專利名稱：一種治療兒童多動癥的顆粒劑的制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種顆粒劑的制備方法和質(zhì)量控制方法，特別是涉及一種治療兒童多動癥的顆粒劑的制備方法和質(zhì)量控制方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
兒童多動癥又稱兒童期多動綜合癥。本病之確切發(fā)病原因尚未確定，多數(shù)學(xué)者認為有遺傳因素、生物化學(xué)因素、神經(jīng)生理因素、腦損傷、食物元素中毒及精神因素等。西醫(yī)治療缺乏有效方法，且副作用較大。20世紀80年代以來，中醫(yī)治療實踐證明，中醫(yī)藥治療有優(yōu)勢，療效確切，未見明顯副作用。
1986年全國中醫(yī)理論整理研究會召開的第一屆全國兒童多動癥專題學(xué)術(shù)會議組織了全國專業(yè)工作者科研大協(xié)作，通過會議集體討論形成了治療兒童多動癥的有效處方并研制成口服液——即靜靈口服液，本藥經(jīng)臨床實踐反復(fù)證明，療效確切，使用安全。為了給臨床增加供患兒選用的新劑型，開發(fā)研制了本發(fā)明顆粒劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療兒童多動癥的顆粒劑的制備方法；本發(fā)明的另一個目的在于提供一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
本發(fā)明顆粒劑的制備方法為熟地黃100重量份 山藥45重量份 茯苓30重量份牡丹皮30重量份 澤瀉30重量份 遠志30重量份龍骨(煅)75重量份女貞子45重量份黃柏(鹽)30重量份知母(鹽)15重量份五味子15重量份石菖蒲45重量份；以上十二味，龍骨砸成小塊，加水8-12倍量，煎煮0.5-1.5小時，再加入山藥等十一味，加水6-10倍量，煮沸1-3小時，濾過，濾渣加水4-8倍量，煮沸1-3小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入常規(guī)輔料制成顆粒，干燥，分裝成袋，即得。
本發(fā)明顆粒劑的質(zhì)量控制方法含有如下鑒別和/或含量測定方法中的一種或幾種。
鑒別A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VIB)試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為6-9∶1∶1-3的正丁醇—冰醋酸—水為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點；B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為4-6∶2-4∶1-3的環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至約20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為12-14∶5-7∶1的石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點；D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為12-20∶3-5∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；25-30∶75-70的乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨為流動相；檢測波長為345nm；理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備 稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml中約含8μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，稱取4g，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明顆粒劑的質(zhì)量控制方法中所確定的含量測定標準可以是每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)計，不得少于0.952、0.974或0.998mg/袋；若按原“靜靈口服液”每ml含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)不得少于8μg折算，本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)計，也可定為不得少于0.08mg。
經(jīng)過對本發(fā)明顆粒劑治療兒童多動癥30例臨床觀察，結(jié)果表明，本發(fā)明顆粒對改善和消除本病的主癥即注意缺陷療效明顯，對其他表現(xiàn)亦有不同程度的改善和消除作用。
本發(fā)明顆粒劑系在原“靜靈口服液”合劑的基礎(chǔ)上，改變?yōu)轭w粒劑而制成，轉(zhuǎn)劑型后，在原“靜靈口服液”質(zhì)量標準的基礎(chǔ)上，制定了本發(fā)明“靜靈顆?！辟|(zhì)量標準；與原靜靈口服液相比，增加了女貞子、石菖蒲、遠志的薄層色譜鑒別，并在原基礎(chǔ)上改進黃柏的薄層色譜鑒別中展開劑的比例，并增加鹽酸小檗堿作為對照品作為對照，操作較簡便，在質(zhì)量標準上有較大提高，能更有效地保證藥品的質(zhì)量。
下面實驗例用于進一步說明但不限于本發(fā)明。
實驗例1含量測定提取方法選擇參照技術(shù)方案所述方法，取供試品，以甲醇作為提取溶劑，分別以下述方法進行處理后，按技術(shù)方案所述方法測定鹽酸小檗堿的含量，結(jié)果見表1。
表1

由于本發(fā)明顆粒劑為提取制劑，供試品經(jīng)用對鹽酸小檗堿溶解度較好的甲醇提取后，上述處理方法鹽酸小檗堿提取完全，含量接近，本發(fā)明選擇操作較簡便的方法①，結(jié)合加樣回收試驗，作為本發(fā)明含量測定的提取方法。
實驗例2標準曲線精密吸取每ml含鹽酸小檗堿對照品8.8、17.6、26.4、35.2、44.0μg的溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，測定吸收峰面積，以濃度為橫坐標，峰面積為縱坐標，繪制標準曲線，得回歸方程y＝62369X-34567；r＝0.999，對照品濃度在0.088～0.440μg范圍呈線性關(guān)系。
實驗例3精密度試驗精密吸取鹽酸小檗堿對照品溶液，連續(xù)進樣5次，測定吸收峰面積，結(jié)果見表2。
表2

實驗例4穩(wěn)定性試驗取供試品(批號040201)，按本發(fā)明所述含量測定方法，制備成供試品溶液，開機1小時后進行測定，每隔1小時進樣1次，測定鹽酸小檗堿的吸收面積，結(jié)果見表3。
表3

結(jié)果表明本發(fā)明顆粒劑在制備供試品溶液后，在6小時內(nèi)測定穩(wěn)定。
實驗例5重現(xiàn)性試驗取供試品(批號040201)研細，分別取5份，精密稱定，按本發(fā)明所述含量測定方法，測定鹽酸小檗堿的含量，結(jié)果見表4。
表4

實驗例6加樣回收試驗取批號為040201的供試品(含鹽酸小檗堿0.1188mg/g)，研細，分別取5份，精密稱定，各精密加入鹽酸小檗堿對照品溶液(0.3880mg/ml)1ml，干燥，按本發(fā)明所述含量測定方法進行加樣回收試驗，結(jié)果見表5。
表5

實驗例7供試品含量測定取供試品3批，按本發(fā)明所述的含量測定方法測定鹽酸小檗堿的含量，結(jié)果見表6。
表6

按原“靜靈口服液”每ml含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)不得少于8μg折算，本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)計，可定為不得少于0.08mg。
實驗例8本發(fā)明顆粒治療兒童多動癥30例臨床觀察一、臨床資料30例分學(xué)校普查和隨機門診兩部分，其中初診者18例，曾經(jīng)西藥利他林(Ritalin哌醋甲酯)治療而癥狀未改善者12例。其中男性24例，女性6例，男女之比約4∶1。年齡4.5～17歲，平均9.5歲，其中4.5～12歲25例，13～17歲5例。病程1～16年。
二、治療方法30例全部采用本發(fā)明顆粒，按年齡給以不同劑量。3～5歲日2袋，6～14歲日4袋，分早晚二次服。在治療過程始終未加用任何其它藥物。
三、療效判定標準診斷標準及療效判定標準均以中華全國中醫(yī)學(xué)會中醫(yī)理論整理研究會1986年11月全國兒童多動癥專題學(xué)術(shù)會議制定的《兒童多動癥全國診斷標準》(草案)和《療效判定標準》為依據(jù)。
臨床治愈主要臨床癥狀(指注意力不集中，活動過多等)消失，學(xué)習(xí)成績顯著提高，停藥后隨訪3～6個月療效鞏固。
顯效主要臨床癥狀大多消失，學(xué)習(xí)成績有較大提高。
有效主要臨床癥狀部分消失或有所好轉(zhuǎn)，學(xué)習(xí)成績有提高但不穩(wěn)定。
無效主要臨床癥狀無明顯改善。
四、治療結(jié)果及療效分析治療結(jié)果30例中臨床治愈6例，顯效12例，有效10例，無效2例，總有效例數(shù)28例，其中療程最短者20天，最長者90天。見效最快者6天，最慢者60天。臨床治愈病例為停藥后追訪觀察5～7個月療效鞏固者，有效和顯效病例多為服藥不足1個療程而停藥或因總結(jié)時尚未能觀察至3～6個月者(半年后追訪痊愈為87％)。全部治療過程中未發(fā)現(xiàn)毒副作用。
療效分析經(jīng)臨床觀察分析，本發(fā)明顆粒對改善和消除本病的主癥即注意缺陷療效明顯，對其他表現(xiàn)亦有不同程度的改善和消除作用，其分癥狀的療效如表7所示。
表7分癥狀療效

臨床觀察見效率在第一、二療程較顯著，詳見表8。
表8分癥狀見效時間

下述實施例均能達到上述實驗例的效果。
實施例1本發(fā)明顆粒劑的制備熟地黃100g 山藥45g 茯苓30g牡丹皮30g 澤瀉30g 遠志30g龍骨(煅)75g女貞子45g黃柏(鹽)30g知母(鹽)15g五味子15g石菖蒲45g；以上十二味，龍骨砸成小塊，加水10倍量，煎煮1小時，再加入山藥等十一味，加水8倍量，煮沸2小時，濾過，濾渣加水6倍量，煮沸1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.30～1.35(80℃)的清膏。取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成100袋，即得。
實施例2本發(fā)明顆粒劑的制備熟地黃100g 山藥45g 茯苓30g
牡丹皮30g 澤瀉30g 遠志30g龍骨(煅)75g女貞子45g黃柏(鹽)30g知母(鹽)15g五味子15g石菖蒲45g以上十二味，龍骨砸成小塊，加水8倍量，煎煮1.5小時，再加入山藥等十一味，加水6倍量，煮沸3小時，濾過，濾渣加水4倍量，煮沸3小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成100袋，即得。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備熟地黃100g 山藥45g 茯苓30g牡丹皮30g 澤瀉30g 遠志30g龍骨(煅)75g女貞子45g黃柏(鹽)30g知母(鹽)15g五味子15g石菖蒲45g；以上十二味，龍骨砸成小塊，加水12倍量，煎煮0.5小時，再加入山藥等十一味，加水10倍量，煮沸1小時，濾過，濾渣加水8倍量，煮沸1小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成100袋，即得。
實施例4本發(fā)明顆粒劑的鑒別A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇—冰醋酸—水(7∶1∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點。
B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯(5∶3∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至約20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇(13∶6∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液。另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲酸(16∶4∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
實施例5本發(fā)明顆粒劑的含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨(27∶73)為流動相；檢測波長為345nm。理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000。
對照品溶液的制備 精密稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成每1ml中約含8μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，取約4g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)計，不得少于0.08mg。
實施例6本發(fā)明顆粒劑的質(zhì)量控制方法鑒別A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液。另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液。再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以正丁醇—冰醋酸—水(7∶1∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點。
B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯(5∶3∶2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點。
C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至約20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以石油醚(60～90℃)—醋酸乙酯—甲醇(13∶6∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇lml使溶解，作為供試品溶液。另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以甲苯—醋酸乙酯—甲酸(16∶4∶0.5)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
含量測定 照高效液相色譜法(中國藥典2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨(27∶73)為流動相；檢測波長為345nm。理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000。
對照品溶液的制備 精密稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品適量，加甲醇制成每1ml中約含8μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，取約4g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得。
本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿(C20H17NO4·HCl)計，不得少于0.08mg。
權(quán)利要求
1.一種治療兒童多動癥的顆粒劑的制備方法，它的原料組成是熟地黃、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉、遠志、煅龍骨、女貞子、黃柏(鹽)、知母(鹽)、五味子、石菖蒲，其特征在于該顆粒劑的制備方法為取所述十二味原料藥，龍骨砸成小塊，加水8-12倍量，煎煮0.5-1.5小時，再加入山藥等十一味，加水6-10倍量，煮沸1-3小時，濾過，濾渣加水4-8倍量，煮沸1-3小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入常規(guī)輔料制成顆粒，干燥，分裝成袋，即得。
2.如權(quán)利要求1所述的顆粒劑的制備方法，它的原料組成是熟地黃、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉、遠志、煅龍骨、女貞子、黃柏(鹽)、知母(鹽)、五味子、石菖蒲，其特征在于該顆粒劑的制備方法為取所述十二味原料藥，龍骨砸成小塊，加水10倍量，煎煮1小時，再加入山藥等十一味，加水8倍量，煮沸2小時，濾過，濾渣加水6倍量，煮沸1.5小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成袋，即得。
3.如權(quán)利要求1所述的顆粒劑的制備方法，它的原料組成是熟地黃、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉、遠志、煅龍骨、女貞子、黃柏(鹽)、知母(鹽)、五味子、石菖蒲，其特征在于該顆粒劑的制備方法為取所述十二味原料藥，龍骨砸成小塊，加水8倍量，煎煮1.5小時，再加入山藥等十一味，加水6倍量，煮沸3小時，濾過，濾渣加水4倍量，煮沸3小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成袋，即得。
4.如權(quán)利要求1所述的顆粒劑的制備方法，它的原料組成是熟地黃、山藥、茯苓、牡丹皮、澤瀉、遠志、煅龍骨、女貞子、黃柏(鹽)、知母(鹽)、五味子、石菖蒲，其特征在于該顆粒劑的制備方法為取所述十二味原料藥，龍骨砸成小塊，加水12倍量，煎煮0.5小時，再加入山藥等十一味，加水10倍量，煮沸1小時，濾過，濾渣加水8倍量，煮沸1小時，合并兩次煎液，濾過，濾液濃縮至80℃時相對密度為1.30～1.35的清膏；取上述清膏，加入蔗糖粉制成顆粒，干燥，分裝成袋，即得。
5.一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法含有如下鑒別方法中的一種或幾種A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為6-9∶1∶1-3的正丁醇—冰醋酸—水為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點；B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為4-6∶2-4∶1-3的環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為12-14∶5-7∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇為展開劑，其中石油醚溫度為60～90℃；展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點；D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為12-20∶3-5∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
6.如權(quán)利要求5所述的一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法含有如下鑒別方法中的一種或幾種A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為7∶1∶2的正丁醇—冰醋酸—水為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點；B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為5∶3∶2的環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為13∶6∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇為展開劑，其中石油醚溫度為60～90℃；展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點；D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為16∶4∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點。
7.一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法含有如下含量測定方法照高效液相色譜法測定；用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；25-30∶75-70的乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨為流動相；檢測波長為345nm；理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備 稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml中含8μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，稱取4g，置具塞錐形瓶中，加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法 分別吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿計，不得少于0.08mg。
8.如權(quán)利要求7所述的一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法含有如下含量測定方法照高效液相色譜法測定；用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；27∶73的乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨為流動相；檢測波長為345nm；理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備 稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml中含8μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，稱取4g，置具塞錐形瓶中，加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法 分別吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿計，不得少于0.08mg。
9.如權(quán)利要求5、6、7或8所述的一種治療兒童多動癥的顆粒劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法為鑒別A.取本發(fā)明顆粒劑8g，加甲醇10ml，超聲處理15分鐘，濾過，濾液作為供試品溶液；另取黃柏對照藥材0.2g，同法制成對照藥材溶液；再取鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml含0.2mg的溶液，作為對照品溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述三種溶液各2μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為7∶1∶2的正丁醇—冰醋酸—水為展開劑，展開，取出，晾干，置254nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的熒光斑點；在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的一個黃色熒光斑點；B.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品溶液；另取女貞子對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液加醋酸乙酸30ml，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為5∶3∶2的環(huán)己烷—丙酮—醋酸乙酯為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點；C.取石菖蒲對照藥材0.5g，加水煎煮30分鐘，濾過，濾液濃縮至20ml，放冷，加醋酸乙酯提取2次，每次30ml，合并醋酸乙酯液，蒸干，殘渣加無水乙醇0.5ml使溶解，作為對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取B項下的供試品溶液和對照藥材溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為13∶6∶1的石油醚—醋酸乙酯—甲醇為展開劑，其中石油醚溫度為60～90℃；展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點；D.取本發(fā)明顆粒劑12g，加水20ml使溶解，用水飽和的正丁醇提取2次，每次30ml，合并正丁醇液，蒸干，殘渣加甲醇1ml使溶解，作為供試品溶液；另取遠志對照藥材0.5g，加水25ml，加熱回流1小時，濾過，濾液用水飽和的正丁醇，同法制成對照藥材溶液；照薄層色譜法試驗，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板上，以比例為16∶4∶0.5的甲苯—醋酸乙酯—甲酸為展開劑，展開，取出，晾干，置365nm紫外光燈下檢視；供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的主熒光斑點；含量測定照高效液相色譜法測定；用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；27∶73的乙腈-0.05mol/L磷酸二氫銨為流動相；檢測波長為345nm；理論板數(shù)按鹽酸小檗堿峰計算應(yīng)不低于3000；對照品溶液的制備 稱取在105℃干燥至恒重的鹽酸小檗堿對照品，加甲醇制成每1ml中含8μg的溶液，即得；供試品溶液的制備 取裝量差異項下的本發(fā)明顆粒劑，研細，稱取4g，置具塞錐形瓶中，加入甲醇50ml，稱定重量，超聲處理30分鐘，放冷，再稱定重量，用甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即得；測定法 分別吸取對照品溶液與供試品溶液各20μl，注入液相色譜儀，測定，即得；本發(fā)明顆粒劑每袋含黃柏以鹽酸小檗堿計，不得少于0.08mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療兒童多動癥的中藥顆粒劑的制備方法和質(zhì)量控制方法。該顆粒劑系在原“靜靈口服液”合劑的基礎(chǔ)上，改變?yōu)轭w粒劑而制成的，其質(zhì)量控制方法與原靜靈口服液相比，增加了女貞子、石菖蒲、遠志的薄層色譜鑒別，并在原基礎(chǔ)上對黃柏的薄層色譜鑒別做了改進，在質(zhì)量標準方面有較大提高，能更有效地保證藥品的質(zhì)量。
文檔編號A61P43/00GK1772176SQ20041009063
公開日2006年5月17日 申請日期2004年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月10日
發(fā)明者趙振偉, 李巖 申請人:趙振偉