藥材提取物是通過以下1、2兩組分別制得的稠膏，步驟如下1取按組份重量配比的所用藥材七葉蓮、兩面針、雞骨香粉碎成粗粉，用65％乙醇作溶劑，照《中國藥典》流浸膏與浸膏劑項下的滲漉法進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至40℃條件下相對密度1.25的稠膏；
2取按組份重量配比的所用藥材寬筋藤、威靈仙、過崗龍加水煎煮2次，每次2小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度1.25的稠膏。
實施例3所用藥材的組份重量配比為兩面針750g 七葉蓮750g 寬筋藤500g過崗龍500g 威靈仙250g 雞骨香250g；其制法包括以下步驟其藥材提取物是通過以下1、2兩組分別制得的稠膏，步驟如下1取按組份重量配比的所用藥材七葉蓮、兩面針、雞骨香粉碎成粗粉，用65％乙醇作溶劑，照《中國藥典》流浸膏與浸膏劑項下的滲漉法進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至40℃條件下相對密度1.30的稠膏；2取按組份重量配比的所用藥材寬筋藤、威靈仙、過崗龍加水煎煮2次，每次2小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度1.26的稠膏。
實施例4中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比步驟1上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，濃縮至相對密度為25℃條件下1.25的稠膏，備用；步驟2另取組份重量配比為100g的滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000，在45℃下加熱融化，加入稠膏，混合均勻，在50℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇4000；冷卻劑為二甲基硅油或液體石蠟或茶油或菜油之一或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶與液體石蠟(5∶2)。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于80～90℃，冷卻柱有效柱長90厘米，冷卻液10℃，滴速每份鐘60滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
實施例5中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比；步驟1上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，濃縮至相對密度為25℃條件下1.30的稠膏，備用；
步驟2另取組份重量配比為200g的滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000∶聚乙二醇9000(7.5∶2.5)，在65℃下加熱融化，加入稠膏，混合均勻，在60℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)、冷卻劑同實施例4。
實施例6中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比；步驟1上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，濃縮至相對密度為25℃條件下1.4的稠膏，備用；步驟2另取組份重量配比為350g的滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000∶聚乙二醇9000(9∶1)，在85℃下加熱融化，加入稠膏，混合均勻，在90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)、冷卻劑同實施例4。
實施例7中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成80目細粉，或上述稠膏噴霧干燥得到細粉，將細粉與45℃下熱融溶的滴丸基質(zhì)，基質(zhì)的用量為60g，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)、冷卻劑同實施例4。滴制條件同實施例6。
實施例8中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成100目細粉，或上述稠膏噴霧干燥得到細粉，將細粉與55℃下熱融溶的滴丸基質(zhì)，基質(zhì)的用量為300g，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)、冷卻劑同實施例4。滴制條件同實施例6。
實施例9中藥復方風濕寧制劑滴丸的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成200目細粉，或上述稠膏噴霧干燥得到細粉，將細粉與65℃下熱融溶的滴丸基質(zhì)，基質(zhì)的用量為350g，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；其滴丸中的滴丸基質(zhì)、冷卻劑同實施例4。
實施例10中藥復方風濕寧制劑分散片的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成80目細粉備用，取干膏粉、加入50g的填充劑及部分的崩解劑0.5g混合均勻，以粘合劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑4.5g和0.5g潤滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，該分散片再包衣工藝制成薄膜包衣分散片；包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
其分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，或最佳為羧甲基淀粉鈉∶低取代羥丙基纖維素(3∶4)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液；或最佳為2％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液。
其分散片中的填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；實施例11中藥復方風濕寧制劑分散片的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成100目細粉備用，取干膏粉、加入220g的填充劑及部分的崩解劑20g混合均勻，以粘合劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑30g和3g潤滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，該分散片再包衣工藝制成薄膜包衣分散片；其分散片中的崩解劑、粘合劑、填充劑同實施例10。
實施例12中藥復方風濕寧制劑分散片的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成120目細粉備用，取干膏粉、加入320g的填充劑及部分的崩解劑80g混合均勻，以粘合劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑70g和5g潤滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，該分散片再包衣工藝制成薄膜包衣分散片；其分散片中的崩解劑、粘合劑、填充劑同實施例10。
實施例13中藥復方風濕寧制劑軟膠囊的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成80目細粉備用，取助懸劑4g、防腐劑0.1g、表面活性劑0.5g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)30g中混勻；加上述藥材提取物細粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)30g及其他輔料，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊，軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)。
其軟膠囊中分散介質(zhì)為組份重量配比①油相分散介質(zhì)為橄欖油、或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟或單硬脂酸鋁或乙基纖維素；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。
其軟膠囊囊液配制過程中可以加入輔料防腐劑，其防腐劑可以是甘油或丙二醇，或對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸乙酯，或對羥基苯甲酸丙酯，或對羥基苯甲酸丁酯或對羥基苯甲酸芐酯，或對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種。
壓制制備軟膠囊的囊材，系用明膠與甘油、蒸餾水等溶解制成厚薄均勻的膠片。適合本制劑的囊材處方可以是明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶糖漿∶蒸餾水＝1∶0.22∶0.76∶0.13∶1.42。
實施例14中藥復方風濕寧制劑軟膠囊的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成100目細粉備用，取助懸劑25g、防腐劑2g、表面活性劑3g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)120g中混勻；加藥材提取物細粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)120g及其他輔料，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊，其軟膠囊中的助懸劑、防腐劑、表面活性劑、分散介質(zhì)同實施例13。
實施例15中藥復方風濕寧制劑軟膠囊的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并，干燥，粉碎成200目細粉備用，取助懸劑35g、防腐劑3g、表面活性劑5g的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)100g中混勻；加藥材提取物細粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)220g及其他輔料，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊，其軟膠囊中的助懸劑、防腐劑、表面活性劑、分散介質(zhì)同實施例13。
實施例16中藥復方風濕寧制劑膠囊的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成80目細粉備用，取填充劑(或稱為稀釋劑)20g、加適量粘合劑或潤濕劑0.2g制粒，將顆粒100℃烘干，加入潤滑劑，混合均勻，灌裝硬膠囊，即得硬膠囊劑，填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，或最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；粘合劑或潤濕劑為40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，最佳使用12％淀粉漿(W/V)。
崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例17中藥復方風濕寧制劑膠囊的制備組份重量配比；
上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成100目細粉備用，取填充劑(或稱為稀釋劑)300g、崩解劑30g加適量粘合劑或潤濕劑8g制粒，將顆粒100℃烘干，加入潤滑劑，混合均勻，灌裝硬膠囊，即得硬膠囊劑，填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；粘合劑或潤濕劑為40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，最佳使用12％淀粉漿(W/V)。
崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例18中藥復方風濕寧制劑膠囊的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成120目細粉備用，取填充劑(或稱為稀釋劑)350g、崩解劑50g加適量粘合劑或潤濕劑10g制粒，將顆粒100℃烘干，加入潤滑劑，混合均勻，灌裝硬膠囊，即得硬膠囊劑，填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，或最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；粘合劑或潤濕劑為40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，或最佳使用12％淀粉漿(W/V)。
崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例19中藥復方風濕寧制劑緩釋片的制備組份重量配比上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏與環(huán)糊精類輔料混合、干燥、粉碎，與填充劑80g、阻滯劑40g再加入阻止劑80g和粘合劑40g混合均勻，過14目篩干燥后潤滑劑再包一層薄膜衣，將包衣顆粒壓片，即得緩釋片，或再將緩釋片包衣，即得包衣緩釋片；包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，例如聚合成膜材料材料可為羥丙甲基纖維素、玉米脘、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸樹脂、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(CPA)等，包衣液處方如聚丙烯酸樹脂6.5份、95％乙醇90份、吐溫(80)1.5份、苯甲酸二乙酯1份、蓖麻油1份、或選擇市售成品包衣液。
環(huán)糊精類輔料是指倍達環(huán)糊精、或羥丙基環(huán)糊精或磺酸基環(huán)糊精，用量為實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏的1/5至2/5。
填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；阻滯劑為乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂、乙烯聚合物。阻止劑最佳使用乙級纖維素與鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂1∶1的混合物。
粘合劑40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，最佳使用15％淀粉漿(W/V)。
緩釋片時的崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例20中藥復方風濕寧制劑緩釋片的制備組份重量配比；上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏與環(huán)糊精類輔料混合、干燥、粉碎，與填充劑200g、阻滯劑100g再加入阻止劑200g和粘合劑100g混合均勻，過30目篩干燥后潤滑劑再包一層薄膜衣，將包衣顆粒壓片，即得緩釋片，或再將緩釋片包衣，即得包衣緩釋片；環(huán)糊精類輔料是指倍達環(huán)糊精、或羥丙基環(huán)糊精或磺酸基環(huán)糊精，用量為實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏的1/5至2/5。
填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；阻滯劑為乙基纖維素或甲基纖維素或羥丙基纖維素或羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂或乙烯聚合物，阻止劑最佳使用乙級纖維素與鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂1∶1的混合物。
粘合劑40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，最佳使用15％淀粉漿(W/V)。
緩釋片時的崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例21中藥復方風濕寧制劑緩釋片的制備組份重量配比上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏與環(huán)糊精類輔料混合、干燥、粉碎，與填充劑280g、阻滯劑150g再加入阻止劑280g和粘合劑150g混合均勻，過40目篩干燥后潤滑劑再包一層薄膜衣，將包衣顆粒壓片，即得緩釋片，或再將緩釋片包衣，即得包衣緩釋片；環(huán)糊精類輔料是指倍達環(huán)糊精、或羥丙基環(huán)糊精或磺酸基環(huán)糊精，用量為實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏的1/5至2/5。
填充劑為淀粉或乳糖或微晶纖維素或預焦化淀粉等，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；阻滯劑為乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂、乙烯聚合物。阻止劑最佳使用乙級纖維素與鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂1∶1的混合物。
粘合劑40～95％乙醇溶液，或阿拉伯膠漿、甲基纖維素膠漿、乙基纖維素膠漿等，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，最佳使用15％淀粉漿(W/V)。
緩釋片時的崩解劑為羧甲基纖維素納或預焦化淀粉或微晶纖維素或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或低取代羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
實施例22中藥復方風濕寧制劑緩釋膠囊的制備組份重量配比上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏干燥，與阻滯劑20g和潤滑劑0.5g混合后，干法壓制大片，粉碎過篩制得均勻10目的顆粒，將顆粒均勻分成三份，分別以PH梯度依賴型梯度包衣液包衣，包衣后的顆粒裝入膠囊即得緩釋膠囊。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂、二氧化硅、微晶纖維素、氫化植物油、聚乙二醇6000、硅酸鎂鋁等可以增加顆粒流動性的藥用輔料。
緩釋膠囊中所用的阻滯劑為乙基纖維素或甲基纖維素或羥丙基纖維素或羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂或乙烯聚合物。
緩釋膠囊中所述包衣顆粒如PH依賴型包衣顆粒，是將含有藥物有效成分的顆粒均勻分成3份，分別以含有羥丙甲基纖維素、或含有檸檬酸三乙酯的不同包衣液包制薄膜衣制成；如包衣液17％HPMC醇溶液，包衣液26％Eudragit L30-D-55水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯，包衣液38％Eudragit L100∶S100(1∶4)水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
實施例23中藥復方風濕寧制劑緩釋膠囊的制備組份重量配比7％HPMC醇溶液一般是指的乙醇溶液，為即每100ml乙醇中含HPMC7g。
上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏干燥，與阻滯劑100g和潤滑劑8g混合后，干法壓制大片，粉碎過篩制得均勻20目的顆粒，將顆粒均勻分成三份，分別以PH梯度依賴型梯度包衣液包衣，包衣后的顆粒裝入膠囊即得緩釋膠囊。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂或二氧化硅或微晶纖維素或氫化植物油或聚乙二醇6000或硅酸鎂鋁等可以增加顆粒流動性的藥用輔料。
緩釋膠囊中所用的阻滯劑為乙基纖維素或甲基纖維素或羥丙基纖維素或羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂或乙烯聚合物。
緩釋膠囊中所述PH依賴型包衣顆粒是指將含有藥物有效成分的顆粒均勻分成3份，分別以含有羥丙甲基纖維素或或含有檸檬酸三乙酯的不同包衣液包制薄膜衣制成；如包衣液17％HPMC醇溶液，包衣液26％Eudragit L30-D-55水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯，包衣液38％Eudragit L100∶S100(1∶4)水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
7％HPMC醇溶液一般是指的乙醇溶液，為即每100ml乙醇中含HPMC7g。
實施例24中藥復方風濕寧制劑緩釋膠囊的制備組份重量配比上述實施例1或實施例2或實施例3步驟1或2藥材提取物稠膏干燥，與阻滯劑120g和潤滑劑10g混合后，干法壓制大片，粉碎過篩制得均勻30目的顆粒，將顆粒均勻分成三份，分別以PH梯度依賴型梯度包衣液包衣，包衣后的顆粒裝入膠囊即得緩釋膠囊。
潤滑劑可以是硬脂酸鎂或二氧化硅或微晶纖維素或氫化植物油或聚乙二醇6000或硅酸鎂鋁等可以增加顆粒流動性的藥用輔料。
緩釋膠囊中所用的阻滯劑為乙基纖維素或甲基纖維素或羥丙基纖維素或羧甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素或鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂或乙烯聚合物。
緩釋膠囊中所述包衣顆粒如PH依賴型包衣顆粒，是指將含有藥物有效成分的顆粒均勻分成3份，分別以含有羥丙甲基纖維素或含有檸檬酸三乙酯的不同包衣液包制薄膜衣制成；如包衣液17％HPMC醇溶液，包衣液26％Eudragit L30-D-55水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯，包衣液38％Eudragit L100∶S100(1∶4)水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
實施例25、復方風濕寧注射液的的制備；所用藥材組份重量配比為兩面針2500g 七葉蓮2500g 寬筋藤1667g過崗龍833g 威靈仙833g雞骨香833g以上六味藥材，每次加水6倍量，煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至至40℃條件下相對密度為1.25的清膏；取清膏同上法再醇沉，濃縮一次。濃縮后的清膏放至室溫，加水至使相對密度為25℃條件下1.02，加入藥液量的1％的中性醋酸鉛，攪拌均勻，靜置24小時，濾過。取濾液加入10％硫酸溶液至無沉淀生成，靜置24小時，濾過。濾液加10％氫氧化鈉溶液使成中性，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25的清膏。取清膏，加加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.29的清膏，加入10倍量注射用水稀釋，冷藏12小時，濾過，濾液加注射水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，再加注射液用水至1000ml，加入活性炭1.5g，煮沸，濾過，灌裝，滅菌，即得復方風濕寧注射液。
實施例25、復方風濕寧注射液的的制備；所用藥材組份重量配比為兩面針2500g 七葉蓮2500g 寬筋藤1667g過崗龍833g 威靈仙833g 雞骨香833g以上六味藥材，每次加水10倍量，煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.28的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至至40℃條件下相對密度為1.28的清膏；取清膏同上法再醇沉，濃縮一次。濃縮后的清膏放至室溫，加水至使相對密度為25℃條件下1.02，加入藥液量的1％的中性醋酸鉛，攪拌均勻，靜置24小時，濾過。取濾液加入10％硫酸溶液至無沉淀生成，靜置24小時，濾過。濾液加10％氫氧化鈉溶液使成中性，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.28的清膏。取清膏，加加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.3的清膏，加入10倍量注射用水稀釋，冷藏12小時，濾過，濾液加注射水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，再加注射液用水至1000ml，加入活性炭1.5g，煮沸，濾過，灌裝，滅菌，即得復方風濕寧注射液。
實施例25、復方風濕寧注射液的的制備；所用藥材組份重量配比為兩面針2500g 七葉蓮2500g寬筋藤1667g過崗龍833g威靈仙833g 雞骨香833g
以上六味藥材，每次加水15倍量，煎煮兩次，第一次2小時，第二次1.5小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.30的清膏；加乙醇使含醇量至75％，靜置24小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至至40℃條件下相對密度為1.30的清膏；取清膏同上法再醇沉，濃縮一次。濃縮后的清膏放至室溫，加水至使相對密度為25℃條件下1.02，加入藥液量的1％的中性醋酸鉛，攪拌均勻，靜置24小時，濾過。取濾液加入10％硫酸溶液至無沉淀生成，靜置24小時，濾過。濾液加10％氫氧化鈉溶液使成中性，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.30的清膏。取清膏，加加乙醇使含醇量至80％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.31的清膏，加入10倍量注射用水稀釋，冷藏12小時，濾過，濾液加注射水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，再加注射液用水至1000ml，加入活性炭1.5g，煮沸，濾過，灌裝，滅菌，即得復方風濕寧注射液。
實施例28、復方風濕寧普通片劑的制備；取上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成80目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(15g)，制成顆粒，加入潤滑劑(0.5g)，干燥，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。填充劑與制備膠囊及緩釋片時的填充劑相同；潤滑劑同實施例24的潤滑劑；崩解劑同實施例10。
實施例29、復方風濕寧普通片劑的制備；取上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成100目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(30g)，制成顆粒，加入潤滑劑(1g)，崩解劑(10g)，干燥，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。填充劑與制備膠囊及緩釋片時的填充劑相同；潤滑劑同實施例24的潤滑劑；崩解劑同實施例10。
實施例30、復方風濕寧普通片劑的制備；取上述實施例1、實施例2、實施例3步驟1、2藥材提取物稠膏合并、干燥，粉碎成120目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(65g)，制成顆粒，加入潤滑劑(5g)，崩解劑(20g)，干燥，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得。填充劑與制備膠囊及緩釋片時的填充劑相同；潤滑劑同實施例24的潤滑劑；崩解劑同實施例10。
實施例31復方風濕寧骨架緩釋片及PH依賴控釋膠囊的體外釋放度測定釋放曲線見圖1。
將溶出測定儀按中國藥典規(guī)定的轉籃法裝置，在1000ml圓底燒瓶中加入500ml的人工胃液，保持在37±1℃，開動電機，調(diào)節(jié)轉速為每分鐘100轉，放入復方風濕寧骨架緩釋片30片，即刻計時，分別于累計時間間隔0.5或1.5或2.0或2.5或3.0或4.0或6.0或7.0或8.0或10.0或12.0定時取樣，每次取出5ml，同時補充預熱的人工胃液5ml。
測定兩面針堿含量，繪制釋放度曲線。
兩面針堿含量測定法色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-水-磷酸(30∶70∶0.15)為流動相；檢測波長為328nm。理論板數(shù)以兩面針堿峰計算應不3000。
對照品溶液的制備 精密稱取氯化兩面針堿對照品適量，加流動相制成每1ml含4μg的溶液，搖勻，即得。
供試品溶液的制備 取人工胃液5ml，精密加甲醇20ml，密塞，稱定重量，加熱回流1小時，放冷，再稱定重量，加甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液5ml，蒸干，殘渣加水20ml溶解，用水飽和的正丁醇振搖提取4次，每次20ml，合并提取液，蒸干，殘渣加流動相使溶解，轉移至10ml量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻，濾過。續(xù)濾液用微孔濾膜(0.45um)濾過，取濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20ul，注入液相色譜，測定，即得。
權利要求
1.一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于所用藥材組份重量配比為，兩面針750 七葉蓮750 寬筋藤500過崗龍500 威靈仙250 雞骨香250，上述組份的藥材提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸，或分散片，或軟膠囊，或膠囊，或普通片劑，或緩釋片，或緩釋膠囊；如與滴丸基質(zhì)(60～350份)制成滴丸；或與填充劑(50～320份)或崩解劑(5～150份)或潤滑劑(0.5～5份)一種或兩種以上制成分散片；或與分散介質(zhì)(60～320份)或助懸劑(4～35份)或防腐劑(0.1～3份)或表面活性劑(0.5～5份)的一種或兩種以上制成軟膠囊；或與稀釋劑(20～350份)或崩解劑(0～50份)或粘合劑的一種或兩種以上制粒，加入潤滑劑(0.2～10份)混合均勻后灌裝而制成硬膠囊劑；或與填充劑或崩解劑(15～65份)、潤滑劑(0.5～5份)制成片劑；或與填充劑(80～280份)或阻滯劑(40～150份)等制成緩釋片；或與PH依賴型包衣顆粒、阻滯劑(20～120份)制成緩釋膠囊。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于所述藥材提取物與輔料的較佳組份重量配比為滴丸基質(zhì)210份；分散片輔料填充劑180份、崩解劑65份、潤滑劑2份；軟膠囊輔料分散介質(zhì)200份、助懸劑22份、防腐劑0.4份、表面活性劑1份；硬膠囊劑稀釋劑230份、潤滑劑2份、崩解劑4份、粘合劑適量；直接填充時，無須使用崩解劑和粘合劑；片劑填充劑或崩解劑30份，潤滑劑1份；緩釋片填充劑160份、阻滯劑60份；緩釋膠囊PH依賴型包衣顆粒、阻滯劑55份。
3.一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑制備方法，所用藥材組份重量配比為兩面針750七葉蓮750寬筋藤500過崗龍500威靈仙250雞骨香250；其特征在于其藥材提取物是通過以下(1)或(2)兩組分別制得的稠膏，步驟如下，(1)取按組份重量配比的所用藥材七葉蓮、兩面針、雞骨香粉碎成粗粉，用65％乙醇作溶劑，照《中國藥典》流浸膏與浸膏劑項下的滲漉法進行滲漉，收集滲漉液，回收乙醇至40℃條件下相對密度為1.20～1.30的稠膏；(2)取按組份重量配比的所用藥材寬筋藤、威靈仙、過崗龍加水煎煮2次，每次2小時，合并濾液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.20～1.26的稠膏；其滴丸或軟膠囊或分散片或膠囊或普通片劑或緩釋片或緩釋膠囊的制備步驟分別是滴丸的制備滴丸制法一上述藥材提取物步驟(1)與(2)稠膏合并，濃縮至相對密度為25℃條件下1.25～1.40的稠膏，備用；另取組份重量配比為60～350份的滴丸基質(zhì)，在45℃～85℃下加熱融化，加入稠膏，混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；滴丸制法二上述步驟(1)與(2)稠膏合并，干燥，粉碎成80目～200目細粉，或上述稠膏噴霧干燥得到細粉，將細粉與45℃～85℃下熱融溶的滴丸基質(zhì)，基質(zhì)的組份重量配比用量60～350份，混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；分散片的制備上述步驟(1)與(2)稠膏合并，干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，取干膏粉或加入(50～320份)的填充劑及部分的崩解劑(0.5～50份)混合均勻，以粘合劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入剩余的崩解劑(4.5～100份)和(0.5～5份)潤滑劑等混合均勻壓片，即得分散片，或再經(jīng)包衣工藝制成薄膜包衣分散片；軟膠囊的制備取藥材提取物步驟(1)與(2)稠膏合并，干燥，粉碎成80目～200目細粉備用，取助懸劑(4～35份)或防腐劑(0.1～3份)或表面活性劑(0.5～5份)的一種或兩種以上，溶于部分分散介質(zhì)(60～320份)中混勻；加入上述藥材提取物細粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)及其他輔料，研磨均勻，制成軟膠囊；膠囊的制備取藥材提取物步驟(1)與(2)稠膏合并、干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(70～350份)或崩解劑(0～50份)用適量粘合劑潤濕劑制粒，將顆粒100℃烘干，加入潤滑劑(0.2～10份)，混合均勻，裝入硬膠囊，即得硬膠囊劑；或取藥材提取物步驟(1)或(2)稠膏合并、干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，與填充劑、潤滑劑混合均勻，直接裝入硬膠囊，亦得硬膠囊劑；普通片劑的制備取藥材提取物步驟(1)與(2)稠膏合并、干燥，粉碎成80目～120目細粉備用，加入填充劑(或稱為稀釋劑)(15～65份)、崩解劑(0～20份)，制成顆粒，加入潤滑劑(0.5～5份)，干燥，壓片，包糖衣或薄膜衣，即得；制備緩釋片取步驟(1)與(2)的稠膏與環(huán)糊精類輔料混合、干燥、粉碎，與填充劑(80～280份)或阻滯劑(40～150份)及粘合劑(40～150份)混合均勻，制成緩釋片，或再將緩釋片包衣，即得包衣緩釋片；制備緩釋膠囊將上述步驟(1)與(2)的稠膏干燥、粉碎，與阻止劑(20～120份)和潤滑劑(0.5～10份)混合后均勻，制得10～30目的顆粒，將顆粒平均分成三份，分別包制成具有不同釋藥時間的包衣顆粒，按比例混勻，裝入硬膠囊即得緩釋膠囊。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于制備滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸，或硬脂酸鈉，或甘油明膠，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或單硬脂酸甘油脂，或蟲臘等的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇4000；冷卻劑為二甲基硅油，或液體石蠟，或茶油，或菜油等的一種或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(5∶2)。
5.根據(jù)權利要求1或2或3所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王ィ蛴退岣视王セ騺営退岣视王?，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400；制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等的一種或兩種以上；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2；其軟膠囊制備中可以加入表面活性劑，如非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，或最佳使用組份重量配比液態(tài)卵磷脂∶杏仁油酸聚乙二醇甘油酯5∶1。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于其普通片劑或分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或羧甲基淀粉鈉，或低取代羥丙基纖維素，或交聯(lián)羧甲纖維素鈉等的一種或幾種，或最佳為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮∶低取代羥丙基纖維素(3∶4)的混合物；其所述的其分散片或膠囊中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液，或淀粉漿，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液等的一種或兩種以上；或最佳為2～4％聚乙烯吡咯烷酮的70％乙醇溶液。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于制備普通片劑或膠囊或緩釋片時的填充劑為淀粉，或乳糖或微晶纖維素，或預焦化淀粉等的一種或兩種以上，最佳為淀粉∶預焦化淀粉6∶1；崩解劑為羧甲基纖維素納，或預焦化淀粉或微晶纖維素，或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，或低取代羧甲基纖維素鈉，或低取代羥丙基纖維素，或聚乙烯吡咯烷酮等的一種或兩種以上，或最佳為低取代羧甲基纖維素鈉。
8.根據(jù)權利要求1或2所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于緩釋片及緩釋膠囊中所用的阻滯劑為乙基纖維素，或甲基纖維素，或羥丙基纖維素，或羧甲基纖維素，或羧甲基纖維素鈉，或鄰苯二甲酸羥丙基纖維素，或鄰苯二甲酸醋酸纖維素及丙烯酸樹脂，或乙烯聚合物等的一種或兩種以上。
9.根據(jù)權利要求1或2所述的一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑，其特征在于緩釋膠囊中所述包衣顆粒是指將含有藥物有效成分的顆粒均勻分成3份，分別以含有羥丙甲基纖維素或含有檸檬酸三乙酯等包衣材料制成的包衣液包制薄膜衣制成；如包衣液17％HPMC醇溶液，包衣液26％Eudragit L30-D-55水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯，包衣液38％Eudragit L100∶S100(1∶4)水分散體，增塑劑為檸檬酸三乙酯。
10.一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑制備方法，其特征在于所用藥材組份重量配比為，兩面針2500g七葉蓮2500g 寬筋藤1667g過崗龍833g 威靈仙833g 雞骨香833g；以上六味藥材，加水煎煮兩次，第一次1.5～2.5小時，第二次1.0～2.0小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏；加乙醇使含醇量至70～80％，靜置12～36小時，濾過，濾液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏；取清膏同上法再醇沉，濃縮一次，濃縮后的清膏放至室溫，加水至使相對密度為25℃條件下1.02，加入藥液量的1％的中性醋酸鉛，攪拌均勻，靜置12～36小時，濾過，取濾液加入10％硫酸溶液至無沉淀生成，靜置12～36小時，濾過，濾液加10％氫氧化鈉溶液使成中性，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度為1.25～1.30的清膏，取清膏，加乙醇使含醇量至75～85％，靜置24小時，取上清液回收乙醇并濃縮至40℃條件下相對密度為1.29～1.31的清膏，加入8～12倍量注射用水稀釋，冷藏12小時，濾過，濾液加注射水稀釋，用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性，再加注射液用水至1000ml，加入活性炭1.5g，煮沸，濾過，灌裝，滅菌，即得中藥復方風濕寧制劑。
全文摘要
一種提高生物利用度及藥效的中藥復方風濕寧制劑和制備方法，所用藥材為兩面針750，七葉蓮750，寬筋藤500，過崗龍500，威靈仙250，雞骨香250，上述組份的藥材提取物配合采用適當種類的藥學上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片、膠囊、緩釋片及緩釋膠囊、注射液、片劑；如與滴丸基質(zhì)100～350制成滴丸；或與填充劑80～320、崩解劑5～150、潤滑劑0.5～5制成分散片；或與分散介質(zhì)60～320、助懸劑4～35、防腐劑0.1～3、表面活性劑0.5～5的一種或兩種以上制成軟膠囊；與稀釋劑70～350、崩解劑0～50、粘合劑適量制粒，加入潤滑劑0.2～10混合均勻后灌裝而制成硬膠囊劑；與填充劑80～280、阻滯劑40～150等制成緩釋片；與pH依賴型包衣顆粒、阻滯劑20～120制成緩釋膠囊。
文檔編號A61P19/02GK1616058SQ20041008030
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月28日 優(yōu)先權日2004年9月28日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良