專利名稱：鹽酸阿夫唑嗪分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是老年男性常見病，是造成男性排尿障礙的最常見病因，發(fā)病率隨年齡增加而增加，60歲者有50％，80歲者則有88％的老年人組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)前列腺增生，其中部分可發(fā)展成有臨床癥狀的BPH。前列腺增生可引起膀胱頸梗阻，影響泌尿系統(tǒng)的正常功能，產(chǎn)生不同程度的排尿障礙，最終引起膀胱及腎臟病變，導(dǎo)致腎功能損害，使患者的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。
鹽酸阿夫唑嗪亦系喹唑啉衍生物，為選擇性α1受體阻斷劑，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、對(duì)泌尿生殖道的α1-受體選擇性強(qiáng)在動(dòng)物體內(nèi)模型中，鹽酸阿夫唑嗪與哌唑嗪和特拉唑嗪相比，對(duì)泌尿生殖道α1-受體更具有選擇性，對(duì)血壓和心率作用最小的劑量下即可明顯降低尿道阻力。
2、起效快、臨床療效持久鹽酸阿夫唑嗪能快速改善尿流率和緩解癥狀。單次口服鹽酸阿夫唑嗪2.5mg，1.5h內(nèi)最大尿流率顯著改善。長期給藥(≤30個(gè)月)可維持療效，療效與α1-受體拮抗劑哌唑嗪相當(dāng)。
3、副作用小口服鹽酸阿夫唑嗪7.5～10mg/天30個(gè)月的臨床試驗(yàn)表明，鹽酸阿夫唑嗪的副作用發(fā)生率與安慰劑相似，與血管擴(kuò)張相關(guān)的副作用發(fā)生率低于哌唑嗪。
雖然阿夫唑嗪用于治療良性前列腺增生具有如此良好的效果和很低的不良反應(yīng)，但能夠供臨床使用的劑型僅有普通的片劑和緩釋片劑。
由于良性前列腺增生的發(fā)病患者多為老年患者，且發(fā)病率隨年齡的增加而增加，大于80歲的老年男性幾乎都能夠找到前列腺增生的組織學(xué)證據(jù)，有很多的老年人的良性前列腺增生表現(xiàn)出一定的臨床癥狀。因而對(duì)于很多老年患者來說，阿夫唑嗪的口服片劑可能存在服用困難的情況，不方便病人服用?，F(xiàn)在市場(chǎng)上有阿夫唑嗪的普通片和緩釋片。對(duì)阿夫唑嗪的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，對(duì)健康志愿者的口服生物利用度為64％，在臨床用藥實(shí)際中，服用患者均為老年人，而老年人隨著年齡的增加，胃腸道的吸收功能下降，其生物利用度可能更低。因此，從藥劑學(xué)的角度開發(fā)一種能夠提高老年患者生物利用度的新型制劑，是很有必要的。為廣大的良性前列腺增生患者開發(fā)研制多種療效好、起效快、服用方便的藥物，是制藥企業(yè)的奮斗目標(biāo)，也符合廣大患者的利益。
另外，老年人的胃腸道吸收功能和肝腎功能個(gè)體差異比較大，實(shí)行用藥的個(gè)體化，對(duì)在有效發(fā)揮鹽酸阿夫唑嗪的藥效的前提下，最大程度的減小鹽酸阿夫唑嗪的因血藥濃度過高引起的毒性不良反應(yīng)有著重要的意義。但用藥的個(gè)體化在臨床實(shí)踐中卻因血藥濃度測(cè)定的繁瑣和難以普及而很難實(shí)行。鹽酸阿夫唑嗪在血藥濃度過高的情況下可產(chǎn)生嚴(yán)重的體位性低血壓，根據(jù)臨床癥狀和不良反應(yīng)的情況進(jìn)行用藥量和用藥時(shí)間的調(diào)節(jié)，不失為一種有效的方式。
鹽酸阿夫唑嗪于1979年獲德國和美國專利，專利號(hào)為Ger.Pat.2,904,445和U.S.Pat.4315,007。我國于2000年進(jìn)口鹽酸阿夫唑嗪緩釋片(5mg)，商品名為桑塔，注冊(cè)證號(hào)為X20000454。魯南制藥股份有限公司有限公司于2003年獲鹽酸阿夫唑嗪原料及片劑(2.5mg)的新藥證書，批準(zhǔn)文號(hào)分別為H20030065和H20030066。成人的常用劑量為一次1片(2.5mg)，一日3次，老年患者起始劑量每日早晚各1片(2.5mg)，最多增至一日4片(10mg)。

發(fā)明內(nèi)容
如前所述，阿夫唑嗪具有起效快的優(yōu)點(diǎn)，口服阿夫唑嗪的普通片劑2.5mg后，1.5小時(shí)內(nèi)即可顯著改善最大尿流速率，明顯改善前列腺增生患者的排尿困難癥狀。年輕健康志愿者單次口服本品5mg的血漿消除半衰期為3.19±0.60h。它主要經(jīng)肝臟代謝，僅有11％以原形藥物形式由腎臟排泄。因此現(xiàn)有技術(shù)認(rèn)為，阿夫唑嗪的普通片劑即可達(dá)到迅速改善癥狀的目的，沒有開發(fā)速效劑型的必要和余地，而其半衰期相對(duì)較短，可以制備成為緩釋制劑以減少服用次數(shù)。因而阿夫唑嗪自研制成功的20多年來，只有普通的片劑和緩釋片等少數(shù)劑型在臨床上使用，并沒有分散片的劑型被開發(fā)出來。
本發(fā)明根據(jù)老年良性前列腺增生患者用藥個(gè)體化的實(shí)際需要，克服了上述的現(xiàn)有技術(shù)偏見，開發(fā)出阿夫唑嗪的分散片，達(dá)到了對(duì)良性前列腺增生患者療效更為迅速的目的，另外，本發(fā)明還具有以下優(yōu)勢(shì)1.阿夫唑嗪普通的片劑具有惡心、胃痛和腹瀉等消化道不良反應(yīng)，本發(fā)明的分散片劑型進(jìn)一步改善了主藥溶解度，即遇水能迅速形成均勻粘性混懸液，可在胃腸道迅速崩解分散成小顆粒，使藥物分布面積增大，吸收點(diǎn)增多，避免普通制劑在胃腸道局部藥物濃度過高，刺激胃腸粘膜等缺點(diǎn)，減少了不良反應(yīng)，大大提高了患者用藥的依從性。
2.對(duì)老年患者和吞咽困難的患者，可以在水中分散后與果汁、牛奶并服。
3.本發(fā)明的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，應(yīng)用普通片劑生產(chǎn)設(shè)備即可進(jìn)行生產(chǎn)。
4.既有片劑的生產(chǎn)包裝成本低，運(yùn)輸、貯存方便的優(yōu)點(diǎn)，又具有液體制劑的服用方便，生物利用度高的特點(diǎn)。本發(fā)明良好的分散和溶出性能對(duì)胃腸功能下降的老年患者，更具有實(shí)際意義。
5.鹽酸阿夫唑嗪在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟代謝，少量以原型的形式經(jīng)腎臟排泄，老年患者的肝腎功能下降，阿夫唑嗪的半衰期可能因此顯著延長，與阿夫唑嗪的緩釋片相比較，本發(fā)明的阿夫唑嗪分散片根據(jù)臨床癥狀調(diào)節(jié)用藥次數(shù)后，不會(huì)產(chǎn)生阿夫唑嗪的體內(nèi)蓄積，避免了體位性低血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。
技術(shù)方案本發(fā)明鹽酸阿夫唑嗪劑型為分散片劑型，主藥成分鹽酸阿夫唑嗪量優(yōu)化為0.1～100mg，更優(yōu)化為1～50mg，最優(yōu)化為2.5mg。
崩解劑是制備分散片劑型的常用分散片劑型崩解劑，本發(fā)明中崩解劑的含量優(yōu)化為1～80％，更優(yōu)化為5～20％。
經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，確定了鹽酸阿夫唑嗪分散片的最終工藝處方，并在動(dòng)物試驗(yàn)中證實(shí)本發(fā)明確具有上述優(yōu)點(diǎn)。在試驗(yàn)中，我們選擇了多種具有崩解特性的藥用崩解劑進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)并不是所有的可用于分散片劑的崩解劑都能夠應(yīng)用于本發(fā)明。本發(fā)明解決的技術(shù)難題，也是技術(shù)特征是對(duì)崩解劑的選擇，最終選出了崩解劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣等崩解劑中的一種或多種。
在研究過程中，考察了鹽酸阿夫唑嗪分散片的制備工藝，確定了其制備工藝是稱取處方量的可藥用的輔助添加劑和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮混合均勻，然后將處方量的鹽酸阿夫唑嗪與其按等量遞加法混勻，得一均勻混合粉，制粒烘干后加入處方量潤滑劑混勻壓片或直接在上述混合粉中加入處方量潤滑劑混勻壓片，即得。


圖1處方A的體外溶出曲線圖2處方B的體外溶出曲線圖3處方C的體外溶出曲線圖4處方D的體外溶出曲線圖5處方E的體外溶出曲線圖6處方F的體外溶出曲線圖7處方G的體外溶出曲線圖8處方H的體外溶出曲線具體實(shí)施方式
實(shí)施例(處方量為1000片)八種具體處方處方A鹽酸阿夫唑嗪0.1g微晶纖維素(填充劑) 48g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)0.5g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.9g微粉硅膠(助流劑)0.5g制備工藝主藥過120目篩，填充劑、崩解劑過100目篩，稱取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入處方量潤滑劑，混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為3.0min。
處方B鹽酸阿夫唑嗪1g微晶纖維素(填充劑) 80g羥丙基纖維素(崩解劑)3g2％PVPk30無水乙醇溶液(粘合劑) 30g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.8g制備工藝主藥過120目篩，填充劑、崩解劑過100目篩，稱取處方量的填充劑、崩解劑混合均勻，然后將處方量的主藥與其按等量遞加法混勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為2.8min。
處方C鹽酸阿夫唑嗪2.5g微晶纖維素(填充劑) 90g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 5g
5％淀粉漿(粘合劑) 40g硬脂酸鎂(潤滑劑)0.5g制備工藝同處方B。分散片分散時(shí)限為2.5min。
處方D鹽酸阿夫唑嗪10g微晶纖維素(填充劑) 78g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 10g2％PVPk30水溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤滑劑)1g制備工藝主藥過120目篩，填充劑、崩解劑過100目篩，稱取處方量的主藥、填充劑、崩解劑混合均勻，加入粘合劑適量制粒，干燥后加入處方量潤滑劑混勻，壓片即得。分散片分散時(shí)限為2.0min。
處方E鹽酸阿夫唑嗪30g乳糖(填充劑)48g羧甲基淀粉鈉(崩解劑)20g2％PVPk30水溶液(粘合劑)50g硬脂酸鎂(潤滑劑)1g制備工藝同處方D。分散片分散時(shí)限為2.2min。
處方F鹽酸阿夫唑嗪50g乳糖(填充劑)34g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑) 60g5％PVPk30無水乙醇溶液(粘合劑) 100g硬脂酸鎂(潤滑劑)1g制備工藝同處方D。分散片分散時(shí)限為1.0min。
處方G鹽酸阿夫唑嗪70g微晶纖維素(崩解劑) 242g
制備工藝主藥過120目篩，崩解劑過100目篩，稱取處方量的主藥、崩解劑混合均勻，加入適量無水乙醇量制粒，干燥后壓片即得。分散片分散時(shí)限為0.7min。
處方H鹽酸阿夫唑嗪 100g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(崩解劑)560g6％PVPk30水溶液(粘合劑) 500g硬脂酸鎂(潤滑劑) 6g微粉硅膠(助流劑) 4g制備工藝同處方D。分散片分散時(shí)限為0.1min。
鹽酸阿夫唑嗪分散片分散均勻性及體外溶出度檢查1、鹽酸阿夫唑嗪分散片分散均勻性檢查鹽酸阿夫唑嗪分散片(處方A～H)，其分散均勻性實(shí)驗(yàn)方法如下取本品2片，置100ml水中振搖，在20℃±1℃水中，3分鐘應(yīng)全部崩解并通過2號(hào)篩。詳見附表說明1～8。
2、鹽酸阿夫唑嗪分散片體外溶出度的測(cè)定鹽酸阿夫唑嗪分散片(處方A～H)，其體外溶出度實(shí)驗(yàn)方法如下取本品照溶出度測(cè)定法(中國藥典2000年版二部附錄X C第二法)，以鹽酸溶液(9→1000)500ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IV A)，在244nm波長處測(cè)定吸收度；另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸阿夫唑嗪對(duì)照品適量，用鹽酸溶液(9→1000)溶解并定量稀釋制成每1ml中含5μg的溶液，同法測(cè)定吸收度，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80％，應(yīng)符合規(guī)定。詳見

1～8。
表1處方A的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表2處方B的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表3處方C的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表4處方D的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表5處方E的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表6處方F的體外累積溶出度及分散時(shí)限

表7處方G的體外累積溶出度及分散時(shí)限


表8處方H的體外累積溶出度及分散時(shí)限

阿夫唑嗪分散片和阿夫唑嗪普通片健康志愿者藥代動(dòng)力學(xué)研究比較一、受試者入選標(biāo)準(zhǔn)年齡為18～40歲的健康男性，體重與標(biāo)準(zhǔn)體重相差±10％，避免過重或過輕的受試者，全面體檢合格，精神狀態(tài)良好，試驗(yàn)前2周停止服用任何藥物至試驗(yàn)結(jié)束，不吸煙、不嗜酒。
二、藥品及來源受試制劑鹽酸阿夫唑嗪分散片，由山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司提供。規(guī)格2.5mg/片，上述分散時(shí)限和體外溶出度檢查均合格，并符合臨床研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
參比制劑鹽酸阿夫唑嗪片，由魯南制藥股份有限公司提供，規(guī)格2.5mg/片。
三、給藥方法18名受試者根據(jù)體重兩兩配對(duì)，按隨機(jī)數(shù)字逢單口服參比制劑鹽酸阿夫唑嗪片(2.5mg)，逢雙口服受試制劑鹽酸阿夫唑嗪分散片(2.5mg)，一周后交叉服藥。
四、樣品采集于實(shí)驗(yàn)前一日晚進(jìn)清淡飲食后開始禁食，試驗(yàn)當(dāng)日晨8:00空腹按規(guī)定劑量服藥，用250ml溫開水將參比制劑或受試制劑送服，服藥后2小時(shí)可飲水，4小時(shí)候進(jìn)行統(tǒng)一清淡飲食。每組受試者分別于藥前及藥后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、18小時(shí)采集靜脈血3ml，置于肝素化的試管中，離心5min，取血漿0.5ml，分別加入0.2ml無水乙醇，再加入0.5ml的0.1mol/L NaOH溶液，渦旋震蕩1分鐘，加入4ml乙醚繼續(xù)震蕩1分鐘，離心(2500轉(zhuǎn)/分，20分鐘)取有機(jī)相，重復(fù)提取一次，置40℃水浴下，N2吹干，殘?jiān)?.5ml乙腈-0.02mol/L磷酸鹽緩沖液(1∶9)溶解進(jìn)樣分析。
五、數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析 鹽酸阿夫唑嗪血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)值由梯形法計(jì)算，其中AUC0～12由體內(nèi)血漿樣品中阿夫唑嗪實(shí)測(cè)值計(jì)算，AUC12～∞根據(jù)消除相尾部lnc-t直線斜率k值和12h點(diǎn)阿夫唑嗪血漿濃度計(jì)算。以阿夫唑嗪普通片的AUC0～∞為參照，求算阿夫唑嗪分散片的相對(duì)生物利用度。選擇NDST 5.0統(tǒng)計(jì)分析程序，對(duì)主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tmax、Cmax和AUC0～∞進(jìn)行三因素方差分析和雙單側(cè)t檢驗(yàn)(顯著性水平α＝0.05)。結(jié)果見下表。
阿夫唑嗪普通片 阿夫唑嗪分散片達(dá)峰時(shí)間(Tmax，h) 1.91±0.651.01±0.39*血藥濃度峰值(Cmax，ng·ml-1) 9.15±3.0112.57±3.21*藥時(shí)曲線下面積(AUC，ng·h·ml-1) 39.26±9.12 48.35±11.57與普通片組相比較，P＜0.05。有顯著性差異。
阿夫唑嗪分散片和普通片比較，相對(duì)生物利用度為123.15％。
六、結(jié)論本發(fā)明的鹽酸阿夫唑嗪分散片與現(xiàn)有的鹽酸阿夫唑嗪普通片相比較，顯著的提高了藥物的吸收速率，使得其臨床療效更為迅速；這就為患者根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)用藥的時(shí)間和用量奠定了基礎(chǔ)。本發(fā)明的生物利用度也有很大提高，這在胃腸道吸收功能下降的老年患者中可能更為明顯。另外，在18名志愿者中，服用分散片時(shí)無一名發(fā)生惡心、胃痛和腹瀉等消化道不良反應(yīng)；二在服用普通片時(shí)，有2名志愿者發(fā)生惡心和胃痛。這說明鹽酸阿夫唑嗪分散片胃腸道刺激性顯著減輕。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸阿夫唑嗪的藥物劑型，其特征在于它是分散片。
2.如權(quán)利要求1所述的鹽酸阿夫唑嗪分散片，其特征在于其中含有(1)活性成分鹽酸阿夫唑嗪，和(2)崩解劑，所述的崩解劑為淀粉、預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥丙基淀粉、羧甲基纖維素鈣、海藻酸鈉、羥乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基丙烯酸、二乙烯苯共聚酯、IRP-88、瓜耳膠、蒼耳膠、葡聚糖、羧甲基纖維素鈣中的一種或多種。
3.權(quán)利要求2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的鹽酸阿夫唑嗪分散片中鹽酸阿夫唑嗪的量為0.1～100mg。
4.權(quán)利要求1、2所述的分散片劑型，其特征在于每片所述的崩解劑的含量為1～80％。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)，特別是一種鹽酸阿夫唑嗪的分散片劑型。本發(fā)明的鹽酸阿夫唑嗪分散片與現(xiàn)有的鹽酸阿夫唑嗪普通片相比較，顯著的提高了藥物的吸收速率，使得其臨床療效更為迅速；生物利用度也有很大提高，這在胃腸道吸收功能下降的老年患者中可能更為明顯。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)中關(guān)于阿夫唑嗪的普通片劑即可達(dá)到迅速改善癥狀的目的，沒有開發(fā)速效劑型的必要和余地的技術(shù)偏見，解決了老年良性前列腺增生患者在服用鹽酸阿夫唑嗪時(shí)根據(jù)癥狀調(diào)節(jié)用藥的時(shí)間和用量的劑量個(gè)體化的問題，既迅速緩解了患者的癥狀，又避免了體位性低血壓等嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。本發(fā)明方便老人和兒童患者服用，且制劑穩(wěn)定，吸收快，生物利用度高，不良反應(yīng)少。
文檔編號(hào)A61P13/08GK1634066SQ200410090728
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司