專利名稱：包含環(huán)肽和化學(xué)治療劑或血管生成抑制劑的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥用制劑，所述藥用制劑包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/或血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
這種新制劑可以用來控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
本發(fā)明基于這樣一個(gè)目的提供藥用制劑形式的、其特性優(yōu)于用于相同目的的已知藥用制品的新藥用制品。
通過發(fā)現(xiàn)所述新制劑，已經(jīng)達(dá)到該目的。
背景技術(shù)：
環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)公開于EP 0 770 622中，具體用作整聯(lián)蛋白抑制劑，特別是抑制αv、β3或β5整聯(lián)蛋白受體與配體之間的相互作用，例如血纖蛋白原與αvβ3整聯(lián)蛋白受體的結(jié)合。在整聯(lián)蛋白αvβ3、αvβ5、αIIbβ3和αvβ1、αvβ6和αvβ8的情況下，該化合物顯示出特別的活性。
這種效應(yīng)可以例如通過J.W.Smith等描述的方法(J.Biol.Chem.265，12267-12271(1990))檢測(cè)。
本發(fā)明將被認(rèn)為是與EP 0 770 622有關(guān)的選擇發(fā)明。
WO 98/14192提及包含非肽玻連蛋白受體拮抗劑與化學(xué)治療劑的組合的藥用制品。J.Folkman在Nature Medicine 1，27-30中描述了抗血管生成療法與化學(xué)療法聯(lián)合的效應(yīng)。
在Lewis肺癌系統(tǒng)中可以顯示出環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)與化學(xué)治療劑聯(lián)合的效應(yīng)。常規(guī)化學(xué)治療劑對(duì)Lewis肺癌的影響僅是不充分的(Y.Kakeji和B.A.Teicher，Invest.New Drugs 1539-48(1997))。與Kakeji類似地進(jìn)行了延遲腫瘤生長(zhǎng)的方法(F.Mitjans等，J.Cell Sci.1082825-2838(1995))。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的藥用制劑，所述藥用制劑包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/或血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
本發(fā)明具體涉及所述的藥用制劑，其特征在于，使用選自以下的一種化學(xué)治療劑a)烷化劑，b)抗生素，c)抗代謝藥物，d)生物制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，e)激素及其拮抗劑，f)芥子氣衍生物，g)生物堿，h)基質(zhì)金屬蛋白酶的抑制劑(MMP抑制劑)，i)蛋白激酶抑制劑，k)其它化學(xué)治療劑。
優(yōu)選的烷化劑的實(shí)例為白消安、卡鉑、卡莫司汀、順鉑、環(huán)磷酰胺、達(dá)卡巴嗪、異環(huán)磷酰胺或洛莫司汀。優(yōu)選的抗生素的實(shí)例為博來霉素、阿霉素、伊達(dá)比星或普卡霉素。優(yōu)選的抗代謝藥物的實(shí)例為磺胺或葉酸拮抗劑，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、巰基嘌呤、甲氨蝶呤或硫鳥嘌呤或5-FU與亞葉酸鈣(亞葉酸)。生物制劑和免疫調(diào)節(jié)劑的實(shí)例是干擾素a2A、白介素2或左旋咪唑。優(yōu)選的激素及其拮抗劑的實(shí)例包括氟他胺、戈舍瑞林、米托坦或他莫昔芬。優(yōu)選的芥子氣衍生物的實(shí)例是美法侖、卡莫司汀或氮芥。優(yōu)選的生物堿的實(shí)例是taxane，例如docetaxel或paclitaxel，也包括依托泊苷、長(zhǎng)春堿或vinovelbine[sic]。其它化學(xué)治療劑是指不能分配到上述組的化學(xué)治療劑，例如六甲蜜胺、克拉屈濱、吉西他濱、亞葉酸、左旋咪唑、噴司他丁或伊立替康。
在例如M.Wittaker[sic]等在Current Opinion in Drug Discovery &Development 1，157-164(1998)中也描述的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMP抑制劑)中，優(yōu)選以下化合物，例如baltimastat(BB-94)、marimastat(BB-2516)、BB-3644、ilomastat、metastat、AG-3340、BAY-12-9566、AE-941/neovastat、CGS-27023A、RS-113456、RS-130830、Ro-32-3555、Ro-31-9790、CT-1746、CT-1418、D-1927、D-2163。
例如G.McMahon等在Current Opinion in Drug Discovery &Development 1，131-146(1998)中和L.M.Strawn等在Exp.Opin.Invest.Drugs 7，533-573(1998)中描述了蛋白激酶抑制劑。在按照本發(fā)明的制劑中，特別優(yōu)選以下受體酪氨酸激酶抑制劑CGP 79787、SU-101(HWA 486、來氟米特、Arava)、SU-5416、SU-5271(PD-153035)、PD-173074、SU-6668、ZD-1839、CP-358774。
在按照本發(fā)明的制劑中，也包括所述血管生成抑制劑和/或所述化學(xué)治療劑所謂的前體藥物衍生物，即例如用烷基或?；揎椀幕衔?，糖或寡肽在機(jī)體中容易被切割，產(chǎn)生按照本發(fā)明的活性化合物。所述前體藥物衍生物包括例如也為5-FU前體藥物的化學(xué)治療劑capecitabine，如例如Inpharma No.1142，13-14(1998)中所述。
特別優(yōu)選所述的藥用制劑，其特征在于使用選自以下的一種化學(xué)治療劑docetaxel、paclitaxel、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。
例如B.J.Braakhuis等在Semin-Oncol.1995 Aug；22(4 suppl.11)42-6中或R.M.Mohammed等在Pancreas 1998 Jan；16(1)；19-25中描述了使用吉西他濱治療腫瘤。
本發(fā)明還涉及一種藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和吉西他濱和/或其一種生理上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
優(yōu)選的血管生成抑制劑描述于例如WO 9741844的表1中。
特別優(yōu)選αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白抑制劑，例如EP 0 770 622中提及的化合物。
通過將環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/或一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或輔助物質(zhì)一起，轉(zhuǎn)化為合適的一日劑型(daily doseform)，可以生產(chǎn)新的藥用制劑。以該方式獲得的制劑可以在人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)中用作藥用制品，特別是用于治療腫瘤的藥用制品。合適的載體物質(zhì)是適用于腸內(nèi)(例如口服、舌下或直腸)、胃腸外或局部(例如經(jīng)皮)給藥且不與所述化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、乙酸甘油酯和其它脂肪酸甘油酯、明膠、大豆卵磷脂、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉、纖維素。具有用于口服的是片劑、包衣片、膠囊、糖漿、懸浮劑或滴劑，用于直腸給藥的是栓劑，用于胃腸外給藥的是溶液、優(yōu)選油性溶液或水溶液，也包括懸浮劑、乳劑或植入物，用于局部給藥的是軟膏、乳膏或膏藥。也可以將所述有效成分凍干，所得的凍干粉例如用于產(chǎn)生注射用制品?？梢詫⑺鲋苿缇?或所述制劑含有輔助物質(zhì)，例如防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和/或香料。它們也可以包含另外的有效成分，例如降低血壓或具有利尿效應(yīng)的其它物質(zhì)，但也含有維生素和/或無(wú)機(jī)鹽，特別是有利于代謝過程的那些物質(zhì)。
按照本發(fā)明的制劑用于控制病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。通常，用它們來控制腫瘤，亦即抑制腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移。
有可能與在控制其中涉及αv整聯(lián)蛋白(特別是αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白)并且其抑制形成治療一部分的疾病方面所用制品聯(lián)合使用環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)。在非腫瘤性病癥的情況下，將環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)與通常用于該病癥治療劑聯(lián)用。所述病狀包括血栓形成、心肌梗塞、動(dòng)脈硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、腫瘤病、溶骨性疾病例如骨質(zhì)疏松、病理性血管生成性疾病例如炎癥、眼科疾病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼部組織胞漿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、發(fā)紅性青光眼(rubeotic glaucoma)、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、動(dòng)脈硬化、牛皮癬、血管成形術(shù)后的再狹窄、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、炎性腸病和急性腎衰竭。
在腫瘤治療中有可能將環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)結(jié)合另一種血管生成抑制劑用于以下方面a)手術(shù)去除腫瘤，b)放射療法，c)光動(dòng)力療法，d)與抗腫瘤選擇性表位的單克隆抗體一起使用，e)與融合蛋白一起使用，f)與肽疫苗一起使用，和g)基因治療。
環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)或其鹽和所述化學(xué)治療劑和/或血管生成抑制劑的劑量?jī)?yōu)選為每劑量單位約0.1-100mg，特別優(yōu)選0.2-20mg，尤其是0.1-10mg。日劑量?jī)?yōu)選約0.001-1mg/kg體重，特別是0.002-0.2mg/kg體重。
在化學(xué)治療期間，所述肽的給藥也可以為例如1-10mg/kg，每周2次。所述化學(xué)治療劑的給藥劑量可以例如也為1-10mg/kg，每周1次至每3-4周1次。然而，每個(gè)患者的具體劑量取決于各種各樣的因素，例如取決于具體使用的化合物的效力、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間和給藥途徑、排泄速率、藥物組合和應(yīng)用所述療法的具體病癥的嚴(yán)重程度。優(yōu)選口服。
因此，本發(fā)明也涉及應(yīng)用所述藥用制劑生產(chǎn)用于控制以下病癥的藥用制品病理性血管生成性病癥、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
本發(fā)明還涉及應(yīng)用所述藥用制劑控制病理性血管生成性病癥、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
本發(fā)明特別涉及環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽與一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽和/或一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽連續(xù)應(yīng)用或在物理上組合應(yīng)用，來生產(chǎn)控制腫瘤的藥用制品。
本發(fā)明也涉及環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽與一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽連續(xù)應(yīng)用或在物理上組合應(yīng)用，來生產(chǎn)用于控制腫瘤的藥用制品。
此外，本發(fā)明涉及環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽與一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽連續(xù)應(yīng)用或在物理上組合應(yīng)用，來控制腫瘤。
所述新的藥用制劑的組分優(yōu)選組合給予。然而，它們也可以單獨(dú)、同時(shí)或連續(xù)給予。
本發(fā)明也涉及包含以下獨(dú)立包裝的試劑盒(a)有效量的環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和(b)有效量的一種化學(xué)治療劑。
所述試劑盒包含合適的容器，例如盒、單獨(dú)的瓶、袋或安瓿。所述試劑盒可以例如包含分開的安瓿，在每個(gè)瓶中有溶解形式或凍干[sic]形式的有效量的環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和所述化學(xué)治療劑。
WO 9814192公開了各種適用于測(cè)定具有藥理學(xué)活性的化合物的生物測(cè)試。
如果存在酸性官能性，則將環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)、所述治療劑或所述血管生成抑制劑與一種基質(zhì)一起，例如通過使等量的所述酸和所述堿在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)，轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。
特別適用于該反應(yīng)中的堿是提供生理上可接受的鹽的那些堿。因此，可以用堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀)將酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，也可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)量的銨鹽。
另一方面，例如通過使等量的所述堿和所述酸在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)，然后蒸發(fā)，可以將堿性官能性轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。特別適用于該反應(yīng)的酸是提供生理上可接受的鹽的那些酸。因此，有可能使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸例如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，也有可能使用有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族或芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖醛酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘一磺酸和二磺酸、十二烷基硫酸。具有生理上不可接受的鹽的鹽例如為苦味酸鹽，可以用來分離和/或純化式I化合物[sic]。
本發(fā)明還涉及藥用制劑，其包含一種αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種MMP抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽，還涉及藥用制劑，其包含一種αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種酪氨酸激酶抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
優(yōu)選的αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白抑制劑描述于例如EP 0 770 622、EP 0710 657、EP 0 820 988、EP 0 820 991、WO 94/12181、WO 94/08577、EP 0 518 586、EO 95/32710、WO 96/00574、WO 96/00730或DE 198 50131中。
在MMP抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑中，優(yōu)選上述提及的那些抑制劑。
具體實(shí)施例方式
聯(lián)合療法的測(cè)試實(shí)施例類似于Kakeji的方法進(jìn)行腫瘤生長(zhǎng)的延遲(F.Mitjans等，J.Cell Sci.1082825-2838(1995))給8-10周齡的C57BL小鼠注射Lewis肺癌細(xì)胞(2×10E6)。第4天，每日腹膜內(nèi)給予環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)(30mg/kg)[sic]。每日測(cè)量腫瘤生長(zhǎng)(B.A.Teicher等，Int.J.Cancer 57920-925(1994))。一旦腫瘤達(dá)到約100mm3的特定體積后，在腫瘤接種后第7天通過腹膜內(nèi)注射開始各種細(xì)胞毒性聯(lián)合療法。實(shí)例為從第7-11天，每天給予5-氟尿嘧啶(30mg/kg)或阿霉素(1.8mg/kg)。在第7、9和11天，給予環(huán)磷酰胺(150mg/kg)、卡莫司汀(15mg/kg)或吉西他濱(2.5mg/kg)。第7天給予順鉑(10mg/kg)。
每周3次測(cè)量腫瘤，直至達(dá)到約500mm3的體積。腫瘤生長(zhǎng)的延遲以與未治療的對(duì)照相比，各個(gè)腫瘤達(dá)到500mm3所需的時(shí)間來計(jì)算。
以下實(shí)施例涉及藥用制劑實(shí)施例A管形瓶用2N鹽酸，將100g環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、100g所述化學(xué)治療劑和5g磷酸氫二鈉在6L雙蒸水中的溶液調(diào)至pH6.5，除菌過濾，分裝到管形瓶中，在無(wú)菌條件下凍干，并無(wú)菌密封。每個(gè)管形瓶含有5mg所述有效成分。
實(shí)施例B栓劑將20g環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、20g所述化學(xué)治療劑的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂一起熔融，注入模中，讓其冷卻。每個(gè)栓劑含有20mg有效成分。
實(shí)施例C溶液在940ml雙蒸水中，由1g環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、1g所述化學(xué)治療劑、9.38gNaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨制備溶液。將pH調(diào)至6.8，使體積為1L，經(jīng)輻射將溶液滅菌。該溶液可以以滴眼劑形式使用。
實(shí)施例D軟膏在無(wú)菌條件下，將500mg環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、500mg所述化學(xué)治療劑與99.5g凡士林一起混合。
實(shí)施例E片劑將1kg環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、1kg所述化學(xué)治療劑和4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方法壓制成片劑，使得每片片劑含有10mg有效成分。
實(shí)施例F包衣片以類似于實(shí)施例E的方式，壓制片劑，然后將片劑以常規(guī)方式用蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和色素的包衣進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊將2kg環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、2kg所述化學(xué)治療劑以常規(guī)方式包裝到硬明膠膠囊中，使得每個(gè)膠囊含有20mg所述有效成分。
實(shí)施例H安瓿將1kg環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽、1kg所述化學(xué)治療劑在60L雙蒸水中的溶液除菌過濾，分裝到安瓿中，在無(wú)菌條件下凍干，并無(wú)菌密封。每個(gè)安瓿含有10mg的每種所述有效成分。
實(shí)施例I試劑盒對(duì)于胃腸外給藥的制劑(試劑盒)該制劑含有500mg環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和500mg吉西他濱鹽酸鹽，并且如下生產(chǎn)將兩種化合物各500mg溶于40ml蒸餾水中。將溶液在無(wú)菌條件下過濾，分裝到10ml安瓿中并凍干。
對(duì)于靜脈內(nèi)注射或肌內(nèi)注射，加入10ml 5％葡萄糖水溶液。
權(quán)利要求
1.藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和一種或多種化合物，條件是所述化合物選自除環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制劑、其生理上可接受的鹽、化學(xué)治療劑及其生理上可接受的鹽，進(jìn)一步的條件是所述化學(xué)治療劑選自多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。
2.按照權(quán)利要求1的藥用制劑，條件是所述化合物選自化學(xué)治療劑及其生理上可接受的鹽，進(jìn)一步的條件是所述化學(xué)治療劑選自多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。
3.按照權(quán)利要求1的藥用制劑，條件是所述化合物選自除環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)之外的血管生成抑制劑及其生理上可接受的鹽。
4.按照權(quán)利要求2的藥用制劑，進(jìn)一步的條件是所述化學(xué)治療劑包含吉西他濱。
5.按照權(quán)利要求1或3的藥用制劑，其特征在于使用一種選自αvβ3和αvβ5整聯(lián)蛋白抑制劑的血管生成抑制劑。
6.(1)環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和(2)至少一種所述化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽，和/或(3)一種血管生成抑制劑和/或其生理上可接受的鹽用于生產(chǎn)控制選自以下的涉及αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體活性的病癥的藥物的用途病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
7.按照權(quán)利要求6的用途，其中所述組分(2)的化學(xué)治療劑選自多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、戈舍瑞林和吉西他濱。
8.按照權(quán)利要求6的用途，其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以相互獨(dú)立的形式存在。
9.按照權(quán)利要求6的用途，其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以物理混合物的形式存在。
10.按照權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)的用途，其中所述疾病是腫瘤。
11.按照權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)的用途，其中所述組分(3)不存在。
12.按照權(quán)利要求6的用途，其中所述組分(1)和(2)和/或(3)以獨(dú)立包裝的形式存在于試劑盒中。
13.(1)環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和(2)任選的至少一種所述化學(xué)治療劑和/或其一種生理上可接受的鹽，和/或(3)一種血管生成抑制劑和/或其生理上可接受的鹽用于生產(chǎn)與放射療法聯(lián)合用于控制選自以下涉及αvβ3和/或αvβ5整聯(lián)蛋白受體活性的病癥的藥物的用途病理性血管生成性疾病、血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動(dòng)脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
14.試劑盒，包括以下獨(dú)立的包裝(a)有效量的環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和(b)有效量的一種化學(xué)治療劑，選自多西他賽、紫杉醇、卡鉑、順鉑、5-FU和亞葉酸鈣、伊立替康、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、阿霉素、長(zhǎng)春瑞濱、戈舍瑞林或吉西他濱。
15.藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種MMP抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
16.藥用制劑，其包含環(huán)(Arg-Gly-Asp-D-Phe-NMe-Val)和/或其一種生理上可接受的鹽和至少一種酪氨酸激酶抑制劑和/或其一種生理上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥用制劑環(huán)－(Arg－Gly－Asp－D－Phe－NMe－Val)和/或其一種生理上安全的鹽。本發(fā)明也涉及至少一種化學(xué)治療劑和/或其一種生理上安全鹽和/或一種血管生成抑制劑和/或其一種生理上安全的鹽。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1636590SQ20041008349
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期1999年9月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月16日
發(fā)明者A·榮茨克, A·佩施爾, S·古德曼, S·勒澤納, J·豪恩施爾德 申請(qǐng)人:默克專利股份公司