專(zhuān)利名稱：一種干擾素陰道泡騰片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種陰道泡騰片及其制備方法，更具體的說(shuō)，涉及一種干擾素陰道泡騰片及其制備方法。
背景技術(shù)：
泡騰片，這一在我國(guó)相對(duì)較新的劑型，目前正在藥品和保健品生產(chǎn)中得到更多的應(yīng)用，并被許多生產(chǎn)企業(yè)和消費(fèi)者所關(guān)注。
由于婦科病毒感染有較高的發(fā)病率，用藥市場(chǎng)較大。干擾素是目前公認(rèn)的具有廣譜抗病毒活性的藥物，療效確切。目前婦科消炎藥劑型以栓劑、洗劑為主，近年來(lái)栓劑的份額在逐漸擴(kuò)大。如果能夠利用泡騰片的藥物溶解度高、起效快、療效確切等優(yōu)點(diǎn)，則可以開(kāi)發(fā)出適合于婦科局部用藥的具有起效快、吸收完全、不傷粘膜等特點(diǎn)的泡騰片，其溶解速度將會(huì)比栓劑快，吸收比栓劑好，使用比栓劑方便。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種干擾素陰道泡騰片，它含有干擾素和輔料。所述的干擾素優(yōu)選是重組人干擾素α2b。
在上述的干擾素陰道泡騰片中，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。所述的泡騰劑優(yōu)選是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑優(yōu)選是淀粉，所述的崩解劑優(yōu)選是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30。
在上述的干擾素陰道泡騰片中，每1000片干擾素陰道泡騰片中優(yōu)選含有下述組分重組人干擾素α2b 5×107～5×109IU
硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氫鈉90～150g羧甲基淀粉鈉10～30g硬脂酸鎂5～15gPVP K30水溶液 適量本發(fā)明還提供了一種制備干擾素陰道泡騰片的方法，它包括下述步驟(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別干燥；(2)將PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)稱取權(quán)利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入權(quán)利要求5所述量1/2的淀粉，混勻，加入權(quán)利要求5所述量的干擾素，混勻，再用PVPk30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒；(4)另取權(quán)利要求5所述量的碳酸氫鈉，加入權(quán)利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒；(5)將步驟(3)和(4)中制備的兩種顆粒分別于40-45℃鼓風(fēng)干燥4-6小時(shí)，測(cè)定水分含量為0.5％-1％時(shí)，取出，過(guò)篩整粒；(6)加入權(quán)利要求5所述量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉，混勻，沖模壓片，調(diào)整片重。
在本發(fā)明的制備方法中，通過(guò)選擇上述輔料，使壓片機(jī)沖模加壓之前的片劑原料具有一定的流動(dòng)性，藥物能定量地填充到?？字腥?；并且具有一定的粘合性便于壓制成型，同時(shí)還具有一定的潤(rùn)滑性，使壓制成的片劑外表光潔美觀，且具有一定的崩解性及硬度等。而且，這些輔料還具有下述優(yōu)點(diǎn)理化性質(zhì)穩(wěn)定，不與干擾素發(fā)生反應(yīng)，對(duì)其生物學(xué)活性無(wú)破壞、干擾作用；不影響干擾素的含量測(cè)定，不影響干擾素在片劑中的溶出和生物利用度；對(duì)陰道無(wú)劇烈刺激作用；價(jià)廉易得。
具體的說(shuō)，干擾素泡騰片的主要輔料具有下述性質(zhì)作用泡騰基質(zhì)片——酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉酸(如檸檬酸、酒石酸等)和碳酸鹽遇水后發(fā)生化學(xué)作用產(chǎn)生二氧化碳，氣體從片劑內(nèi)部釋放出來(lái)導(dǎo)致了片劑的迅速崩解，這是泡騰片的主要原理。選用硼酸，主要有以下幾方面的作用①作為酸源；②硼酸對(duì)干擾素有一定保護(hù)作用；③硼酸具有抑菌作用。因此，選用硼酸。同時(shí)添加酒石酸，目的是為了增加發(fā)泡量。
崩解劑和粘合劑——羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、聚乙烯吡咯烷酮K-30(PVPK-30)。羧甲基淀粉鈉中國(guó)藥典(2000版)二部已收載。為無(wú)毒安全的口服輔料，現(xiàn)廣泛用作片劑和膠囊劑的崩解劑。為自由流動(dòng)的粉末，能分散于水，在水中的體積能膨脹300倍。
PVP K30是一種水溶性合成高分子化合物，具有優(yōu)良的生理惰性和生物相容性。其一經(jīng)問(wèn)世就廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)中，成為最主要的三大藥劑新輔料之一。常用作片劑和顆粒劑的粘合劑。
淀粉在藥劑中主要用作稀釋劑、填充劑、粘合劑等。已廣泛用作片劑等的制備。
具體實(shí)施例方式
下面以實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例1～3制備重組人干擾素α2b陰道泡騰片配方的選擇重組人干擾素α2b陰道泡騰片的配方(1000片)實(shí)施例1 實(shí)施例2 實(shí)施例3重組人干擾素α2b5×107IU 5×108IU 5×109IU
硼酸80g 130g 150g酒石酸 50g 80g110g淀粉220g 240g 270g碳酸氫鈉90g 120g 150g羧甲基淀粉鈉10g 20g30g硬脂酸鎂5g 10g15gPVP K30水溶液 適量 適量 適量制備工藝(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別60℃干燥2小時(shí)后，過(guò)100目篩，備用；(2)將PVP K30溶于純化水中制成5％的溶液，備用；(3)稱取配方量的酒石酸、硼酸，加入1/2的淀粉混勻，加入配方量的干擾素，混勻，再用5％的PVP K30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制粒；(4)另取配方量的碳酸氫鈉，加入配方量1/2的淀粉，用5％的PVP K30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)20目篩制粒；(5)兩種顆粒分別于42-45℃鼓風(fēng)干燥4-6小時(shí)，測(cè)定水分含量為0.5％-1％時(shí)，取出，過(guò)20目篩整粒；(6)加入配方量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉混勻，用橢圓的異形沖模壓片，片重調(diào)整為0.6g；(7)包裝即得成品。
實(shí)施例4 初步穩(wěn)定性試驗(yàn)根據(jù)重組人干擾素α2b注射液的貯存條件2-8℃，避光保存?？紤]陰道泡騰片劑型的特殊性，所以對(duì)該制劑進(jìn)行了影響因素實(shí)驗(yàn)，以考察本品在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下的穩(wěn)定性，為產(chǎn)品貯藏條件提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。同時(shí)進(jìn)行了加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。考察項(xiàng)目參照中國(guó)藥典(2000版)，選擇外觀，效價(jià)，pH值和崩解時(shí)限。
分別在光照4500Lx+500Lx(冷藏干燥)、高濕RH75％(冷藏避光)、高溫40℃(避光干燥)條件下的結(jié)果表明本品對(duì)濕度非常敏感，高濕(75％)第5天外觀已不合格，外表面發(fā)生泡騰現(xiàn)象，第10天藥片變得疏松，崩解時(shí)限降低，所以建議采用雙鋁箔包裝以隔絕空氣中的水分對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。同時(shí)，本品對(duì)溫度也較敏感，高溫(40℃)第10天效價(jià)降至0天的70％，貯存時(shí)應(yīng)采用冷藏(2-8℃)。
加速穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，本品在市售包裝，溫度25±2℃，相對(duì)濕度60±10％的條件下放置6個(gè)月，效價(jià)有下降的趨勢(shì)，但仍在合格范圍，而其他檢項(xiàng)與0月比較均沒(méi)有顯著性差異，表明選用的內(nèi)包裝材料對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有影響，其密封性和避光性均符合要求，且不影響產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量。同時(shí)，本品對(duì)溫度敏感，應(yīng)冷藏保存。
本品在市售包裝，溫度6±2℃，相對(duì)濕度60±10％的條件下，長(zhǎng)期試驗(yàn)12個(gè)月各項(xiàng)重點(diǎn)指標(biāo)均沒(méi)有變化，表明本品在上述條件下穩(wěn)定，長(zhǎng)期試驗(yàn)仍在繼續(xù)。
綜合上述影響實(shí)驗(yàn)、加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定實(shí)驗(yàn)結(jié)果，重組人干擾素α2b陰道泡騰片的條件為2-8℃避光保存，有效期初步暫定為18個(gè)月。
實(shí)施例5 安全性評(píng)價(jià)急性毒性試驗(yàn)選用性成熟健康雌性家兔，隨機(jī)分為四組，每組6只，即基質(zhì)片組，泡騰片高、中、低劑量組(陰道一次性給藥5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只)，每只家兔的平均體重為2.75Kg，折算等效劑量，分別相當(dāng)于臨床用藥量的24倍，48倍，72倍(臨床日用量為5.0×105IU/人，按60Kg計(jì)算)。連續(xù)觀察14天。
給藥后至觀察期滿，無(wú)1例動(dòng)物出現(xiàn)中毒癥狀及死亡。各組動(dòng)物毛發(fā)光澤、四肢活動(dòng)自如，飲食飲水及排便正常，全身狀態(tài)良好，體重均有增加。用藥局部皮膚粘膜顏色正常，無(wú)充血、紅腫，無(wú)異常分泌物。表明重組人干擾素α2b泡騰片屬實(shí)際無(wú)毒物質(zhì)。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)選用性成熟健康雌性家兔，隨機(jī)分為四組，即基質(zhì)片組、空白對(duì)照組、泡騰片高、低劑量組。泡騰片組陰道分別給予最低劑量5.0×105IU/只和最高劑量15.0×105IU/只，按動(dòng)物平均體重2.75Kg，根據(jù)動(dòng)物等效劑量折算后分別相當(dāng)于臨床用量的24倍，72倍(臨床用量為5.0×105IU/60Kg人)。每天定時(shí)給藥1次，連續(xù)30天。動(dòng)物自由攝食、飲水。停藥后恢復(fù)2周。
觀察指標(biāo)每2周稱量動(dòng)物體重，觀察動(dòng)物飲食情況，活動(dòng)狀態(tài)，毛發(fā)、糞便等。于給藥后2周、4周和停藥后2周分別采血檢查血常規(guī)、肝、腎功能，取主要臟器作病理學(xué)檢查心、肝、脾、肺、腎、腦、陰道、子宮、卵巢等并同時(shí)測(cè)定臟器系數(shù)。
結(jié)果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片經(jīng)家兔陰道給藥相當(dāng)于臨床人日用量的24倍和72倍未見(jiàn)毒性反應(yīng)。各劑量及時(shí)間點(diǎn)除血常規(guī)個(gè)別指標(biāo)略有改變，病理組織學(xué)及臟體比未見(jiàn)明顯變化。長(zhǎng)期使用重組人干擾素α2b泡騰片相當(dāng)于臨床用量72倍未見(jiàn)毒性作用。
過(guò)敏性試驗(yàn)將健康24只豚鼠隨機(jī)分成4組，即陰道泡騰片組、基質(zhì)片組、陽(yáng)性對(duì)照組和陰性對(duì)照組，每組6只。重組人干擾素α2b陰道泡騰片的劑量為1.2×104IU/只。經(jīng)過(guò)致敏，刺激，觀察豚鼠對(duì)該藥物的過(guò)敏性反應(yīng)。
陰道泡騰片組、基質(zhì)片組和陰性對(duì)照組在刺激注射后15分鐘內(nèi)均沒(méi)有出現(xiàn)如豎毛、呼吸困難、打噴嚏、干嘔或咳嗽、鑼音、抽搐、虛脫或死亡等任一現(xiàn)象，判定過(guò)敏反應(yīng)為陰性。陽(yáng)性對(duì)照組在刺激注射后15分鐘內(nèi)均出現(xiàn)不同程度上述過(guò)敏現(xiàn)象，判定過(guò)敏反應(yīng)為陽(yáng)性。
結(jié)果表明重組人干擾素-2b泡騰片不引起豚鼠過(guò)敏反應(yīng)。
局部刺激性試驗(yàn)選用性成熟健康雌性家兔，體重2.5～3.0Kg，隨機(jī)分為泡騰片高、中、低劑量組、基質(zhì)片組和空白對(duì)照組，每組4只。高、中、低三個(gè)泡騰片組劑量分別為5.0×105IU/只、10.0×105IU/只、15.0×105IU/只，折算等效劑量分別相當(dāng)于臨床用量的24倍，48倍，72倍(臨床用量為5.0×105IU/60Kg人)?；|(zhì)片組給與相同規(guī)格的片劑基質(zhì)?？瞻讓?duì)照組用無(wú)菌棉簽探入動(dòng)物陰道中，保持相同時(shí)間。
觀察時(shí)間單次刺激試驗(yàn)給藥24小時(shí)后處死動(dòng)物；多次刺激試驗(yàn)每天固定時(shí)間給藥1次，連續(xù)1周。于末次給藥后24小時(shí)處死動(dòng)物，取出陰道局部組織，觀察充血、紅腫等現(xiàn)象。大體觀察后，經(jīng)固定液固定，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
結(jié)果表明，重組人干擾素α2b泡騰片對(duì)家兔陰道粘膜無(wú)明顯刺激作用。
藥理學(xué)試驗(yàn)選用健康Wistar雌性大鼠40只，隨機(jī)分為四組，每組10只。即對(duì)照組、泡騰片高、中、低劑量組15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。大鼠麻醉后固定，常規(guī)手術(shù)，進(jìn)行氣管、頸動(dòng)脈插管，測(cè)定心率、血壓、呼吸、心電指標(biāo)。陰道給藥，記錄給藥前及給藥后3～360分鐘的各項(xiàng)指標(biāo)。
結(jié)果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片對(duì)大鼠心電圖的各波形、心率、血壓、呼吸無(wú)明顯影響。
選用健康Wistar雌性大鼠40只，隨機(jī)分為四組，每組10只。即對(duì)照組，泡騰片高、中、低劑量組15.0×105IU/Kg、10.0×105、5.0×105。陰道給藥采用曠場(chǎng)行為試驗(yàn)法觀察動(dòng)物自發(fā)及探究行為。
結(jié)果表明，重組人干擾素α2b陰道泡騰片陰道給藥對(duì)大鼠自發(fā)及探究行為無(wú)明顯影響。
實(shí)施例6 有效性評(píng)價(jià)主要藥效學(xué)試驗(yàn)采用HSV-2病毒液感染豚鼠陰道制備陰道炎模型，將模型豚鼠隨機(jī)分為泡騰片高、中、低劑量組，陽(yáng)性對(duì)照組(無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷ACV)和陰性對(duì)照組五組，對(duì)重組人干擾素α2b陰道泡騰片治療作用進(jìn)行藥效學(xué)分析。泡騰片高、中、低劑量分別為1.2×105IU/只、1.2×104IU/只和1.2×103IU/只；陽(yáng)性對(duì)照組給ACV750mg/Kg(250mg/只)、陰性對(duì)照組給以0.5ml生理鹽水，陰道給藥9天，每天1次。給藥后連續(xù)觀察15天。每天記錄豚鼠感染HSV-2后死亡數(shù)和死亡時(shí)間，計(jì)算死亡保護(hù)率和延長(zhǎng)生命率。三個(gè)劑量的泡騰片組動(dòng)物死亡率均顯著下降，陰道內(nèi)感染癥狀得到緩解，且隨該藥劑量增加而作用增大，呈量效關(guān)系，重組人干擾素α2b陰道泡騰片中劑量組與無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷組作用近似。
結(jié)果表明重組人干擾素α2b陰道泡騰片12×104IU/只、1.2×104IU/只和0.12×104IU/只，每日1次于陰道給藥，連續(xù)9日對(duì)HSV-2型單皰病毒性陰道炎有明顯抑制作用。
實(shí)施例7質(zhì)量控制評(píng)價(jià)(一)外觀檢查本品為白色或類(lèi)白色片，外觀完整光潔，色澤均勻。
(二)鑒別試驗(yàn)用中和法或免疫印記法或免疫斑點(diǎn)法測(cè)定，結(jié)果為陽(yáng)性。
(三)pH值隨機(jī)抽取本品2片，研細(xì)，置50ml水中，攪拌，待氣泡消失后，依法測(cè)定(《中國(guó)生物制品規(guī)程》2000年版)為4.0-6.0。
(四)崩解時(shí)限取本品6片，依法檢查(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XA)，符合規(guī)定。
(五)融變時(shí)限取本品3片，依法檢查(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XB)，符合規(guī)定。
(六)發(fā)泡量取本品10片，依法測(cè)定(《中國(guó)藥典》2000年版附錄IA)，符合規(guī)定。
(七)重量差異取本品20片，精密稱定總重量，求得平均片重后，再分別精密稱定各片的重量。每片重量與平均片重相比較，超出重量差異±5％的藥片不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。
(八)脆碎度取本品約6.5g，吹風(fēng)機(jī)吹去脫落的粉末，精密稱重，置脆碎儀中轉(zhuǎn)動(dòng)100次，減失重量不得過(guò)1％，且不得檢出斷裂，龜裂及粉碎的片。
(九)微生物限度檢查取本品適量，依法測(cè)定(《中國(guó)藥典》2000年版二部附錄XI J)，細(xì)菌總數(shù)小于100個(gè)/g；霉菌、酵母菌不得檢出；金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌不得檢出。
(十)效價(jià)測(cè)定取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于干擾素α2b25萬(wàn)IU)，置25ml量瓶中，用測(cè)定培養(yǎng)液定容至刻度，充分溶解后混勻，取藥液離心(10000rpm，10min)，取上清，按《重組人干擾素α1b制造及檢定規(guī)程》附錄的方法(《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版))進(jìn)行測(cè)定、用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品校準(zhǔn)確定效價(jià)。干擾素效價(jià)為標(biāo)示量的80％～150％。
權(quán)利要求
1.一種干擾素陰道泡騰片，其特征在于，它含有干擾素和輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的干擾素是重組人干擾素α2b。
3.如權(quán)利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。
4.如權(quán)利要求3所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，所述的泡騰劑是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑是淀粉，所述的崩解劑是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮K-30。
5.如權(quán)利要求1所述的干擾素陰道泡騰片，其特征在于，每1000片干擾素陰道泡騰片中含有下述組分重組人干擾素α2b5×107～5×109IU硼酸80～150g酒石酸 50～110g淀粉220～270g碳酸氫鈉90～150g羧甲基淀粉鈉10～30g硬脂酸鎂5～15gPVP K30水溶液 適量
6.一種制備干擾素陰道泡騰片的方法，其特征在于，它包括下述步驟(1)將淀粉、酒石酸、硼酸分別干燥；(2)將PVP K30溶于水中，制成溶液；(3)稱取權(quán)利要求5所述量的酒石酸、硼酸，加入權(quán)利要求5所述量1/2的淀粉，混勻，加入權(quán)利要求5所述量的干擾素，混勻，再用PVPk30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒；(4)另取權(quán)利要求5所述量的碳酸氫鈉，加入權(quán)利要求5所述量1/2的淀粉，用PVP k30水溶液做粘合劑制軟材，過(guò)篩制粒；(5)將步驟(3)和(4)中制備的兩種顆粒分別于40-45℃鼓風(fēng)干燥4-6小時(shí)，測(cè)定水分含量為0.5％-1％時(shí)，取出，過(guò)篩整粒；(6)加入權(quán)利要求5所述量的硬脂酸鎂、羧甲基淀粉鈉，混勻，沖模壓片，調(diào)整片重。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種干擾素陰道泡騰片，它含有干擾素和輔料。所述的干擾素優(yōu)選是重組人干擾素α2b。在上述的干擾素陰道泡騰片中，所述的輔料包括泡騰劑、填充劑、崩解劑和粘合劑。所述的泡騰劑優(yōu)選是酒石酸、硼酸和碳酸氫鈉，所述的填充劑優(yōu)選是淀粉，所述的崩解劑優(yōu)選是羧甲基淀粉鈉，所述的粘合劑優(yōu)選是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K－30。本發(fā)明還提供了一種制備干擾素陰道泡騰片的方法。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1634571SQ20041008877
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者張春麗 申請(qǐng)人:北京凱因生物技術(shù)有限公司